临床试验设计实例

1、A药与B药治疗支气管哮喘有效性和安全性的随机、双盲、多中心平行对照临床研究设计案例和分析简介第一节研究方案一、背景资料A药与B药均是治疗成人和儿童哮喘的主要药物之一，并对运动性哮喘具有预防作用。 文献报道N12岁362例重度哮喘病人应用A药与B药随机双盲对照试验显示:A药吸入用药 与含相当剂量的B药相比具有更好的疗效和更少的不良反应，在儿童哮喘的研究中也获得同 样结果。可能发生的不良反应有流感综合症、疼痛、心率加快、神经紧张、颤抖、病毒感染、 鼻炎、鼻窦炎、鼻塞、恶心等。实验室异常有血糖轻度增高、血钾轻度降低。二、试验目的1）比较A药和B药治疗成人哮喘的临床疗效。2）比较上述两种药物的安全性。

2、三、试验设计采用多中心、平行、完全随机、双盲对照试验。共有三个研究中心，200例哮喘患者参 加。比较A药和B药治疗成人哮喘的疗效和安全性。以18岁至60岁哮喘病人为受试对象，试验组（服用A药）和对照组（服用B药）各 100例。研究分为两个阶段：1周的筛选期和4周的治疗期，有些病人在必要时有2周治疗 后随访期。四、随机分组由生物统计学专业人员制定随机分组方案，按此将试验药和对照药进行分配与包装，并 备相应编码应急信件，以备在遇到严重不良反应紧急情况时可以破盲。将随机数字表和药品 按3个中心配置和分发。一旦病人符合入组条件，各中心研究者将按时间顺序从最小数字开始给病人编号，病人 将会被随机地分到两

3、组中。研究开始前将提供每个研究中心密封的随机分组信封以备紧急揭 盲之用。五、受试对象（一）入选标准年龄1860岁，性别不限。根据病史、症状、体征和肺功能测定确诊非急性发作期，轻度和中度哮喘，其诊断和分 度根据中华医学会呼吸病学1997年支气哮喘防治指南规定诊断标准和非急性发作期病 情评价的界定。愿意参加本临床试验，并签署知情同意书。能够正确使用峰速仪，并能按时正确记录日记卡。（二）排除标准喘息型慢性支气管炎慢性阻塞性肺病（COPD）和中度以上急性发作期哮喘患者。已知对试验药和对照药过敏者。孕妇和哺乳和未采取避孕措施的育龄妇女。冠心病、高血压和高血压心脏病、心律紊乱，以及其他各种心血管疾病患者。

4、糖尿病患者。近2周内或目前有上呼吸道病毒感染，以及鼻炎、鼻窦炎患者。严重肝肾功能不全患者，和全身性疾病、精神异常或可能影响结果判断的疾病。1月内或目前接受其他药物临床试验者。非常住人口和容易失访以及依从性差的患者。（三）治疗期入组标准经1周的筛选期后，符合下列条件的患者将进入治疗期，开始给药：本次随访中测得FEV115%，且绝对值增加200ml以上或在筛选观察期一周内至少有一天PEF 日内变异率N20%。病人正确的完成了日记卡。患者能够正确使用蜂流速仪和记录PEF。患者目前无呼吸道感染。原B2-激动剂已停用。（四）治疗期排除标准在1周的筛选期中如果出现以下任何一种情况，患者将退出研究：患者合并

5、呼吸道感染。原62-激动剂仍在使用。哮喘症状加重，不能参加试验。（五）病人退出在研究过程中如出现有下述情况，患者将退出研究：按入组标准或排除标准需排除的患者（包括筛选期和进入治疗期的标准）。在筛选期或治疗期改变哮喘合并用药。发生严重不良事件或药物不良反应，根据医生判断，如果继续治疗对病人有害。患者依从性差。急性支气管炎发作合并哮喘加重，需要改变哮喘用药。患者要求退出。六、研究药物和治疗 （一）研究药物用药方法试验组：A药口服1.15mg/次，每日3次，疗程4周。对照组：B药口服2.4mg/次，每日3次，疗程4周。（二）哮喘合并用药原吸入和口服b2-受体激动剂一律停用。原吸入表面激素原则上按原来

6、方案应用。原口服茶碱类药物按原来剂型应用。疗程中若病情改善明显PEF昼夜波动率每降低10%， 减少茶碱1次剂量。（三）哮喘加重的处理如果患者哮喘症状加重，患者将：增加喘乐宁气雾剂的使用次数以缓解哮喘症状（根据喘乐宁气雾使用说明不要超过最大 推荐使用剂量）尽快与医生取得联系在日记卡上记录症状，PEF和喘乐宁气雾剂的使用在研究期间，如果患者哮喘加重需要干预治疗，那么患者将退出本研究。如果患者需要住院治疗完成不良事件表，对其不良事件必须进行随访，并记录详细情况。七、研究步骤病人随访程序：随访1：进入筛选期随访2： 1周筛选期结束后，进入治疗期随访2A*:重复1周筛选期后，进入治疗期随访3：进入治疗期

7、后1周随访4：进入治疗期后4周（治疗结束）随访5：治疗结束后1-2周*如果病人经过1周筛选期的评价不符合进入治疗期标准，患者将继续筛选观察一周。一周后如果符合入 组标准，患者仍可以进入本研究。（一）随访1（进入筛选观察期）向病人解释临床试验的详细情况，获取书面知情同意书。根据筛选期入选及排除标准评估病人是否进入筛选期。采集病史及人口统计学资料，并进行体格检查。测量身高和体重。记录合并用药。肺功能检查和支气管舒张试验。分发峰速仪和日记卡，指导病人正确使用峰速仪，记录最大呼气流量（PEF）和日记卡。约定患者下次随访的时间（1 2周后），嘱患者下次随访时带回日记卡，且随访前4小时 停用喘乐宁气雾剂和

8、口服短效支气管扩张剂。嘱患者下次随访当日空腹，准备进行血、尿化验检查。（二）随访2/2A（进入治疗期）开始试验药物治疗。收集并核对日记卡，评价病人记录日记卡的能力。肺功能的测定或支气管舒张试验。如果患者在筛选期随访时，支气管舒张试验阳性，那 么本次随访仅做肺功能检查，即FEV1的测定。根据下列要求评价患者是否符合入组标准：在随访1或随访2/2A时，患者吸入全宁喋400明后，FEV1增加15%，且绝对值增加 200ml以上或在筛选期一周内PEF日内变异率有一天20%患者按照要求完成了日记卡如果患者满足上述所有条件，并且患者符合入组标准。如果不能满足上述所有标准，患者继续记录一周日记卡，重复一周筛

9、选期，即为2A，但在 CRF上仅记录2A的结果。符合入组条件的患者继续进行以下步骤：1）进行口咽部检查，如有指征做咽拭子真菌检查。2）实验室检查:留取血、尿标本做血、尿常规和血生化检查。3）根据随机分组程序分发研究药物和新的日记卡。4）约定患者治疗1周1天复诊，嘱患者下次随访前4小时尽可能停用喘乐宁气雾剂和口服 短效支气管扩张剂。5）嘱患者下次随访时带回研究药物、日记卡。（三）随访3（研究药物治疗1周1天）核对血生化和血、尿常规检查结果。如有明显异常根据研究者的临床判断决定患者是否 退出研究。收集并核对日记卡。记录不良事件。询问患者是否改变目前用药，如有改变，记录在合并用药表中，如果患者改变了

10、哮喘用 药，患者将退出本研究。进行口咽部检查，如有指征做咽拭子真菌检查。测定FEV1与患者确认其用药依从性约定下次随访时间（治疗4周3天后），嘱患者下次随访时带回日记卡、研究用药。嘱患者下次随访前4小时尽可能停用喘乐宁气雾剂和口服短效支气管扩张剂。（四）随访4（研究药物治疗4周3天）收集并核对日记卡。记录不良事件。询问患者是否改变目前用药，如有改变，记录在合并用药表中。进行体格检查。进行口咽部检查，如有指征行咽拭子真菌检查。测定 FEV1。留取血、尿标本做血、尿常规检查和血生化检查。收回研究药物，与患者确认其用药依从性。用其他适当的哮喘药物替代研究用药物。对于有不良事件发生者安排下次随访时间

11、（7-14 天后）。（五）随访5（治疗结束后1 -2周）仅对有不良事件者不良事件和合并用药：记录使用药物的改变、伴随疾病和不良事件。如果上次随访有不 良事件发生，应对其结果作出判断、分析和评价；血、尿常规和血生化检查：如果患者在上次随访时检查结果异常，此次随访应重复该项 检查直至结果正常或已明确该项检查异常的原因。八、疗效及安全性评价指标（一）疗效评价指标及其测定主要疗效指标日记卡资料-早晨PEF值的变化次要疗效指标日记卡资料- 夜间PEF值的变化-PEF昼夜波动率临床随访资料-FEV1和FEV1占预测值的百分数-病人对疗效的自我评价指标测定1）日记卡的记录病人进入筛选期开始记录日记卡，直至研

12、究结束。研究者必须指导患者正确记录日记卡， 每次随访时要求病人带回记录完成的日记卡。研究者将向病人解释：如何测量和记录PEF病人在完成随访1的当日晚上开始记录日记卡2）功能放大呼气流量（PEF）测定：每例配备峰速仪。要求病人在每日早晨6： 30-7： 30和夜间（21： 00-22： 00）固定时 间各测定1次，每次测3遍，取均值，计录在病情日记中。PEF日间变异率的技术方法如下：PEF昼夜波动率礼 代PEFf!WREF X100 %（日最高PEF+日最低PEF） / 23）FEV】的测定患者每次随访时，都要测定FEV。FEV1每次至少测量三遍，最佳两者误差小于5%，记 录最大值。操作者应在打

13、印出来的检测报告上签署姓名和日期，记录病人编号。尽可能保证 在研究过程中使用同一台肺功能仪，而且对于同一个病人而言，每次随访时FEV1的测定最 好保证在一天的同一时间（1小时）进行。应根据厂家要求定期校准肺功能仪，保留肺功能 校准记录表。注：打印出来的FEV1检测报告必须和患者的病例保存在一起。鼓励患者在每次随访前4小 时内停用喘乐宁气雾剂和口服短效支气管扩张剂。4）支气管舒张试验在随访1或随访2/2A，患者将进行支气管舒张试验检查。鼓励患者在随访前4小时停 用喘乐宁气雾剂。在吸入全宁喋400明前和吸入后15分钟分别测量FEV1，每次测量三遍， 记录最大值。并计算FEV1的改善率和增加的绝对值

14、。如果FEV1的改善率15%，且绝对值增 加200ml以上，则该患者支气管舒张试验阳性。气道阻塞可逆性测定：善率）吸药后吸药前FEVi x 100%1吸药刖FEV1（二）安全性评价不良事件试验期间发生的所有不良事件（包括严重不良事件）。试验室检查治疗前和治疗结束时留取血、尿样本进行血常规、血生化和尿常规检查，分析治疗前 后的变化。1）血液学指标：血红蛋白、红细胞计数、白细胞计数、血小板计数2）血生化指标：ALT、AST、BUN、血糖、血钾3）尿液分析：尿糖、尿蛋白、红细胞和白细胞镜检心电图：治疗前后心电图的变化体格检查治疗前和治疗结束时进行。病人退出如果停止治疗对病人有利，医生可以随时终止病人

15、参加研究。病人可以随时退出研究, 并不影响他（她）以后的治疗。必须在CRF 上注明退出研究的具体原因（如不良反应，未就诊， 违背方案）。未就诊的病人应该电话或通信确定原因。应尽量使退出的病人完成临床和实验 室检查。因不良事件退出的患者两周后安排一次随访，并进行追踪随访。如果病人没有按照预约时间随访，研究者应尽量通过电话与病人取得联系，让病人尽可 能回访。如果病人不能回访，请完成病例记录表的研究总结。合并用药记录试验过程中所有的合并用药，并且在CRF上评注该合并用药对该临床试验的有效性 结果是否有影响，对安全性是否有影响。九、统计学处理（一）样本量估计根据以往研究资料估计，B药治疗后的晨间PEF

16、值增加25L/min，A药的晨间PEF值增 加30L/min，两种药的PEF增加量差异为5 L/min，因此统计检验可分辨的差异应小于5 L/min，故取可分辨的差异A =（30-25）x 0.9=4.5 1，标准差为12L/min。按照a=0.05的检 验水准和80%的把握度，每组需要样本量为n =队Z005/2 + Z2 2 = 2（1.96 +。.84）2122 二皿A 24.52两组各需要112人。考虑率到可能有脱落，两组各入组120例，即一共240例病人入选。（二）分析人群全分析集（Full Analysis Set，简称FAS）：指尽可能接近按意向性分析原则的理想的 受试者集。包括

17、所有进入研究并被随机化，接受过最少一次研究药物治疗并可提供一天日记1可分辨的差异A是指如果两个总体均数的差异大于A时，该统计检验的P值a的概率大于等于所设定的 Power=1-P。对于本例而言，如果两种药的晨间PEF值的人群平均增加量的差异大于或等于5 L/min，则 每组完成该研究的人数为112人，则统计检验的结果为P 0，说明对照药的“晨间PEF”改变量总体均数大于试验药的“晨间PEF”改变量总 1体均数，因此根据“晨间PEF”意义可知：对照药的疗效好；反之，如果3 |t|95% Conf.Interval+-group |-16.51718.1398451-118.110.000-16.

18、793-16.24135mpefv0 |-.2009387.0007882-254.940.000-.2024933-.1993842_cons |94.77352.2818624336.240.00094.217695.32945协方差分析要求资料残差正态，两组残差的方差齐，治疗分组（group）与协变量（mpefv0） 无交互作用，因此对上述分析结果进一步考察：predict e,residual计算残差swilk e进行正态性检验残差的正态性检验结果p=0.29784,按照=0.05的检验水准可以认为残差近似服从正态 分布。Shapiro-Wilk W test for normal d

19、ataVariable | ObsWVz Probz+ e |1960.991411.2600.531 0.29784sdtest e,by（group）对两组的残差进行方差齐性检验Variance ratio testGroup |1ObsMeanStd. Err.Std. Dev.95% Conf.Interval1丁|974.99e-09.0936965.9228037-.1859861.18598612|1992.89e-10.10186681.013562-.2021513.2021513combined+|1962.61e-09.0690874.9672232-.1362544.1

20、362544Ho: sd(1) = sd(2) TOC o 1-5 h z F(96,98)observed=F_obs=0.829F(96,98)lower tail=F_L=F_obs=0.829F(96,98)upper tail=F_U=1/F_obs=1.206Ha: sd(1) sd(2)P F obs = 0.1788 P F U = 0.3571 P F obs = 0.8212残差方差齐性检验结果p=0.3571，按照a=0.10的检验水准可以认为残差的方差齐。gen gmpef=group*mpefv0生成分组变量和协变量的交互作用项reg d group mpefv0 g

21、mpef加入交互作用项再进行回归分析d |1Coef.Std. Err.tP|t|95% Conf.Interval+group |-16.68925.3394998-49.160.000-17.35888-16.01962mpefv0 |-.2021865.0023773-85.050.000-.2068755-.1974974gmpef |.0009078.00163140.560.579-.00231.0041256_cons |95.01443.516887183.820.00093.9949296.03393加入治疗分组（group）与协变量（mpefv0）的交互作用项分析，结果交互

22、作用的p = 0.579,远远大于a=0.05的检验水准，表明二者之间不存在交互作用。以上分析表明，该资料符合协方差分析的要求，因此协方差分析的结果是有效的。结论 是校正基线影响后，不同分组的总体疗效有差别，且group的回归系数P 0并且P 0.001，说明：在同样基线的情况下，A药的疗效优于B药附录随机分组方案根据样本量估计，每组需要120对。本研究采用随机区组的方式随机分组（Randomised Block），Block Size为4，每个Block中2名受试者为试验组和2名受试者为对照组。对于每个适应症的受试者按就诊的先后编号，连续4个受试者为一个Block，共有60 个Block，每

23、个编号对应产生一个随机数，在每个Block中，最小的2个随机数对应编号的 受试者为试验组，最大的2个随机数对应编号的受试者为对照组。随机数由Stata7.0软件 产生，种子数为3176，结果如下：随机分组（分药编盲版）药物编号Block随机数用药110.365064A药210.636736A药药物编号Block随机数用药620.334253A药720.540661A药1030.309937A药1130.200412A药1440.133041A药1540.371488A药1850.368592A药2050.323056A药2260.36477A药2360.739154A药2770.294115A

24、药2870.416021A药2980.420215A药3080.189262A药3490.128179A药3690.371477A药38100.158064A药40100.131228A药41110.547104A药44110.325209A药45120.533688A药46120.104271A药50130.539171A药51130.011595A药54140.6491A药55140.307486A药57150.370967A药59150.337711A药63160.22872A药64160.069209A药65170.097671A药66170.243851A药69180.073738A

25、药72180.335231A药74190.05849A药76190.123655A药78200.321107A药79200.563435A药82210.404149A药83210.184641A药药物编号Block随机数用药85220.29625A药88220.428985A药91230.344823A药92230.476935A药95240.033653A药96240.641774A药97250.576885A药98250.347163A药101260.013109A药104260.218672A药106270.482318A药107270.007564A药109280.044567A药11

26、2280.349653A药113290.14565A药116290.457331A药118300.02528A药119300.144596A药122310.022772A药124310.43941A药125320.606854A药128320.386352A药131330.536955A药132330.115021A药134340.087139A药136340.152259A药139350.34534A药140350.423287A药141360.58744A药143360.490712A药146370.330456A药148370.726387A药149380.616856A药150380.

27、19934A药153390.308319A药155390.084485A药158400.062989A药160400.111335A药163410.441626A药164410.412599A药药物编号Block随机数用药167420.434392A药168420.551687A药169430.220682A药172430.051313A药173440.064747A药176440.193183A药177450.279572A药180450.058196A药181460.316501A药182460.600875A药185470.146827A药188470.054352A药190480.27

28、7705A药192480.328539A药195490.33929A药196490.170893A药197500.773683A药198500.477147A药201510.215429A药203510.479518A药207520.333455A药208520.048027A药210530.674649A药211530.560835A药213540.221014A药216540.116899A药218550.233601A药220550.478624A药222560.377899A药223560.224878A药225570.265521A药228570.8442A药229580.24442

29、4A药231580.583133A药233590.575301A药236590.043879A药239600.245033A药240600.206999A药310.843243B药410.771987B药药物编号Block随机数用药520.922709B药820.643657B药930.579863B药1230.544146B药1340.733686B药1640.698287B药1750.773458B药1950.750712B药2160.842415B药2460.85914B药2570.623501B药2670.813532B药3180.691556B药3280.785287B药3390.9

30、18376B药3590.525362B药37100.850248B药39100.349112B药42110.889305B药43110.893145B药47120.753505B药48120.804178B药49130.802591B药52130.598643B药53140.80456B药56140.886093B药58150.649753B药60150.622014B药61160.487682B药62160.523537B药67170.971631B药68170.731075B药70180.762767B药71180.793892B药73190.690763B药75190.715534B药7

31、7200.577799B药80200.698196B药81210.633548B药84210.910839B药药物编号Block随机数用药86220.52686B药87220.806574B药89230.536872B药90230.853005B药93240.779976B药94240.899675B药99250.82785B药100250.756887B药102260.475108B药103260.872345B药105270.779198B药108270.849254B药110280.42703B药111280.365618B药114290.876072B药115290.457432B药1

32、17300.945917B药120300.218919B药121310.536904B药123310.475518B药126320.961904B药127320.838242B药129330.540068B药130330.988763B药133340.612573B药135340.877497B药137350.657147B药138350.63169B药142360.806697B药144360.945B药145370.955382B药147370.979689B药151380.733722B药152380.644554B药154390.357174B药156390.649394B药15740

33、0.611101B药159400.741367B药161410.867349B药162410.665927B药药物编号Block随机数用药165420.772215B药166420.643999B药170430.957509B药171430.966306B药174440.829388B药175440.718641B药178450.601323B药179450.764186B药183460.728125B药184460.830425B药186470.179033B药187470.595188B药189480.869071B药191480.468946B药193490.920094B药194490

34、.433421B药199500.881272B药200500.845424B药202510.846429B药204510.49129B药205520.996845B药206520.515008B药209530.968113B药212530.793921B药214540.345678B药215540.245969B药217550.857045B药219550.962268B药221560.411937B药224560.852117B药226570.952996B药227570.917948B药230580.899433B药232580.740378B药234590.913436B药235590.

35、882997B药237600.839123B药238600.505099B药随机分组（揭盲版）药物编号Block随机数分组110.365064A药210.636736A药310.843243B药410.771987B药520.922709B药620.334253A药720.540661A药820.643657B药930.579863B药1030.309937A药1130.200412A药1230.544146B药1340.733686B药1440.133041A药1540.371488A药1640.698287B药1750.773458B药1850.368592A药1950.750712B药2

36、050.323056A药2160.842415B药2260.36477A药2360.739154A药2460.85914B药2570.623501B药2670.813532B药2770.294115A药2870.416021A药2980.420215A药3080.189262A药3180.691556B药3280.785287B药3390.918376B药3490.128179A药药物编号Block随机数分组3590.525362B药3690.371477A药37100.850248B药38100.158064A药39100.349112B药40100.131228A药41110.547104

37、A药42110.889305B药43110.893145B药44110.325209A药45120.533688A药46120.104271A药47120.753505B药48120.804178B药49130.802591B药50130.539171A药51130.011595A药52130.598643B药53140.80456B药54140.6491A药55140.307486A药56140.886093B药57150.370967A药58150.649753B药59150.337711A药60150.622014B药61160.487682B药62160.523537B药63160.2

38、2872A药64160.069209A药65170.097671A药66170.243851A药67170.971631B药68170.731075B药69180.073738A药药物编号Block随机数分组70180.762767B药71180.793892B药72180.335231A药73190.690763B药74190.05849A药75190.715534B药76190.123655A药77200.577799B药78200.321107A药79200.563435A药80200.698196B药81210.633548B药82210.404149A药83210.184641A药8

39、4210.910839B药85220.29625A药86220.52686B药87220.806574B药88220.428985A药89230.536872B药90230.853005B药91230.344823A药92230.476935A药93240.779976B药94240.899675B药95240.033653A药96240.641774A药97250.576885A药98250.347163A药99250.82785B药100250.756887B药101260.013109A药102260.475108B药103260.872345B药104260.218672A药药物编号B

40、lock随机数分组105270.779198B药106270.482318A药107270.007564A药108270.849254B药109280.044567A药110280.42703B药111280.365618B药112280.349653A药113290.14565A药114290.876072B药115290.457432B药116290.457331A药117300.945917B药118300.02528A药119300.144596A药120300.218919B药121310.536904B药122310.022772A药123310.475518B药124310.43

41、941A药125320.606854A药126320.961904B药127320.838242B药128320.386352A药129330.540068B药130330.988763B药131330.536955A药132330.115021A药133340.612573B药134340.087139A药135340.877497B药136340.152259A药137350.657147B药138350.63169B药139350.34534A药药物编号Block随机数分组140350.423287A药141360.58744A药142360.806697B药143360.490712A药144360.945B药145370.955382B药146370.330456A药147370.979689B药148370.726387A药149380.616856A药150380.1993