2022年中国乳腺癌新辅助治疗专家共识

1、*欧阳光明*创编2022.03.07*欧阳光明*创编2022.03.07中国乳腺癌关心治疗专家共识2022 年版欧阳光明2022.03.07乳腺癌关心化疗是指对于未觉察远处转移的初治乳腺癌患者，在打算中的手术治疗或手术加放疗的局部治疗前进展的全身系统性化疗1-2。关心化疗作为乳腺癌治疗的重要组成局部，目前 仍处于不断进展的阶段，随着各类临床试验和的治疗理念不断涌现，其治疗模式也从曾经单一的化疗，转变为当前基于不同乳腺癌分子亚型的关心化疗、关心抗人表皮生长因子受体 2human epidermal growth factor receptor 2，HER2靶向治疗联合化疗、关心内分泌治疗等。随着

2、的循证医学数据不断充实，各种治疗理念和临床实践的差异也越制造显，如何在临床实践中选择关心治疗适应证，优化患者的治疗策略并改善治疗结局仍存在争议。结合最的争辩数据和理念，中国乳腺癌关心治疗专家组就关心化疗、关心抗 HER2 联合化疗中，关心治疗目的及适应证、手术治疗标准、关心治疗前后的评估标准以及关心治疗方案和策略等方面的热点问题、争议内容，进展了深入、具体的研讨，联合公布中国乳腺癌关心治疗专家共识2022 年版，旨在更好地指导中国临床医师进展乳腺癌关心治疗的临床实践。1、关心治疗的目的和适应证专家组首先明确了在当前临床实践过程中，乳腺癌关心治疗应当从实际的临床需求动身，以治疗的目的为导向，主要

3、包括： 将不行手术的乳腺癌降期为可手术乳腺癌； 将不行保乳的乳腺癌降期为可保乳的乳腺癌； 获得体内药物敏感性的相关信息，从而指导后续治疗以期改善患者预后。对于美国国立综合癌症网络National Comprehensive Cancer Network，NCCN指南中提及的关心治疗潜在目的还包括将不行保腋窝的乳腺癌降期为可保腋 窝，中国专家对此持审慎态度，认为实际操作过程中存在前哨淋巴结评估假阴性率高、长期安全性数据缺乏等风险，并不常规推举将对已经证明转移的区域淋巴结进展降期保腋窝作为关心治疗的目的3-4。当前在不同的指南和共识中对于关心治疗适应证的描述存在较大的差异1-2，5-6，在明确关心

4、治疗目的的根底上，绝大多数专家认同在临床实践中应以上述 3 点治疗目的为导向行关心治疗，绝大多数专家认为并非全部需要行关心化疗的乳腺癌患者都推进展关心化疗。为进一步指导临床实践，专家组就不同肿瘤负荷以及乳腺癌亚型的患者是否优选关心治疗进展了逐一争辩。在不考虑其他因素淋巴结状态、分子分型等的状况下，当肿瘤负荷较大时，中国专家更倾向于推举优选关心治疗，83%的专家推举浸润性病灶大于 5 cm 的乳腺癌患者优选关心治疗，而其他单一病理学因素如肿块大于 3 cm 或淋巴结阳性并不能作为优选关心治疗的依据。多数专家63%认可病理学完全缓解pathological complete response，pC

5、R是预后替代的争辩终点，对患者承受预期pCR 率高的关心治疗方案可能改善患者的预后7-8。在关心后辅 助治疗方面，CREATE-X 和 KATHERINE 临床试验提出，针对三阴性乳腺癌和 HER2 阳性乳腺癌关心治疗患者，如未到达pCR，可通过强化关心治疗来改善预后9-10。在临床实践中，能否基于这两项临床试验的结果而对全部三阴性乳腺癌和HER2 阳性乳腺癌患者推举关心治疗尚存在争议。专家组强调CREATE-X 和KATHERINE 临床试验是关心阶段临床试验，仅提示针对关心治疗后未到达pCR 的患者可承受关心阶段强化治疗的策略，而不能作为全面扩大关心治疗适应证针对全部三阴性和HER2 阳性

6、患者的依据。因此绝大多数专家认为三阴性乳腺癌和HER2 阳性乳腺癌并不能作为优选关心治疗的单一依据，而当同时伴有较大肿瘤负荷如浸润性病灶大于 3 cm 或淋巴结阳性时，大多数专家 推举可优选关心治疗。2、关心治疗的外科手术治疗标准关心治疗的目的之一是将不行手术的患者降期为可手术患 者，专家组首先明确了可手术乳腺癌的定义，参考NCCN 指南的划分标准，将期、期、T3N1M0 定义为可手术乳腺癌，将N2 和或T4 及以上定义为不行手术乳腺癌，后者推举首选关心治疗5。关心治疗前，专家组推举对全部承受关心治疗患者原 发灶的范围承受超声引导下放置金属标记物或表皮纹身的方式进展标志，尤其是对于治疗目的为降

7、期保乳的患者，97%的专家推举进展原发灶范围的标记，相关临床试验也提示金属标记物有助于保乳术前评估并使 5 年局部把握率提高 6.9%11。是否全部承受关心治疗的患者都需要标记阳性淋巴结尚无定论，尽管中国专家对降期保腋窝持审慎观点，但对于关心治疗的目的为降期保腋窝的患者，87%的专家推进展阳性淋巴结标记，以利后续关心治疗过程中和术前的淋巴结状态评估3。阳性淋巴结标记的方式可承受金属标记物。早期乳腺癌临床试验协作组Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group，EBCTCG的 Meta 分析比照了关心化疗和关心化疗患者的保乳率和局部复发率，提示

8、关心化疗的患者有更高的保乳率，但可能面临更高的局部复发率，21%的关心化疗患者和 16%的关心化疗患者在 15 年后消灭局部复发12。此外， 相关争辩觉察，乳腺癌关心化疗后局部肿块呈灶性退缩，可能仍有肿瘤病灶残留于退缩的组织中，给切除范围判定带来困难13。当前临床实践中的重点是明确保乳手术切除的范围以及安全切缘的界定。71%的专家认为，无论关心治疗前患者是否临床可保乳，在具备完善的影像学评估的根底上，只要关心治疗后临床可保乳，在保证切缘充分且阴性的状况下，保乳手术切除的范围可以依据治疗后病灶的大小来确定。对于关心治疗后保乳标本切缘的界定，推举将切缘无肿瘤区域 2 mm 以上定义为病理切缘阴性，

9、这局部患者相较于无肿瘤区域 2 mm 以下的患者 5 年局灶复发率更低14，切缘评估方法推举承受墨汁染色法并对垂直切缘放射状取材1。专家组对于关心治疗前临床淋巴结阴性的患者，关心治疗前还是治疗后实施前哨淋巴结活检存在明显争议，两种方式在前哨淋巴结活检的检出率、准确性、手术次数、对初始疾病分期的准确性上各有利弊。SENTINA 临床试验提示关心治疗前行淋巴结活检的检出率达 99.1%，病理学检查证明前哨淋巴结为阴性的患者， 专家组认为关心治疗后可考虑不再手术评估腋窝状态；对于关心治疗前行前哨淋巴结活检并且病理学检查确认为前哨淋巴结阳性的患者，SENTINA 临床试验提示对这局部患者在关心治疗后行

10、第 2 次前哨淋巴结活检时检出率仅为 60.8%，假阴性率为 51.6%， 因此不推举关心治疗后行第 2 次前哨淋巴结活检，绝大多数专家推举直接行腋窝淋巴结清扫术4。并非全部临床淋巴结阳性的患者都适合关心治疗降期后的前哨淋巴结活检术，临床淋巴结分期cN2 及以上的患者关心治疗后淋巴结活检的有效性尚缺乏大样本量的争辩。鉴于当前关心治疗后降期行前哨淋巴结活检的前瞻性临床试验，如SENTINA、ACOSOG-Z1071、SN-FNAC 和 GANEA 2 等临床试验所纳入的cN2 及以上的患者样本量较少，证据不够充分，因此专家组认为对于关心治疗前cN1 的患者，更适合通过关心治疗降期保腋窝。对于临床

11、淋巴结阳性且在关心治疗后临床淋巴结转为阴性的患者，推举在符合关心治疗前阳性淋巴结放置标记、承受双示踪方式、术中探及3 枚淋巴结时，可开展关心治疗后前哨淋巴结活检3。假设临床淋巴结阳性患者经关心治疗后前哨淋巴结经病理学检查证明有转移包括宏转移和微转移，中国专家认为这局部患者非前哨腋窝淋巴结阳性的风险较大，应考虑行腋窝淋巴结清扫术。多数专家对这局部患者单纯行腋窝放疗的有效性持审慎的态 度，暂不支持用腋窝放疗替代腋窝清扫术，有待Alliance A011202 临床试验进一步辨析关心治疗后前哨腋窝淋巴结阳性患者腋窝放疗与腋窝清扫术的优劣性。3、关心治疗的评估标准的影像学和病理学评估是关心治疗的根底及

12、实施的保 障。专家组全都认为，在乳腺癌关心治疗开头前，全部患者均需猎取原发灶空芯针病理学诊断和免疫组织化学分型的结果。对于区域淋巴结临床可疑阳性者，推举在超声引导下行细针或空芯针穿刺以明确淋巴结性质。具体、标准、完整的病理学评估结果能够帮助临床医师更加准确地推断患者病情并制定诊疗方案，具体的诊断评估标准可以参考乳腺癌关心化疗后的病理诊断专家共识等相关诊疗共识15。关于关心治疗前基线的影像学评估该实行何种影像学检查， 以及关心治疗期间影像学评估的频率和标准，专家组逐一进展了争辩。依据实体瘤疗效评价标准response evaluation criteria in solid tumors，REC

13、IST，建议在关心治疗前后进展超声、乳腺X 线及乳腺磁共振成像magnetic resonance imaging，MRI的影像学检查，乳腺MRI 是优选的评估方式。结合中国的实际状况，专家组认为对于乳腺癌原发灶的评估，超声和乳腺X 线检查是不行或缺的，乳腺MRI 准确率可达 84%，但灵敏度较低，仅 61%的专家认为承受关心治疗患者需常规行乳腺MRI，但对于需降期保乳的患者，99%的专家认为应常规推举乳腺MRI 检查16。相比于胸部平片和胸部增加 CT，可以考虑优选胸部平扫CT。此外，骨扫描、脑评估或 PET/CT 等影像学检查尽管具有肯定的提示意义17- 18，但由于影像评价指标不统一和临

14、床可及性欠佳，并非承受关心治疗患者的常规推举检查工程。考虑到中国当前临床实践的可操作性，关心治疗期间，专家组猛烈推举每 2 个疗程通过超声评估原发灶和区域淋巴结，62%的专家推举乳腺 MRI 评估间期同样为每 2 个疗程。4、关心治疗的方案和策略近年来，乳腺癌关心治疗临床试验不断涌现，也为关心治疗方案和策略的更与进展奠定了根底。多数专家认为，标准的关心治疗包括抗 HER2 治疗方案可以作为关心治疗的可选方案，但并非肯定为优选方案。结合最的循证医学证据，专家组就不同亚型乳腺癌关心治疗优选的初始治疗策略进展了详尽的讨 论。针对 HER2 阳性的乳腺癌，NOAH 临床试验提示相比于单纯化疗，联合曲妥

15、珠单抗靶向治疗能够使pCR 率提高 19.0%，且 3 年无大事生存率提高 15.0%7。而在曲妥珠单抗联合化疗的根底上加用帕妥珠单抗，能够进一步使pCR 率提高 16.8%17.8%，且 5 年无进展生存率提高 5.0%8，19-20。在曲妥珠单抗联合化疗根底上加用拉帕替尼能够使pCR 率提高 21.8%，但 3 年无大事生存率无显著差异21-22。双靶向药物治疗，包括不含化疗的曲妥珠单 抗联合帕妥珠单抗方案和曲妥珠单抗联合拉帕替尼方案未能显著提高患者pCR 率，且有增加不良反响的风险19，23。据此，71% 的专家认同曲妥珠单抗+化疗应作为HER2 阳性乳腺癌关心治疗的初始方案，同时在药物

16、可及的状况下，初始治疗方案也可优选曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗7-8，20。基于关心临床试验中BCIRG006 的 10 年无病生存率风险比评估，相比于单纯化疗，AC 序贯 T+靶向药物和 TCb+靶向药物方案患者长期生存的预后相近A：蒽环类药物；T：紫杉类药物；Cb：卡铂；C：环磷酰胺，下文同24，且关心治疗中 ACOSOG Z1041 试验也提示承受AC 序贯 T+靶向药物和 TCb+靶向药物治疗的患者的无病生存率相近P=0.96。因此，专家组认为HER2 阳性乳腺癌关心治疗在化疗配伍方面，AC 序贯 T+抗 HER2 靶向药物和TCb+抗 HER2 靶向药物均为可选的初始治疗策略25。针

17、对 HER2 阴性乳腺癌，BCIRG005 关心化疗临床试验提示， 承受 AC 序贯 T 方案与 TAC 方案的患者 5 年无病生存率均为79.0%，5 年总生存率分别为 89.0%和 88.0%，两种方案生存获益相近，且序贯方案血液系统 3/4 级不良大事发生率更低26。而在关心化疗中，INTENS 临床试验觉察，AC 序贯 T 方案相比于TAC 方案提高 9%的pCR 率，可显著提高 5 年无病生存率10%，且 DFS 分层分析显示，激素受体hormone receptor， HR阳性且 HER2 阴性患者生存获益更为显著27。据此，专家组建议三阴性乳腺癌关心化疗初始方案可优选ACF序贯

18、TF：氟尿嘧啶，下文同，Luminal 型指 HR 阳性且HER2 阴性，下文同乳腺癌关心化疗初始方案亦可优选ACF序贯 T27。而对于 BRCA 基因突变的乳腺癌患者，一项系统性回忆分析纳入 GeparSixto 和 BrighTNess 临床试验中BRCA 基因突变的患者，提示含铂类药物的关心化疗方案可能提高BRCA 基因突变患者的pCR 率。因此，中国专家认为BRCA 基因突变可能从铂类药物治疗中获益，对携带BRCA 基因突变患者如行关心治疗时，关心化疗阶段可优选TP紫杉类药物联合铂类药物方案28。多数专家认可，关心治疗方案周期推举需至少包含 6 个疗程，当关心治疗有效包括完全缓解com

19、plete response，CR 或局部缓解partial response，PR时，专家组推举术前应完成拟定方案全部疗程。对于三阴性乳腺癌和Luminal 型乳腺癌假设拟定赐予序贯的关心治疗方案蒽环类药物序贯紫杉类药物时，在治疗 24 个疗程有效评估为 CR 或 PR时 70%专家建议按既定打算序贯为后续的方案完成关心治疗。专家组着重指出，在关心治疗进展期间应重视疗效推断和推测，特别是早期疗效的评估和推断，推举以疗效为导向制定后续治疗的决策，而不同亚型在关心治疗阶段和关心治疗阶段也有不同的治疗策略。对于关心治疗期间疗效欠佳的患者，标准的早期疗效评估尤为重要，需尽早觉察这局部患者，进而调整相

20、应的治疗策略。对于在关心治疗 24 个疗程后疗效欠佳但肿块并未增大，评估为疾病稳定stable disease，SD且仍为可手术乳腺癌的患者，专家组持不同的意见。专家组认为，不同分子分型、不同关心治疗方案和不同评估时间都有可能对后续治疗策略的转变有所影响。以三阴性乳腺癌为例，在应用 TAC 方案或TA 方案关心化疗 24 个疗程后疗效欠佳但肿块并未增大评估为SD，49%的专家建议可 以考虑尽早行手术治疗，35%的专家认为更改全身治疗方案连续关心治疗可能有潜在的生存获益29。而对于在关心治疗 24 个疗程后肿瘤增大，评估为疾病进展progressive disease，PD且仍为可手术乳腺癌的患

21、者，多数专家建议可以考虑尽早行手术治 疗。尤其对于Luminal 型乳腺癌，由于其对关心化疗的敏感性较低，从更换关心化疗方案中获益的可能性较低，94%的中国专家推举这局部早期疗效不佳的患者应尽早予以手术治疗。对于三阴性乳腺癌患者疗效评估为 PD 时，57%的专家建议选择手术，33%的专家建议更换关心化疗方案连续关心治疗。近期相关根底争辩的结果也进一步佐证了中国专家的选择。Karagiannis 等30争辩觉察，在关心化疗作用下肿瘤转移微环境tumor microenvironment of metastasis，TMEM构造增加，提示关心化疗后残留肿瘤有高转移风险。Keklikoglou 等3

22、1的争辩结果显示，化疗可引发转移力量增加的肿瘤细胞外囊泡分泌，这些囊泡尤其在关心化疗患者血液循环内富集，可引起肿瘤转移的发生。以上几项争辩提示关心化疗可能促进肿瘤转移，尤其关心化疗效果欠佳的患者潜在的转移风险可能增加，虽然这些争辩尚未经过临床证明，但是出于慎重考虑，专家组强调关心化疗早期疗效评估的重要性2 个疗程，2 个疗程后肿瘤疗效不佳时，应准时调整治疗策略，慎重更换化疗方案或可以尽早改行手术治疗，以避开无效治疗致肿瘤进展。不同分子分型的患者由于对化疗和靶向治疗的敏感性不同，在关心治疗后的关心阶段强化治疗的策略也有所不同。CREATE-X 临床试验提示对于关心治疗后未到达pCR 的 HER2

23、 阴性乳腺癌患者，加用卡培他滨可改善患者的预后，尤其对于三阴性乳腺癌患 者，可使 5 年无病生存率提高 13.7%，但对于Luminal 型患者预后的改善不明显9。据此，三阴性乳腺癌患者在承受了标准辅 助化疗方案 68 个疗程包括 ACF序贯 T 或 TAC 方案后， 手术后病理学评估未到达pCR，中国专家推举关心阶段应加用卡培他滨 68 个疗程。对于 Luminal 型乳腺癌患者，在承受了标准方案68 个疗程包括 ACF序贯 T 或 TAC 方案后，手术后病理学评估未到达pCR，专家组认为卡培他滨对 Luminal 型确实定获益较低，但并不排解对某些高危Luminal 型患者行关心卡培他滨的治疗。中国专家认可CREATE-X 临床试验对三阴