化学治疗药 (2)讲稿

1、关于化学治疗药 (2)1第一张，PPT共八十九页，创作于2022年6月第一节 喹诺酮类抗菌药 Quinolone Antimicrobial Agents化学结构分类及其代表物：萘啶酸类-萘啶酸，噌啉羧酸类-西诺沙星，吡啶并嘧啶羧酸类-吡哌酸，喹啉羧酸类-氟哌酸抗菌机制：抑制细菌DNA螺旋酶和拓扑异构酶IV；抑制DNA螺旋酶，阻碍DNA合成而导致细菌死亡；氟喹诺酮与DNA双链中非配对碱基结合，抑制DNA 螺旋酶A亚单位，使DNA超螺旋结构不能封口，DNA单链暴露；导致mRNA与蛋白合成失控，细菌死亡耐药性：细菌DNA螺旋酶突变；细菌外膜脂多糖及外膜蛋白变异，改变其通透性；细菌对药物主动泵出现象

2、2第二张，PPT共八十九页，创作于2022年6月吡哌酸 Pipemidic Acid8-乙基-5-氧-5,8-二氢-2-(1-哌嗪基)吡啶并2,3-d嘧啶-6-羧酸三水合物PPA3第三张，PPT共八十九页，创作于2022年6月诺氟沙星 Norfloxacin1-乙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸 氟哌酸4第四张，PPT共八十九页，创作于2022年6月盐酸环丙沙星Ciprofloxacin Hydrochloride 1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸盐酸盐一水合物环丙氟哌酸5第五张，PPT共八十九页，创作于2022年

3、6月左氧氟沙星 levofloxacin(S)-(-)-9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基 -1- 哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并1,2,3-d,e1,4苯并噁嗪-6-羧酸6第六张，PPT共八十九页，创作于2022年6月第二节 抗结核药物 Tuberculostatics 合成抗结核药主要包括异烟肼、对氨基水杨酸、乙胺丁醇等抗结核抗生素主要有氨基糖苷类的链霉素、卡那霉素、利福霉素、环丝氨酸、紫霉素、卷曲霉素等。7第七张，PPT共八十九页，创作于2022年6月异烟肼 Isoniazid，INH4-吡啶甲酰肼4-Pyridincecarboxylic acid hydrazide，

4、雷米封 Rimifon性质：与金属离子络合；碱性、有氧气或金属离子分解； 具有还原性鉴别方法：1.银镜反应，2.与芳醛发生缩合反应 作用：对结核杆菌有抑制杀灭的作用各类活动型结核病，特别适合于结核性脑膜炎代谢：口服(空腹)后迅速被吸收，大部分代谢为失活物质，主要代谢物为N-乙酰异烟肼合成：对甲基吡啶氧化后，再与肼反应得到类似物：乙硫异烟胺、吡嗪酰胺、对氨基水杨酸钠、帕司烟8第八张，PPT共八十九页，创作于2022年6月 盐酸乙胺丁醇Ethambutolhydrochloride(2R,2R)-(+)-2,2-(1,2-乙二亚氨基）双-1-丁醇二盐酸盐(2R,2R)-(+)- 2,2-(1,2-

5、Ethanediyldiimino)bis-1-butanol dihydrochloride9第九张，PPT共八十九页，创作于2022年6月利福平 Rifampicin3-(4-甲基-1-哌嗪基)亚氨基甲基利福霉素3-(4-methyl-1-piperazinyl) iminomethyl rifamycin 甲哌利福霉素，RFP8-(4-甲基-1-哌嗪基)亚氨基甲基利福霉素10第十张，PPT共八十九页，创作于2022年6月利福霉素大环内酰胺抗生素：由链丝菌发酵液中分离出的利福霉素A、B、C、D、E等结构特征：（1）27个碳原子的大环内酰胺，（2）萘核，（3）平面芳香核与立体脂肪链连成桥环由

6、链丝菌发酵液中分离出纯的利福霉素B（ROCH2COOH，R1=H)11第十一张，PPT共八十九页，创作于2022年6月利福平Rifampin耐药性迅速产生耐药性，需与其它药物合用。体内过程口服易吸收主要经胆汁排泄肝内代谢，药酶诱导 分布广泛：在脑脊液中能达到有效浓度，可渗入巨噬细胞内 12第十二张，PPT共八十九页，创作于2022年6月13第十三张，PPT共八十九页，创作于2022年6月第三节 磺胺类药物及抗菌增效剂Antimicrobial Sulfonamides and Antibacterial Synerists磺胺类药物的发现，开创了化学治疗的新纪元使死亡率很高的细菌性传染疾病得到

7、控制有些感染减少到30%14第十四张，PPT共八十九页，创作于2022年6月药物抗代谢机制的建立作用机制的阐明，开辟一条从代谢拮抗寻找新药的途径。从发现，到作用机制学说的建立，只有短短十几年的时间15第十五张，PPT共八十九页，创作于2022年6月从磺胺副作用的发现从副作用发现了具有磺胺结构的新药利尿药降血糖药甲亢药物第十章内容16第十六张，PPT共八十九页，创作于2022年6月磺胺药物分类方法 作用时间作用部位化学结构17第十七张，PPT共八十九页，创作于2022年6月分类-作用时程短效磺胺：磺胺异噁唑Sulfarazole中效磺胺：磺胺嘧啶Sulfadiazine长效磺胺：磺胺地索辛Sul

8、fadimethoxine18第十八张，PPT共八十九页，创作于2022年6月分类-作用部位全身感染用磺胺：磺胺(异)噁唑胃肠道用磺胺：酞磺胺噻唑PST(Phthalylsulfathiazole)外用磺胺：磺胺醋酰钠19第十九张，PPT共八十九页，创作于2022年6月磺胺分类-化学结构N1-取代磺胺N4-取代磺胺N1，4-双取代磺胺N4位取代N1位取代20第二十张，PPT共八十九页，创作于2022年6月发现-百浪多息源自染料-可以吸附于细菌而杀死细菌1932年Domagk发现了百浪多息（Prontosil)可使鼠、兔免受链球菌和葡萄球菌的感染次年报告了治疗链球菌引起败血症的第一病例-他的女儿

9、百浪多息被用来挽救美国总统罗斯福的儿子小FD罗斯福，这种新药便获得了更大的名声英国首相温斯顿邱吉尔也是因为受到百浪多息的治疗而恢复健康的1939年诺贝尔奖金21第二十一张，PPT共八十九页，创作于2022年6月可溶性百浪多息22第二十二张，PPT共八十九页，创作于2022年6月发现基本结构推断Prontosil在体内代谢成Sulfanilamide，而产生抗菌作用有且只有含磺酰胺的偶氮染料才有抗链球菌的作用无论是Prontosil还是可溶性百浪多息，体外都无效，只有在动物体内显效从服药病人尿中分离到对乙酰氨基苯磺酰胺23第二十三张，PPT共八十九页，创作于2022年6月发现磺胺早在1908年就

10、被合成仅作为合成偶氮染料的中间体无专利24第二十四张，PPT共八十九页，创作于2022年6月发现磺胺的飞速发展至1946年共合成了5500余种磺胺类化合物目前约有20余种在临床上使用，但运用渐少磺胺醋酰磺胺噻唑由于Sulfadiazine在脑脊髓液中浓度较高，对预防和治疗流行性脑炎有突出作用，使其在临床上占有一席之地25第二十五张，PPT共八十九页，创作于2022年6月药物抗代谢机制的建立Wood-Fields学说：代谢拮抗磺胺类药物能与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸（PABA）产生竞争性拮抗，干扰了细菌的酶系统对PABA利用使其蛋白质合成受阻因此有抑菌作用。作用机制的阐明，开辟一条从代谢拮抗寻

11、找新药的途径。从发现，到作用机制学说的建立，只有短短十几年的时间。26第二十六张，PPT共八十九页，创作于2022年6月磺胺药物的选择性叶酸为微生物生长中必要物质构成体内叶酸辅酶的基本原料磺胺类药物不影响人体的叶酸代谢细菌靠合成人从食物中获得PABA是细菌合成叶酸的基本原料 ，而人体叶酸通过食物得到微生物对磺胺类药物都敏感27第二十七张，PPT共八十九页，创作于2022年6月竞争性拮抗(Bell-Roblin学说)-由于结构极为相似分子大小电荷分布取代PABA位置生成无功能的化合物阻碍Dihydrfolic Acid生物合成细菌生长受到阻碍28第二十八张，PPT共八十九页，创作于2022年6月

12、PABA与磺胺29第二十九张，PPT共八十九页，创作于2022年6月抗代谢与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使与基本代谢物竞争性或干扰基本代谢物的被利用或掺与生物大分子的合成之中形成伪生物大分子，导致致死合成（Lethal Synthesis)，从而影响细胞的生长30第三十张，PPT共八十九页，创作于2022年6月二氢叶酸L-谷氨酸二氢叶酸合成酶二氢叶酸还原酶四氢叶酸二氢叶酸合成酶二氢喋啶焦磷酸酯磺胺类药物作用部位31第三十一张，PPT共八十九页，创作于2022年6月抗代谢的设计多采用生物电子等排原理（Bioisosterism)代谢拮抗概念已广泛应用于抗菌、抗疟及抗癌药物等的

13、设计中32第三十二张，PPT共八十九页，创作于2022年6月耐药机制 1细菌二氢叶酸合酶改变2代谢途径改变3细菌合成PABA增加4细菌对药物通透性降低 33第三十三张，PPT共八十九页，创作于2022年6月代表药物磺胺嘧啶磺胺甲噁唑34第三十四张，PPT共八十九页，创作于2022年6月磺胺嘧啶Sulfadiazine, SD N-2-嘧啶基- 4-氨基苯磺酰胺4-Amino-N-2-pyrimidinyl-benzene- sulfonamide35第三十五张，PPT共八十九页，创作于2022年6月性状白色的结晶或粉末；无臭，无味，遇光色渐变暗乙醇或丙酮中微溶，不溶于乙醚和氯仿，稀盐酸、强碱中

14、溶解血清溶解度约1:620 mp25525636第三十六张，PPT共八十九页，创作于2022年6月理化性质碱性碱性酸性37第三十七张，PPT共八十九页，创作于2022年6月理化性质酸碱性钠盐水溶液能吸收空气中CO2，析出其沉淀，弱于Na2CO3稀盐酸、强碱中溶解磺胺嘧啶银38第三十八张，PPT共八十九页，创作于2022年6月磺胺嘧啶盐磺胺嘧啶银 具有抗菌作用和收敛作用 用于烧伤、烫伤创面的抗感染 对绿脓杆菌有抑制作用 磺胺嘧啶锌 用于烧伤、烫伤创面的抗感染 39第三十九张，PPT共八十九页，创作于2022年6月 鉴别反应芳香伯胺反应：发生重氮化反应，生成橙红 色沉淀与芳香醛缩合反应：生成具有颜

15、色的希夫碱40第四十张，PPT共八十九页，创作于2022年6月磺胺甲噁唑 Sulfamethoxazol4-氨基-N-(5-甲基异恶唑-3-基)苯磺酰胺4-Amino-N-(5-methyl-isoxazolyl-3-)benzene sulfonamide磺胺甲基异噁唑SMZ新诺明 Sinomin41第四十一张，PPT共八十九页，创作于2022年6月1962年问世的磺胺药物，抗菌作用强多与抗菌增效剂甲氧苄啶合用，称为复方新诺明性状：白色结晶性粉末；无臭，味微苦。在水中几乎不溶，在稀盐酸、氢氧化钠试液或氨试液中易溶。pKa5.642第四十二张，PPT共八十九页，创作于2022年6月药物合成43

16、第四十三张，PPT共八十九页，创作于2022年6月构效关系其它芳环或引入其它基团，活性降低或丧失以其它基团取代或置换可保持或丧失单取代活性增加，杂环取代更好，双取代活性丧失与氨基必须互成对位，邻位或间位异构体无活性，以其它酰胺基团代替活性降低44第四十四张，PPT共八十九页，创作于2022年6月45第四十五张，PPT共八十九页，创作于2022年6月磺胺增效剂甲氧苄啶 Trimethoprim 5-(3,4,5-三甲氧基苄基)-2,4-嘧啶二胺5- 3,4,5- trimethoxyphenylmethyl-2,4-pyrimidine diamine别名：甲氧苄氨嘧啶复方SMZ？46第四十六张

17、，PPT共八十九页，创作于2022年6月磺胺增效剂-甲氧苄啶在研究5-取代苄基-2，4-二氨基嘧啶类化合物对二氢叶酸还原酶的抑制作用时的广谱抗菌药对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有广泛的抑制作用47第四十七张，PPT共八十九页，创作于2022年6月理化性质白色或类白色结晶性粉末；无臭，味苦 在氯仿中略溶，在乙醇或丙酮中微溶，在水中几乎不溶，在冰醋酸中易溶mp19920348第四十八张，PPT共八十九页，创作于2022年6月药物合成49第四十九张，PPT共八十九页，创作于2022年6月作用机制可逆性地抑制二氢叶酸还原酶使二氢叶酸还原为四氢叶酸的过程受阻影响辅酶F的形成从而影响微生物DNA、RNA及

18、蛋白质的合成，使其生长繁殖受到抑制50第五十张，PPT共八十九页，创作于2022年6月增效的机制与磺胺类药物联用，使细菌代谢受到双重阻断从而使其抗菌作用增强数倍至数十倍使对细菌的耐药性减少。51第五十一张，PPT共八十九页，创作于2022年6月谷氨酸 食物 + 二氢叶酸合成酶 二氢叶酸还原酶 二氢蝶啶 二氢叶酸 四氢叶酸 +对氨苯甲酸 一碳单位（PABA) 核酸合成磺胺类甲氧苄啶（TMP)磺胺类药物能否与甲氧苄啶合用？能 增强抗菌作用 扩大抗菌谱 延缓耐药性52第五十二张，PPT共八十九页，创作于2022年6月体内代谢口服后几乎可完全迅速吸收，1020的药量在肝中代谢，大部分以原药由尿中排泄分

19、布于全身组织和体液胃、肝、肺、前列腺及阴道分泌液的浓度，多高于血药浓度在脑脊液的浓度可达血药浓度的1/41/2t1/2为812小时可通过胎盘，并分泌于乳汁53第五十三张，PPT共八十九页，创作于2022年6月临床应用常与Sulfamethoxaxole或Sulfadiazine合用治疗呼吸道感染、尿路感染、肠道感染、脑膜炎和败血症等。对伤寒、副伤寒疗效不低于氨苄西林也可与长效磺胺类药物合用，用于耐药恶性症的防治。54第五十四张，PPT共八十九页，创作于2022年6月选择性Trimethoprim对二氢叶酸还原酶的亲和力的差异对人和动物的要比对微生物的二氢叶酸还原酶的亲和力弱10000至6000

20、0倍它对人和动物的影响很小毒性也较弱55第五十五张，PPT共八十九页，创作于2022年6月同类药物 美替普林溴莫普林四氧普林56第五十六张，PPT共八十九页，创作于2022年6月磺胺类药物小结重点药物磺胺嘧啶甲氧苄氨嘧啶磺胺的基本结构和分类抗代谢学说作用机制和增效的原理57第五十七张，PPT共八十九页，创作于2022年6月58第五十八张，PPT共八十九页，创作于2022年6月第四节 抗真菌药物 Antifungal Drugs真菌感染类型作用部位 表浅真菌感染（表皮、毛发、指甲、手足） 深部真菌感染（皮下组织、内脏）59第五十九张，PPT共八十九页，创作于2022年6月真菌单细胞真菌多细胞真菌

21、60第六十张，PPT共八十九页，创作于2022年6月灰指甲脚癣浅部真菌感染61第六十一张，PPT共八十九页，创作于2022年6月深部真菌感染侵袭深部组织和内脏以及全身的真菌。外源性，致病性较强，引起慢性肉芽肿样炎症、溃疡和坏死新型隐球菌（Cryptococcus neoformans）62第六十二张，PPT共八十九页，创作于2022年6月致病菌及真菌病一、表浅真菌感染 致病菌 真菌病 皮肤癣菌 头癣，甲癣 毛 癣 菌 体癣，花斑癣 小孢子菌 手癣，迭瓦癣，脚癣治疗药物：灰黄霉素、制霉菌素、特比萘芬、咪康唑63第六十三张，PPT共八十九页，创作于2022年6月致病菌及真菌病二、深部真菌感染 致病

22、菌 真菌病 念珠菌 口腔感染，泌尿系感染 隐球菌 肠道感染，阴道感染 球孢子菌 呼吸道感染，心内膜感染 织胞浆菌 中枢感染，骨、肌肉感染治疗药物：两性霉素、咪唑类、三唑类64第六十四张，PPT共八十九页，创作于2022年6月抗真菌药物分类抗真菌药物按作用机理分类为： 作用于真菌膜上麦角甾醇的药物 麦角甾醇生物合成抑制剂唑类抗真菌药物 麦角甾醇生物合成抑制剂烯丙基胺和鲨烯环氧化酶抑制剂 不影响膜上麦角甾醇的药物。按化学结构和来源可分为： 抗真菌抗生素 唑类抗真菌药物 其它抗真菌药物（丙烯胺类、嘧啶类）65第六十五张，PPT共八十九页，创作于2022年6月一、抗真菌抗生素多烯类：制霉菌素A1，两性

23、霉素B，曲古霉素，那他霉素，哈霉素非多烯类：灰黄霉素Griseofulvin，西卡宁Siccanin66第六十六张，PPT共八十九页，创作于2022年6月两性霉素B Amphotericin B33-(3-氨基-3,6-二脱氧-D-吡喃甘露糖基)氧基)-1,3,5,6,9,11,17,37-八羟基-15,16,18-三甲基-13- 氧代-14,39-二氧杂双环33.3.1三十九碳-19,21,23,25,27,29,31-七烯-36-甲酸67第六十七张，PPT共八十九页，创作于2022年6月性状橙黄色针状或柱状结晶，无臭无味不溶于水、无水乙醇、醚、苯及甲苯，微溶于DMF、甲醇，溶于DMSOmp

24、170 (分解)吸湿性，在日光下易被破坏失效。在pH410时稳定，对热和光不稳定68第六十八张，PPT共八十九页，创作于2022年6月两性霉素B Amphotericin B作用机制：选择性与真菌细胞膜麦角固醇结合，使通透性增加而死亡。与真菌细胞膜上麦角固醇结合，使细胞膜形成孔道，使细胞内重要物质外漏，真菌死亡。因细胞膜通透性增加，氟胞嘧啶等易进入，使两药有协同作用。69第六十九张，PPT共八十九页，创作于2022年6月临床应用深部真菌感染的首选药.1.静滴治疗隐球菌、球孢子菌、组织胞浆菌性脑膜炎，并可鞘内注射。2.真菌性肺炎、心内膜炎、尿路感染。3.口服仅治疗肠道念珠菌感染，注射用于全身真菌

25、感染。 高浓度杀菌。对细菌无效，对哺乳动物有毒性。70第七十张，PPT共八十九页，创作于2022年6月不良反应毒性大而多：急性毒性见高热寒战、恶心呕吐、血压下降等。肾毒性发生率80%，与剂量相关。肝毒性较少。血液系统毒性等。71第七十一张，PPT共八十九页，创作于2022年6月两性霉素B脂类制剂两性霉素B脂质体是双层脂质体内含两性霉素B的一种新制剂。脂质体成分为饱和磷脂-HSPC（hydrogenated soybean phosphatidyl choline）及DSPG（distearoyl phosphatidy glycerol）其胆固醇成分增强了药物的稳定性，使两性霉素B尽可能在疏水

26、层中保留最大含量，降低了与人体细胞中胆固醇的结合，增强了对真菌细胞麦角固醇的结合，发挥最大杀菌能力。两性霉素B脂质体在肝、脾、肺组织中浓度高，在肾其他组织中浓度低。72第七十二张，PPT共八十九页，创作于2022年6月灰黄霉素Griseofulvin抗浅表真菌抗生素窄谱抗真菌，对各种浅部真菌有较强抑制作用，但对深部真菌和细菌无效。化学结构类似鸟嘌呤，能竞争性抑制鸟嘌呤进入DNA分子中，从而干扰真菌核酸合成，抑制其生长。用于皮肤癣菌、小孢子菌、毛癣菌感染，对头癣、体癣、手癣、脚癣等有效，对甲癣效差口服有效，外用无效胃肠道刺激，神经系统症状，粒细胞减少，肝损害，过敏。孕妇、乳妇禁用。73第七十三张

27、，PPT共八十九页，创作于2022年6月二、唑类抗真菌药物主要有咪唑类和三氮唑两类结构咪唑类抗真菌药物的代表药物为噻康唑(Tioconazole)、益康唑(Econazole)、酮康唑(Ketoconazole)、奥昔康唑(Oxiconazole)、噻康唑(Tioconazole)、硫康唑(Sulconazole)。三氮唑的代表药物有特康唑(Terconazole)、氟康唑(Fluconazole)和伊曲康唑(Itracinazole)。 74第七十四张，PPT共八十九页，创作于2022年6月作用机制及应用 机理：抑制真菌P450酶，抑制真菌细胞膜麦角固醇合成，使通透性增加应用：浅部克霉唑、咪

28、康唑、酮康唑深部氟康唑浅部、深部伊曲康唑75第七十五张，PPT共八十九页，创作于2022年6月硝酸益康唑Econazole Nitrate1-2,4-二氯-(4-氯苄氧基)苯乙基咪唑硝酸盐1-2-(4-Chlorophenyl)methoxy-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl-1H-imidazole nitrate 咪唑类抗真菌药白色结晶性粉末，极微溶于水，溶于多种有机溶剂。mp164165。76第七十六张，PPT共八十九页，创作于2022年6月作用机制选择性抑制真菌细胞色素P-450依赖酶抑制真菌细胞膜麦角固醇合成 细胞膜 通透性增加 胞内重要物质外漏而死亡唑类抗真菌

29、药物通过抑制真菌细胞色素P-450，该类药物也可以与人体内其他的P-450酶系作用，这是该类药物存在一定肝肾毒性的重要原因。77第七十七张，PPT共八十九页，创作于2022年6月 作用机制：唑类药物78第七十八张，PPT共八十九页，创作于2022年6月适应症适用于皮肤念珠菌病的治疗亦可用于治疗体癣、股癣、足癣、花斑癣等79第七十九张，PPT共八十九页，创作于2022年6月药物合成以间二氯苯为原料，与氯乙酰氯经傅克反应，生成2，4-二氯代苯乙酮四氢铝锂作用下还原成醇在甲醇钠存在下与咪唑缩合为1-(2，4-二氯苯基)-2-咪唑乙醇，与4-氯苄氯缩合为Econazole碱基，再与硝酸成盐即得80第八十张，PPT共八十九页，创作于2022年6月药物合成：81第八十一张，PPT共八十九页，创作于2022年6月咪康唑达克宁可静滴、亦可外用，口服吸收差静滴用于深部真菌感染局部用于浅表真菌感染82第八