临床用药的常见不良反应

1、临床用药的常见不良反应 d Gh 解放军总医院药品保障中心 郭代红 WHO合理用药标准: 病人接受到适宜的、调配正确的药物， 病人用药剂量准确、用法时间疗程正确， 药物质量安全有效、价格可接受并保证供应。有效安全 经济避免或减少ADR对症选药承受力合理用药基本原则用药过程卫生部、国家中医药管理局和总后卫生部联合下发卫办医政发200913号文件关于加强全国合理用药监测工作的通知，建立全国合理用药监测系统，组织制订全国合理用药监测方案，并确定第一批全国合理用药监测系统960个监测点医院，其中核心监测点医院473个。监测方案包括4个子系统：药物临床应用监测子系统、处方监测子系统、用药（械）相关医疗损

2、害事件监测子系统、重点单病种监测子系统。目的：推进临床合理、安全用药，保障医疗质量和医疗安全。一、药品不良反应/药品不良事件用药非预期结果 治疗失败不良反应贻误病情危及生命无 效病程延长增加病痛医药资源浪费社会家庭负担不和谐因素社会家庭负担致残、亡不和谐因素社会家庭负担药品不良反应监测质量问题用药错误不合理用药治疗失败不良反应贻误病情危及生命无 效病程延长增加病痛医药资源浪费社会家庭负担不和谐因素社会家庭负担致残、亡不和谐因素社会家庭负担药品不良事件监测药 源性疾病药品不良反应（ADR SFDA）：合格的药品用于预防、诊断或治疗人的疾病，改善人的生理功能而给予正常剂量的药品所出现的有害且非预期

3、的反应。药物不良事件(ADE)：药物治疗过程中出现的不良临床事件，它不一定与该药有因果关系。不良事件(AE)：治疗期间所发生的任何不利的医疗事件。药品不良反应/事件的定义用药错误不合理用药药品不良反应 质量问题不良事件药物不良事件技能经验质控评价继续教育敬业尽职监督管理酮康唑 康泰克 西沙比利 拜斯亭 关木通 万络加替沙星 泽马可 培高列特药品不良反应发生率十分常见：1/10常见：1/1001/10偶见：1/10001/100罕见：1/100001/1000十分罕见：1/10000 药品不良反应监测药品不良反应药物安全 梅花K 鱼腥草 亮菌甲素 欣弗 静丙(佰易) 、 (博雅) 甲氨喋呤 阿糖

4、胞苷 肝素钠 糖脂宁 刺五加 贴签疫苗汽车司机双腿瘫痪变形，再也无法驾驶汽车 药物不良事件监测药品质量问题药物安全 中药注射液混配 双黄连 茵枝黄 刺五加 白蛋白 瘦肉精 FQNS不合理用药用药错误药物安全 药物不良事件监测上世纪八十年代末，农业部七五重点课题：克伦特罗等 兴奋剂作营养重分配剂或促生长剂，并获奖。WHO专家组调查结论: 住院病人中 5% 是由于药品不良反应而入院 、住院病人的10-15会发生ADR。因严重不良反应而住院的患者：挪威 11.5 %；法国13.0 %；英国16.0 %。美国医学研究所（IOM）2006年7月公布的研究报告：全美每年有近150万人由于用药错误导致不良事

5、件，造成额外的花费，高达35亿美元。英国内科住院患者中约11%因发生ADE，使住院日延长8.5天, 开支升高11亿英镑。 美国，严重药品不良反应(SADRs)导致每年近万人死亡，占 主要死因的笫4-6位。FDA统计：1/3患者死于用药不当，1/7病死者涉及用药错误。经济损失：某600床医院用于ADR年医疗费年540万；全美ADR年消耗经费为766亿美元。责任判罚: 1976-1995年因药物ADR致死共447例, 44%追究医师责任, 其中57%的病例需赔偿，支付3.5万900万美元，平均每例106.13万美元。 药品不良反应表现副作用毒性作用首剂效应特异质反应后遗效应变态反应继发反应药物依赖

6、性致癌作用致突变作用致畸作用撤药反应 氨基比林 导致白细胞减少症，致癌 三苯乙醇 导致白内障 氯碘羟喹 亚急性脊髓视神经 心 得 宁 导致眼-耳-皮肤-粘膜综合症 己烯雌酚 孕期用药致女儿青少年期患阴道癌。 重大ADR事件 反应停: 1956年上市, 治疗妊娠呕吐，不久即发现缺少臂和腿的畸形儿, 伴眼、耳、心脏、消化道和泌尿道畸型。5年间在欧州各国、澳、加、日、拉美及非洲17个国家引起海豹肢畸形儿 12000多人，死亡6000人。 禁用36周后不再出现新的病例。 药物性耳聋 90年代统计，我国聋、哑儿童达180余万人。其中药物致耳聋者占60%，约100万人，并每年以24万递增。原因主要是抗生素

7、致聋，氨基糖甙类(包括庆大霉素，卡那霉素等)占80%。例如“千手观音”21位演员中18人因药致聋。2006年5月广东等部分患者使用了齐二药生产的以二甘醇代替丙二醇“亮菌甲素注射液” 出现急性肾衰或神经损伤的严重不良事件，最终导致13人死亡。 2006年6-7月，多省患者使用克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液出现热源性反应症状。安徽华源严重违反GMP要求，擅自改变生产工艺，消毒、质检不规范 。 2007年7-9月，上海华联多重违规生产混入了微量硫酸长春新碱的甲氨喋呤、阿糖胞苷，致残130多，症状为下肢疼痛乏力、进而行走困难瘫痪等。重大ADE事件2007年初，佰易静丙致丙肝病毒抗体阳性后，查出4 0吨血浆

8、为非法采集。2008年5月底，博雅静丙致南昌某医院6人死亡20070514批号紧急召回。2008年10月，完达山刺五加注射液事件，3例死亡。 2009年2月，青海省双黄连注射液事件，2例死亡。 2009年2月，假冒广西平南制药厂匙羹藤液提取生产 “糖脂宁”，掺入大剂量格列苯脲，新疆2人丧生。疫苗事件：冻干人用狂犬病疫苗：2009年，大连金港安迪生物制品有限公司违法添加核酸物质(聚肌胞注射液)。江苏延申公司4批产品、河北福尔公司1批产品抗原含量低于国家标准，注射后达不到应有药效；3月停止“批签发”后又各有2批产品效价不符合标准；共计销售215833人份，20余省数百个疾控中心。7月召回时已经使用

9、完毕。5月16日报道罚款3128.61万元。贴签疫苗：山西省疾控中心与经营公司违反操作规程，贴签过程疫苗高温暴露受质疑，并引发公众对预防接种和疫苗质量的信任危机。 重大药品安全事件及其所致的严重药源性伤害，使得药品安全愈加成为全社会关注的焦点；药品安全性监测工作得到政府、社会和医药卫生工作者的重视。 药品安全性监测不仅包括药品不良反应监测，也涵括了临床用药错误、药品质量问题导致的药品不良事件监测； 有些ADE，严格意义上不属于ADR的定义范畴，但借助ADRM系统能够及时发现并得到遏止；ADR监测工作成为有效的预警渠道；特别是近年来药品安全重大事件的接连发生，更凸现ADR监测的作用。通报1-2期

10、：2001年9月,5种药品：乙双吗啉: 致白血病57例；壮骨关节丸: 致肝损害110例，高血压38例；清开灵针: 致过敏反应41例，1例死亡；双黄连针: 致过敏反应28例，死亡2例；苯甲醇针: 致儿童臀肌痉挛128例。2002年7月,9种药品：感冒通片:引起血尿、上消化道出血 氯氮平片:引起粒细胞减少龙胆泻肝丸:马兜铃酸肾病噻氯匹啶片:引起再生障碍性贫血，肝损害阿司咪唑片:心血管反应、过敏反应及药物相互作用酮康唑片:引起肝损害、过敏反应及药物相互作用安乃近片、注射液: 引起过敏性休克、血液、消化系统反应，注射液易致休克虚脱甲紫溶液:引起皮肤癌、皮炎、溃疡等脑蛋白水解注射液:主要引起寒战、高热、

11、皮疹以及过敏性休克样反应国家ADR中心发布ADR信息通报（2002年至今共27期70种/类）通报3-5期：2003年1月,5种药品：右旋糖酐40注射液甘露聚糖肽注射液葛根素注射液 过敏性休克穿琥宁注射液参麦注射液 2003年8月,5种药品：甲氧氯普胺：锥体外系反应碘化油胶丸：群体不良反应卡马西平片：严重皮肤不良反应鱼腥草注射液：过敏反应安痛定注射液：严重皮肤和血液系统反应2003年12月, 第五次通报4种药品：阿米卡星致耳、肾不良反应、过敏性休克、呼吸心跳骤停等；林可霉素致呼吸困难、听力下降、休克样反应等；环丙沙星致皮损、静脉炎、消化、呼吸、白细胞减少、过敏性休克等；克林霉素致皮肤损害、消化系

12、统症状、呼吸困难、过敏性休克等通报6-9期：2004年4月,3种药品：含马兜铃酸的中药, 致肾病31例左旋咪唑致脑炎综合征1例;盐酸芬氟拉明致严重心血管不良反应2例。2004年11月,2种药品： 莪术油注射液, 抑肽酶注射液, 过敏反应2005年4月,3种药品：莲必治注射液, 羟乙基淀粉氯化钠注射液, 致急性肾功能损害,克银丸(土茯苓、白鲜皮、北豆根、拳参)致严重肝损害和剥脱性皮炎。2005年9月, 2种药品：白蚀丸致肝损害；注射用头孢拉定致血尿。 通报10-14期：2006年1月, 1种药品：葛根素致急性血管内溶血 。2006年7月, 3种药品：加替沙星致血糖异常; 阿昔洛维致肾损害; 利巴

13、韦林致生殖毒性、贫血。2007年1月, 1种药品：头孢曲松与含钙溶液配伍致儿童死 亡。2007年8月, 4种药品：含钆造影剂致肾功差者肾衰钆喷酸葡胺、钆贝葡胺、钆双胺、钆喷酸和钆特酸葡胺。2008年2月, ?种药品：抗抑郁药、抗癫痫药与自杀行为；吗替麦考酚酯的生殖毒性；应用重组人红细胞生成素需控制血红蛋白浓度。通报15-19期：2008年8月, 1种药品：壮骨关节丸致肝损害。2008年7月, 1种药品：头孢曲松的安全性问题。2008年10月, 1种药品：痔血胶囊致肝功能损害肾功差者肾衰。2008年12月, 1种药品（9期）：头孢拉定与血尿。2009年1月, 1种药品（11期）：阿昔洛维致急性肾

14、功损害。2009年3月, 2种药品：克林霉素致急性肾功能损害、血尿藻酸双酯钠致全身性/呼吸系统/心血管系统损害通报20-23期：2009年4月, 2种药品：头孢哌酮钠舒巴坦钠致全身性损害、呼吸系统损害清开灵注射剂致全身性损害、呼吸系统损害2009年5月, 1种药品：左氧氟沙星全身性(中枢及外周神经系统、皮肤及其附件、呼吸系统、胃肠系统以及过敏反应等）2009年9月, 2种药品：穿琥宁、炎琥宁致全身性损害2010年2月, 1种药品：西布曲明致心血管事件风险通报24-27期：2010年3月, 1种药品：鼻炎宁制剂引起严重过敏反应2010年3月, 2种药品：骨肽、复方骨肽注射剂致过敏样反应2009年

15、10月, 1种药品：加替沙星致血糖异常不良反应在我国实施药品不良反应信息通报制，对发生严重ADR药品进行上市后跟踪监测，为进一步开展药物安全性再评价、提供相关部门依法及时采取行政措施的科学评估依据，是药品监管工作的重要进步。而历次通报的发布情况对比，显示出的特点：发布时间间隔缩短、单次涉及品种少而集中、信息提供更及时、相关内容更丰富，并且为进一步出台监管举措、规避用药风险提供了科学依据。苯甲醇（注射用溶媒） 2001年11月通报苯甲醇（注射用溶媒）致儿童臀肌挛缩，次年发文限制其使用范围；2005年，明确规定所有含苯甲醇注射液禁止用于儿童肌肉注射；并要求修改说明书。规避风险监管举例加替沙星200

16、52006年美国加拿大发布加替沙星导致严重血糖异常不良反应信息。2006年4月百时美施贵宝公司自愿全球撤市加替沙星.国内：我院调研使用该药住院患者686例，密切相关14例。论文2006年10月发表于“药物流行病学杂志”。 ADR监测情况：加替沙星不良反应/事件报告中，血糖异常的报告占总报告数的1.6%。血糖异常报告中14.6%是严重报告。SFDA采取的措施：修订说明书、发布不良反应信息通报（06年9月第一次通报，09年第二次通报）、加强监测说明书修订的主要内容： 1、加入警示语，警告血糖异常的不良反应 2、在禁忌中明确：糖尿病患者禁用。 3、在注意事项、老年患者用药、药物相互作用中进一步加强了

17、对血糖异常不良反应的警示。葛根素注射剂2003.1，通报(3)葛根素注射剂可引起急性血管内溶血等相关安全性问题。此后，2003年1月1日-2005年6月30日，在国家ADR中心病例报告数据库中有关葛根素注射剂的新发病例1006例；中严重不良反应报告30例，其中11例死亡。严重不良反应报告以急性血管内溶血为主，共18例，其中8例死亡（占死亡病例的73%）。2004.11,SFDA发布“关于修订葛根素注射剂说明书的通知”。2005.11-6.30, 收到ADR报告243例；2006.2,通报(10) 回顾了通报(3) 以来的相关情况，发专题文章并重申通报 (3)中的有关内容。鱼腥草注射液03年AD

18、R信息通报鱼腥草注射液引起的严重ADR。 致06年5月收到鱼腥草相关7个注射品种的ADR报告5000余例（过敏性休克、全身过敏反应、胸闷心悸、呼吸困难、药疹等）。SFDA从06年6月1日起暂停其使用和审批，并启动安全性鉴定和再评价工作，根据对相关品种的基础研究、生产及ADR发生情况等进行的调查和分析，按照区别风险、分步骤分阶段有条件的恢复使用的原则，作出了关于鱼腥草注射液等7个注射剂有关处理决定。提出安全建议通报该品种分析、评价清热解毒利湿控制感染鱼腥草注射液过敏性休克暂停该药选用中药注射剂应严格掌握适应症，合理选择给药途径。辨证施药，严格掌握功能主治。严格掌握用法用量及疗程。严禁混合配伍，谨

19、慎联合用药。中药注射剂应单独使用，禁忌与其他药品混合配伍使用。用药前应仔细询问过敏史，对过敏体质者应慎用。对老人、儿童、肝肾功能异常患者等特殊人群和初次使用中药注射剂的患者应慎重使用，加强监测。对长期使用的在每疗程间要有一定的时间间隔。加强用药监护。用药过程中，应密切观察用药反应，特别是开始30分钟。发现异常，立即停药，采用积极救治措施，救治患者。 中药注射剂临床使用基本原则 2008年12月24日卫生部发布 中草药肾病 2000年比利时门诊病人用含马兜铃酸广防减肥,1年后导致肾乳头癌及严重肾衰竭。马兜铃酸可使肾小管上皮细胞肿胀、脱落，肾间质炎细胞浸润，肾小血管壁缺血，最终导致肾小管萎缩及间质

20、纤维化。00.6.20FDA撤市含马兜铃酸的13种中药或中成药, 均含有关木通。全球多国将含此成份的中药撤出市场。相关中药有关木通、广防已、青木香、马兜铃、天仙藤、寻骨风、朱砂莲等。龙胆泻肝丸：关木通、川木通、白木通毒性差异大。木通科的白木通清热利湿，毒性小。关木通属马兜铃科，二者互替混用致肾损害！2001下半年，同仁堂申请替换组方中关木通，2002年8月获国家药典委员会正式批准。停产含关木通龙胆泻肝丸！二、常用药物的药品不良反应抗菌药物的常见不良反应ADR类型（临床表现）抗菌药物过敏反应（过敏性休克、血清病型反应、药物热、皮疹、血管神经性水肿）青霉素类、头孢菌素类、氨基糖类、四环素类、氯霉素

21、、磺胺类等神经系统毒性（惊厥、癫痫发作、精神障碍）青霉素、氨苄西林、氧氟沙星、环丙沙星、亚胺培南-西司他丁、四环素肾脏毒性（蛋白尿、管型尿或血尿，肾功能异常）氨基糖苷类、多粘菌素类、万古霉素、磺胺类肝脏毒性（发热、皮疹、黄疸、转氨酶增高）青霉素类、头孢菌素类、喹诺酮类、抗结核类、林可霉素、克拉霉素、阿奇霉素、酮康唑血液系统毒性（血细胞减少、凝血酶原减少所引起的出血、贫血）大多数青霉素类、头孢菌素类、利奈唑胺、链霉素、利福平、喹诺酮类、两性霉素B 、氯霉素等胃肠道毒性（恶心、呕吐、腹痛、腹泻）四环素类、青霉素类、大环内酯类、氯霉素等过敏性休克：以青霉素最为多见，发生率为0.004-0.015，死

22、亡率约为5-10。氨基糖苷类(链霉素、庆大霉素等) ，头孢菌素类、磺胺药、四环素类、林可霉素类、大环内酯类、氯霉素、利福平等也偶可发生过敏性休克。青霉素类与头孢菌素类之间可以发生交叉变态反应。皮疹、药物热：多同时出现，皮疹常先于发热出现。几乎每一种抗感染药物都可引起皮疹、药物热；停药后23d大多可以退热。皮疹分荨麻疹、斑丘疹、麻疹样皮疹，也有红斑、猩红热样皮疹、天疱疮样皮疹、湿疹样皮疹、结节样红斑、多形性红斑、紫癜、剥脱性皮炎、大疱表皮松解萎缩性皮炎、渗出性红斑等，以后三者的预后较严重。多数可自行消退，但因少数患者的皮疹可发展为剥脱性皮炎等而危及生命，故以及时停药为妥。青霉素致血清病样反应，是

23、一种较轻的变态反应。血管神经性水肿一般并不严重，但波及呼吸系统及脑部时有危及生命的可能。与链霉素、青霉素等抗菌药物经常接触的人员有可能发生接触性皮炎；光敏感反应有青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类、氯霉素、氟喹诺酮类等，表现为不同程度的日光灼伤，暴露处有红、肿、热、痛，继以水疱和渗液。肝功能受损肝为主要代谢器官，很多药物特别是口服药物进入机体后需经肝脏代谢。不同药物有不同代谢途径，有的氧化，有的还原，有的水解，但都需要在相应的肝代谢酶作用下完成。有很多抗菌药物及其体内代谢物可引起肝脏损害，或影响肝代谢酶的功能。四环素类、大环内酯类、磺胺类药、青霉素类、头孢菌素类、氟喹诺酮类(依诺沙星、氧氟沙星等

24、)、林可霉素类、抗结核药物、灰黄霉素、两性霉素B大环内酯类与磺胺类引起肝损害的发病机制中可能毒性和变态反应两者兼而有之。肾功能异常 氨基糖苷类，庆大霉素较阿米卡星和奈替米星更易引致肾毒性，老年人、脱水者或两种以上肾毒药物联用者尤易发生。多粘菌素类，常规用量时即可引起肾毒性，约2肾小管坏死。两性霉素B，发生率高，几乎每个用药者均有之，万古霉素发生率一般为5，如与庆大霉素合用可增至30以上。磺胺类药，也可通过免疫反应导致肾损害。头孢菌素类（一代：头孢噻吩和头孢唑啉）、青霉素类、四环素类、利福平等均可发生肾损害，且多为可逆性，停药后能逐渐恢复。神经精神系统 青霉素，脑病；氟喹诺酮类、异烟肼、泰能可导

25、致癫痫；氨基糖苷类、万古霉素、多粘菌素类、米诺环素引起耳神经毒性，高敏感者及有家族史者应特别注意；链霉素、异烟肼，以及氯霉素滴眼剂，引起视神经炎、视神经萎缩；链霉素、多粘霉素类、庆大霉素等引起口唇及手足麻木；异烟肼和乙胺丁醇导致周围神经炎；氯霉素、青霉素、环丝氨酸、异烟肼等可引起精神症状。血液系统氯霉素可引起再生障碍性贫血；两性霉素B、磺胺药、呋喃类、内酰胺类如青霉素类、头孢菌素类等可诱发溶血性贫血；内酰胺类药物如拉氧头孢、头孢哌酮、头孢孟多、头孢噻吩、头孢唑啉、以及青霉素类中的青霉素G、羧苄西林、替卡西林、甲氧西林、阿洛西林等间接导致凝血酶原减少、血小板凝聚功能异常；氯霉素、磺胺药、内酰胺类

26、、大环内酯类、氟胞嘧啶、氨基糖苷类、四环素类、两性霉素B、灰黄霉素等均可引起白细胞和(或)血小板减少。利奈唑胺为恶唑烷酮类的合成抗生素，不良反应以腹泻、头痛、恶心最常见；骨髓抑制常见血小板减少，与疗程相关（通常疗程超过两周），大多数在停药后血小板恢复至正常水平。 心脏损害直接的心脏损害如两性霉素B、万古霉素静滴过快时可导致心室颤动或心跳骤停；青霉素大量静滴时偶可引起暂时性心电图变化。间接的心脏损害如两性霉素B、氨基糖苷类所引起的低血钾症等乃电解质紊乱所致；发生率均较低。其它四环素类导致儿童牙齿黄染、牙釉质发育不全、骨骼生长抑制。二重感染也称菌群交替症，是抗菌药物应用过程中由于敏感菌群受到抑制，

27、使寄生在口腔、呼吸道、肠道、生殖系统等处的细菌互相制约平衡状态被破坏而出现的新感染。其致病菌主要有革兰阴性杆菌、真菌、葡萄球菌属等，发生率约2-3，一般出现于用药后3周内，多见于长期应用广谱抗菌药物者、婴儿、老年人、腹部大手术者、有严重原发病者。具体表现为口腔感染、白念珠菌肠炎和肛门感染、伪膜性肠炎、菌群交替性肠炎、肺炎、尿路感染、败血症；口腔和消化道感染以及尿路感染的预后较好；败血症的病死率最高，可达85。抗菌药物相关性腹泻是应用抗菌药物后，由于抗菌药物破坏了肠道内菌群的平衡，生理性有益菌明显减少，其他致病细菌增加导致继发的腹泻。发生率因不同抗菌药物而异，发病率539。除万古霉素外，几乎所有

28、抗生素均可发生。以氨苄青霉素、克林霉素、头孢菌素等最为常见。通常在抗菌药物应用410天出现症状，但变异很大，最短的在服药4小时即可发病，1/3的患者可在抗生素已经停用，甚至停用12周后发病，表现为腹泻（24小时3次）、大便性状改变。胃肠道刺激大多抗菌药物口服或注射后胆汁中浓度较高者，均可引起一些胃肠道副作用如恶心、上腹不适、胀气、腹泻等，偶伴呕吐；四环素、红霉素口服后的副作用较为多见；氯霉素、氨基糖苷类的链霉素、新霉素、卡那霉素、庆大霉素等以及磺胺药等口服后也易发生胃肠道反应。局部刺激很多抗菌药物肌注、静注或吸人后可引起一些局部反应。肌注后发生局部疼痛者相当多见，可伴硬结形成，青霉素钾盐的情况

29、尤为突出，应用后诉剧痛者达20。静注或静滴抗菌药物后，如浓度过高或速度过快常可导致血栓性静脉炎，伴不同程度的疼痛和静脉变硬，这一情况尤易发生于静滴红霉素乳糖酸盐的过程中。常用的气溶吸入药物为氨基糖苷类、两性霉素B等，如吸入的浓度过高，易出现咽痛、呛咳等上呼吸道刺激症状。 临床肿瘤化疗中，绝大多数抗肿瘤药因缺乏选择性，在杀伤和损害肿瘤细胞的同时，对正常组织细胞（骨髓、胃肠道上皮、毛囊、生殖细胞）亦产生毒性作用，可出现全身性毒性及免疫抑制作用，在化疗期间出现或多或少的毒副反应，给患者带来诸多不适和痛苦，严重毒性反应不可逆，可导致死亡。抗肿瘤药物的常见不良反应系统毒性 主要表现代表药物血液毒性白细胞

30、或/和中性粒细胞减少、贫血、血小板减少紫杉类、亚硝脲类、卡铂、长春瑞滨、蒽环类等消化道毒性恶心、呕吐、食欲下降、腹泻、便秘顺铂、环磷酰胺、氟尿嘧啶、伊立替康等肝肾毒性肝、肾功能不同程度损害门冬酰胺酶、顺铂等肺毒性间质性肺炎、肺纤维化博来霉素、大剂量环磷酰胺等心脏毒性心肌损害、心律失常、心功能异常蒽环类神经毒性末梢和中枢神经毒性长春新碱、紫杉类等皮肤毒性皮疹、脱发、手足综合征、色素沉着等氟尿嘧啶类药物抗肿瘤药物常见不良反应及代表药物电解质紊乱是伴随着利尿剂的利尿作用的常见副作用，在大剂量、长疗程、应用襻利尿剂的情况下尤其容易发生，且低钾和低钠血症最常见。低钾血症可以引起乏力、心律失常、肠蠕动紊乱

31、（甚至肠麻痹）、洋地黄过量；低钠血症引起倦怠、嗜睡、烦躁甚至昏迷；低钙血症引起心律失常、肌肉痉挛、抽搐等；低镁血症引起心律失常。利尿剂主要不良反应血尿酸升高、痛风：是大剂量长期应用利尿剂的不良反应。在心力衰竭患者比较常见。应定期测定血尿酸水平，必要时加用降尿酸药物如别嘌呤醇。糖耐量减低：也是大剂量长期应用利尿剂的不良反应。应尽量减少用药剂量以避免之，对于剂量不能降低的患者，应注意适当减轻体重、增加活动量。脂质代谢紊乱：为大剂量长期应用利尿剂的不良反应。表现为甘油三酯和胆固醇升高，心动过速：为药物扩血管反射性激活交感神经系统所致。与受体阻滞剂阻滞剂合用可减少其发生。最好选用新一代钙离子拮抗剂非洛

32、地平、氨氯地平，具有持久的降压作用，而不引起交感神经活性上升。 头痛、颜面潮红：为药物的扩血管作用所致，随用药时间的延长可以减轻或消失，必要时可换用另一类的降血压药物。钙离子拮抗剂主要不良反应便秘：为药物影响肠道平滑肌钙离子的转运所致，较常见，可用中药缓泻药物减轻症状，必要时换用其它药物。胫前、踝部水肿：可见于各类钙拮抗剂；是主要扩张毛细血管前括约肌，对毛细血管后括约肌的静脉系统扩张有限，因此产生静压增加，从而加速血管内液体滤出、组织间液增加，导致外周水肿。与利尿剂合用时可以减轻或消除水肿症状，ACEI类或ARB类药物有扩静脉作用，可抵消CCB常见的踝部水肿。咳嗽：最常见不良反应，发生率103

33、0%，与剂量无关，随用药时间延长症状也不缓解。为无痰干咳，夜间影响睡眠。肾功能减退、蛋白尿：主要扩张肾小球出球小动脉，降低肾小球滤过压，使肾小球滤过率呈不同程度降低，从而出现程度不等的血肌酐升高现象，升高超过基础状态的50%或绝对值超过2.5mg/dl，应考虑停药，在血肌酐水平大于3mg/dl时应避免使用ACEI。高钾血症：为用药后抑制醛固酮的释放所致；在合用保钾利尿剂或口服补钾时更容易发生。肝功能异常、味觉和胃肠功能紊乱：一过性转氨酶升高，一般不影响治疗。少数患者出现腹泻而不能坚持服药，可试用另一种ACEI或者停药。皮疹、血管神经性水肿：为药物的过敏反应，一旦出现应立即停药。血管紧张素转化酶

34、抑制剂主要不良反应他汀类调脂药物常见不良反应他汀类药物常见副作用中最严重的是肝脏损害和肌病。肝脏损害 可见血清转氨酶水平升高，常发生在治疗的最初3个月，多为轻度、一过性、可逆性，且与剂量相关。尚可见肝炎、胆汁淤积性黄疸。如肝酶水平升高至超过正常上限的3倍以上，建议减量或停药。肌肉骨骼系统 可见血清CK水平升高、肌痛、肌炎、肌无力、肌病、横纹肌溶解。胃肠道 可见口干、恶心、呕吐、消化不良、胃肠胀气等多见皮疹，罕见血管神经性水肿、狼疮样综合征、光敏反应、皮肤潮红等。精神神经系统 偶见头痛，眩晕、失眠、感觉异常及外周神经病;其他 罕见脉管炎、血小板减少、嗜酸粒细胞增多、呼吸困难、阳痿等 长期使用呈库

35、欣综合征面容和体态，治疗剂量时多见水钠潴留、血钙、血钾降低、体重增加、下肢浮肿； 易出血倾向、创口愈合不良、痤疮、月经紊乱、肱或股骨头缺血性坏死、骨质疏松及骨折（包括脊椎压缩性骨折、长骨病理性骨折）、肌无力、肌萎缩； 胃肠道刺激、恶心、呕吐、消化性溃疡或穿孔等。激素类主要不良反应三、重点关注的药品不良反应上世纪90年代中，美国医疗安全协会(ISMP)调查161个医疗机构提交的研究期间发生的严重错误。结果表明：大多数致死或严重伤害的药品差错是由少数特定药物引起的。ISMP定义这些使用不当会对患者造成严重伤害或死亡的药物为 “高风险药品”；并于2003发布高风险药品目录，2008年修改后公布，含1

36、9类高风险药品，同时还有13种高风险药品。2007年我国SFDA发布29种类的化学药品注射剂风险品种， 同时还发布有严重不良反应报告的注射剂80种。高风险药品2008年ISMP发布高风险药品目录2007年SFDA发布29种类化学药品注射剂风险品种 当年有严重不良反应报告的注射剂80种关注特殊个体老年用药患者老年患者肾肝活性下降、常多发疾病、营养欠佳，会诱发不良反应。60岁以上患者的ADR发生率约为3040岁患者的2倍。老年人对作用于中枢神经系统药物联合应用所产生的不良反应尤其敏感，合用时易出现精神错乱、定向力障碍、暴躁、晕厥、丧失意志等症状。对有肝、肾功能损害者,通过监测肝、肾功能及时调整给药

37、剂量,以免产生蓄积毒性反应。1994年1月-2000年12月；65岁住院老人共909例，对照组为25807- 51896例；研究结果格列苯脲（优降糖）、地高辛和ACEI相互作用最多、最重。优降糖与复方新诺明并用，引起严重低血糖，其中12例死亡，平均住院天数延长4天；地高辛与克拉霉素并用，出现地高辛中毒，其中死亡33例，平均住院天数延长5天；ACEI与留钾利尿剂并用，出现高钾血症，其中死亡21例，平均住院天数延长3天。老年人常发生的严重药物相互作用适当的联合用药能起到增强疗效的作用，但在大多数情况下，不良反应的发生率有随用药品种数增加而增加的倾向。一般联合用药的品种数越多，发生药物不良反应的可能

38、性越大:药物不良相互作用不易引起注意，其药理效应复杂，但根据药物的药理作用及其在药代动力学吸收、分布、代谢、排泄渠道的相互影响可进行预测，一般以代谢性相互作用发生率最高。利福平和异烟肼合用有防止耐药菌发生的作用，但肝毒性比单用高数倍: 利福平具酶诱作用，使异烟肼代谢加速产生大量乙酰异烟肼，后者和肝细胞蛋白质结合致肝坏死。不良药物相互作用常用药的药物相互作用1.唑类抗真菌药物可抑制CYP3A4活性,合用后环孢素与他克莫司血药浓度升高，血清肌酐和尿素氮升高。2.质子泵抑制剂与安定（P450）3.利奈唑胺与头孢哌酮钠舒巴坦钠（血液系统影响）4.人血白蛋白与高蛋白结合率药物（苯妥英）5.速尿耳毒性，肾

39、功能减退者尤易发生。 人体P450家族及其亚族抗深部真菌感染药物类别药物名适应症备注三唑类氟康唑白念珠菌、隐球菌伊曲康唑非念珠菌、曲霉菌赋形剂经肾排泄,肾功能减者不宜. 可口服伏立康唑二线用药同上抗生素类两性霉素隐球菌、念珠菌、毛霉菌，曲霉菌肾功能损害常见，肝损、低钾、血液 棘白霉素类卡泊芬净、二线用药其他氟胞嘧啶隐球菌、念珠菌；单用时易引起真菌耐药。严重肾功能不全禁用真菌与人类细胞同为真核细胞，长期用药后往往对宿主具有相当的毒性; 氟康唑是CYP2C9及CYP3A4的抑制剂, 伊曲康唑也显示出抑制CYP3A4活性,联合用药时需要仔细斟酌。严重肾功能不全者对两性霉素禁用，但脂质体两性霉素可使用

40、，但应减量并监测肾功能；氟康唑、伊曲康唑应根据肌酐清除率酌情减量。中重度肝功能不全者，对两性霉素、伊曲康唑、氟康唑均慎用,并严密监测肝功能。氟康唑是CYP2C9及CYP3A4的抑制剂,伊曲康唑也显示出抑制CYP3A4的活性,而作用于心血管的许多药物都经过CYP3A4或/和CYP2C9或/和 CYP2D6代谢,所以在与抗真菌药合用时应密切注意,以防不良反应。地高辛联用伊曲康唑可以产生地高辛中毒症状, 如恶心、呕吐、视觉平衡失调、窦性心动过速等。症状一般在合用713后最明显,地高辛的血药浓度可以增加24倍。有学者建议在合用时为免于产生毒性，应降低地高辛的剂量6075%。药品名称商品名称开发时间上市

41、时间奥美拉唑兰索拉唑泮托拉唑雷贝拉唑埃索美拉唑洛赛克达克普隆潘妥洛克波利特耐信瑞典阿斯特拉日本武田制药德国百克顿日本卫材制药瑞典阿斯利康1987年1992年1994年1998年2000年质子泵抑制剂的上市情况人体中质子泵抑制剂与其它药物的代谢相互作用部分细胞色素P450酶及其代表性底物与酶特异的诱导剂和抑制剂器官移植者高脂血症比普通人群常见，较广泛使用他汀类药物降脂。环孢素是由CYP3A4通路代谢的，洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀由CYP3A4代谢, 可升高环孢素血浆浓度; 反过来，环孢素也使他汀类药物血浆浓度明显升高，发生相互作用引起的肌病。它汀类药物中洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀由CYP3A4代谢，氟伐他汀主要由CYP2C9代谢，小部分由CYP3A4及CYP2C8代谢。只有普伐他汀例外，被肝脏胞浆中的酶所转化。降脂治疗的病人联用伊曲康唑后，辛伐他汀、洛伐他汀或阿托伐他汀的药物浓度均升高，并引起横纹肌溶