班群里的东西医学遗传学2013-genetics

1、Chapter 10 Population Genetics群 体 遗 传 学A branch discipline of genetics to investigate the genetic structure and variation of popualtionspopulation（群体）：A population is a group of individuals from the same species that live in the same geographic area, and random mating . genetic structure （遗传结构）： gen

2、e frequencies and genotype frequencies in a population.群体遗传学：研究群体中基因的分布及逐代传递中影响基因频率与基因型频率的变化规律的科学。第一节 群体遗传学基本概念 gene frequency（基因频率）：群体中某一基因在其所有等位基因数量中所占的比例。 A%= - = p p + q = ? genotype frequency（基因型频率）:群体中某一基因型个体占群体总个体数的比例。 AA%= - AA + a AAAA + Aa + aa1第二节 群体中的遗传平衡一、 gene frequency & genotype freq

3、uency基因型频率D= 233 / 747= 31.2 %H= 385 / 747= 51.5 %R= 129 / 747= 17.3 % 例: 在747人的人群中，M型血有233人，MN型血有385人，N型血有129人，求各基因型频率和基因频率。 对于共显性和不完全显性 表型调查 基因型频率 基因频率 基因频率p= D+H/2 = 0.57q= R+H/2 = 0.43二、 Law of Genetic Equilibrium （the Hardy-Weinberg law） 1908年，英国数学家Hardy和德国内科医生Weinberg分别同时提出遗传平衡定律。 内容：1. If a p

4、opulation meets certain assumptions ,gene frequencies and genotype frequencies would not change from generation to generation.2. After one generation of random mating , Non-equilibrium populations would be equilibrium populations at last.infinite population size no migration no mutation no Selection

5、random mating Assumptions of the Hardy-Weinberg Equillibrium1. infinite population size (there are infinitely many individuals in the population.)2. no allele flow (i.e., no movement of individuals from population to population.)3. no mutation (no biochemical changes in DNA that produce new alleles.

6、) 4. random mating (this means that with regard to the trait were looking at, individuals mate at random they dont select mates based on this trait in any way.) 5. no Selection: the different genotypes (for the genetic trait were studying) have equal fitness.Hardy-Weinberg定律的推断 假设在一个理想的群体中，某个基因座上有一对

7、等位基因 A和a， 基因频率A = p，a = q p + q = 1 A（p） a（q）A（p） AA（p2） Aa（pq） a（q） Aa（pq） aa（q2）精 子卵 子因此子一代基因型频率 AA = p2 Aa = 2pq aa = q2（p）（q）（q）（p）（p2）（pq）（q2）（pq）在随机婚配的条件下：根据第一代的基因型频率，可以推断第一代的基因频率：Hardy-Weinberg定律的推断基因频率A = D+H/2 = p2 +2pq/2=p(p+q)=p基因频率a = R+H/2 = q2 +2pq/2=q(p+q)=q子一代的基因频率与其亲代是一样的！同理可证，基因频率与

8、基因型频率在世代相传中保持不变！p2 + 2pq + q2=1Hardy-Weinberg定律的推断在遗传平衡的群体中：D = p2，H = 2pq，R = q2反之亦然：当D：H：R = p2：2pq：q2时，这样的群体处于平衡状态。例：一个100万人的群体中，AA有60万人，aa有20万人，Aa有20万人。问：群体是否属于平衡群体？随机婚配后的基因型频率？二、Applications of the Hardy-Weinberg law1、遗传平衡群体的判定 2、群体中基因频率的计算 AA% = 60/100 = 0.6 Aa% = 20/100 = 0.2 D：H：R = 0.6：0.2：

9、0.2 = 3：1：1 aa% = 20/100 = 0.2 p = AA + 1/2 Aa = 0.7 q = aa + 1/2 Aa = 0.3 p2=0.492pq=0.42 q2=0.09群体患病率 = D + H = p2+2pq， p+q=1实际计算时，致病基因频率p很低，AA纯合个体少，p2可以忽略，因此： p2 0，q 1，患病率= p2+2pq H 2p 所以对于AD遗传病：p= H(1) AD遗传病： p= H2、基因频率的计算例：某地软骨发育不全性侏儒的患病率 1/10000 致病基因A频率p= * 1/10000 =0.00005 正常基因a频率q=p=0.99995(

10、2) AR遗传病：携带者频率 = 2pq 2q ，患病率 = q2 AR遗传病患者为致病基因的纯合子。 对于一种罕见的AR遗传病 致病基因频率q很低，正常基因频率p1 ： 杂合携带者频率 = 2pq =2q 即杂合携带者频率约为致病基因频率的2倍。例如：已知白化病的患病率为1/10000，求白化病致病基因频率q和携带者频率。 白化病为AR遗传病，患者为致病基因的纯合子，因此： 发病率 = q2 = 1/10000 q = 1/100 p = 1 q = 99/100 携带者频率 = 2pq = 2 1/100 99/100 = 0.0198 这提示人群中有 2% 为白化病致病基因携带者，对于遗

11、传咨询很重要。(3)X连锁遗传病：男性患者的频率 = 致病基因频率女性男性基因型XA XAXA XaXa XaXAYXaY基因型频率p22pqq2pq 对于XR遗传病： 男性患者 = 致病基因频率 = q 女性患者 = 致病基因频率的平方 = q2 对于XD遗传病： 男性患者 = 致病基因频率 = p 女性患者 = p2 + 2pq 2p第三节 影响遗传平衡的因素 AssumptionsDisturbing factors(1)infinite population size (2)no migration (3)no mutation (4)no selection(5)random mat

12、ing(1)small population (2)migration (3)mutation (4)selection(5)inbreedingFactors that disturb Hardy-Weinberg Equilibrium 一、mutation (突变)突变率以每代中每一百万个基因中发生突变的次数表示（n10-6/基因/代） 设一对等位基因A和a，A的频率为p，a的频率为q，A突变为a的突变率为u，a突变为A的突变率为v。则：每代中由A突变为a的数量 = pu 由a突变为A的数量 = qv 当 pu = qv A和a的基因频率保持不变 pu qv a的基因频率增加 pu qv

13、 A的基因频率增加Factors that disturb Hardy-Weinberg Equilibrium如果基因突变对个体既无害处，也无好处，则基因频率完全由u和v决定。vuvpvuuq+=+=pqqvpu=-=1否则，基因突变将受选择影响。（环境因素对基因的作用） 适合度（fitness，f）：一个个体能生存并把他的基因传给下一代的能力。一般用在同一环境中不同个体间的相对生育率衡量。0 f 1Factors that disturb Hardy-Weinberg Equilibrium 二、selection (选择)例：软骨发育不全的侏儒108人共生育了27个子女，这些侏儒的457

14、个正常同胞共生育了582个子女，求软骨发育不全症的适合度？ 27/108f = = 0.2 582/457 选择的作用在于增高或降低个体的适合度，一般用选择系数（S）表示。Factors that disturb Hardy-Weinberg Equilibrium选择系数（S）：在选择的作用下降低的适合度。 S = 1 f适合度：患者基因能传下去的比率选择系数：患者基因向后代传递过程中的淘汰率在遗传平衡的群体中，因选择而被淘汰的基因将由突变补偿。 选择对AD等位基因的作用 选择对AR等位基因的作用u = Sq2 = SRFactors that disturb Hardy-Weinberg

15、Equilibrium 选择对XR等位基因的作用（只考虑男性患者面临选择）u = 1/3 Sq 选择对XD等位基因的作用 v = Sp = SH v = S（p /3 + 2p /3 ）= Sp在遗传平衡的群体中，因选择而被淘汰的基因将由突变补偿。 在34代内有共同祖先的个体间称为近亲，他们之间的婚配称为近亲婚配。 近亲婚配使子女得到一对相同等位基因的概率称为近婚系数（ coefficient of inbreeding，F）。 近亲婚配可以降低杂合子频率而增高纯合子频率，导致后代AR遗传病发病率增高。Factors that disturb Hardy-Weinberg Equilibriu

16、m 三、inbreeding (近亲婚配)1、常染色体基因的近婚系数：P1P2B1B2SA1A2A3A4A1A1 = （1/2）4A2A2 = （1/2）4A3A3 = （1/2）4A4A4 = （1/2）4F = 4 （1/2）4 = 1 / 4同胞兄妹间婚配一级亲属间的近婚系数为1/4Factors that disturb Hardy-Weinberg EquilibriumP1P2B1B2SA1A2A3A4A1A1 = （1/2）5A2A2 = （1/2）5A3A3 = （1/2）5A4A4 = （1/2）5F = 4 （1/2）5 = 1 / 8舅甥女间婚配C二级亲属间的近婚系数为1

17、/8Factors that disturb Hardy-Weinberg EquilibriumP1P2B1B2SA1A2A3A4A1A1 = （1/2）6A2A2 = （1/2）6A3A3 = （1/2）6A4A4 = （1/2）6F = 4 （1/2）6= 1 / 16表兄妹间婚配三级亲属间的近婚系数为1/16C1C2Factors that disturb Hardy-Weinberg Equilibrium计算X连锁基因的F值时，只计算女性F值。传递特点：男性的X连锁基因一定传给女儿，传递概率为1男性的X连锁基因不可能传给儿子，传递概率为0Factors that disturb H

18、ardy-Weinberg Equilibrium2、X连锁基因的近婚系数：X连锁基因的近婚系数：P1P2B1B2SX1YX2X3C1C2X1X1 = （1/2）3X2X2 = （1/2）5X3X3 = （1/2）5F = （1/2）3+（1/2）5 +（1/2）5 = 3 / 16姨表兄妹Factors that disturb Hardy-Weinberg EquilibriumP1P2B1B2SX1YX2X3C1C2X1X1 = 0X2X2 = 12（1/2）4X3X3 = 12 （1/2）4F = （1/2）4+（1/2）4= 1 / 8舅表兄妹Factors that disturb

19、 Hardy-Weinberg EquilibriumP1P2B1B2SX1YX2X3C1C2X1X1 = 0X2X2 = 0X3X3 = 0F = 0姑表兄妹Factors that disturb Hardy-Weinberg EquilibriumP1P2B1B2SX1YX2X3C1C2X1X1 = 0X2X2 = 0X3X3 = 0F = 0堂表兄妹Factors that disturb Hardy-Weinberg Equilibrium小 结对于常染色体基因来说，三级亲属F=1/16对于X连锁基因来说：姨表兄妹3/16舅表兄妹2/16姑表兄妹和堂兄妹0所以对于X连锁疾病，姨表兄妹

20、婚配或舅表兄妹婚配比姑表兄妹或堂表兄妹危害还要大，姨表兄妹近亲婚配危害最大。Factors that disturb Hardy-Weinberg Equilibrium 随着群体迁移，两个群体混合并相互婚配，新的等位基因进入另一群体，将导致基因频率的改变，这种等位基因跨越种族或地界的渐进混合称为基因流（gene flow）。例如：B型血 等位基因起源于亚洲，逐渐向西流动，因此B型血的等位基因在亚洲频率高，跨越欧洲逐步降低。Factors that disturb Hardy-Weinberg Equilibrium 四、migration (迁移)Factors that disturb H

21、ardy-Weinberg EquilibriumFactors that disturb Hardy-Weinberg Equilibrium 五、genetic drift (遗传漂变) In small populations, significant random fluctuations in allele frequencies are possible by chance deviation. The degree of fluctuation increases as the population size decreases, a situation known as gen

22、etic drift.在群体较小时，等位基因频率会发生显著的随机波动。随着群体规模下降，波动程度也增加的情况称为遗传漂变。Factors that disturb Hardy-Weinberg Equilibrium第四节 遗传负荷遗传负荷是指在一个群体中，由于致死基因或有害基因的存在而使群体适合度降低的现象。遗传负荷包括突变负荷和分离负荷。突变负荷是指由于基因的致死突变或有害基因突变产生而降低了适合度，给群体带来的负荷。分离负荷是指由于杂合子（Aa）和杂合子（Aa）之间的婚配，后代中必将分离而产生一部分适合度降低的纯合子（aa），因而导致群体的适合度降低。总 结1、从基因型频率计算基因频率 p = D + H/2 q = R + H/2p2 + 2pq + q2=12、在遗传平衡的群体中：D = p2，H = 2pq，R = q2p+q=1(1)AD遗传病： p= H(2)AR遗传病：携带者频率 = 2pq 2q ，患病率 = q2 (3)X连锁遗传病：男性患者的频率 = 致病基因频率3、基因频率的计算： 患者生育率f = = 0.2 正常生育率 S = 1 f4、选择与突变 选择对AD等位基因的作用 选择对AR等位基因的作用u = Sq2 = SR 选择对XR等位基因的作用（只考虑男性患者面临选择）u = 1/3 Sq