肿瘤免疫治疗

1、PD-1/PD-L1免疫治疗把身体比作一个花园手术可以铲除一大片杂草及周围的土壤，有时会对好的植物构成干扰，并残留一些杂草根化疗好比在整个花园喷洒除草剂。这种方法也许未必能杀死所有杂草，同时也可能损害部分好的植物靶向治疗好比直接对杂草喷洒除草剂。但好的植物仍然有可能受到损害放疗好比使用放大镜针对杂草增强阳光照射，从而使杂草干枯。但这种方法有时候也会损伤一些好的植物。为什么需要I-O治疗？I-O治疗: 往土壤里添加除草肥料，改善土壤环境1.与其他传统方法不同，免疫治疗好比往土壤里添加除草肥料2.这种肥料能够使土壤肥沃，帮助控制杂草，继而使花园恢复健康。但是土壤中肥料过多可能会对花园造成损害。为什

2、么需要I-O治疗？目录免疫的基本概念1PD-1/PD-L1的作用机制2什么是肿瘤微环境？肿瘤微环境,即肿瘤细胞产生和生活的内环境,其中不仅包括了肿瘤细胞本身,还有其周围的成纤维细胞、免疫和炎性细胞、胶质细胞等各种细胞,同时也包括附近区域内的细胞间质、微血管以及浸润在其中的生物分子。种子-土壤学说什么是免疫应答？固有免疫（先天性免疫/非特异性免疫）适应性免疫（获得性免疫/特异性免疫）体液免疫（B细胞免疫）细胞免疫（T细胞免疫）产生抗体T细胞B细胞CD4+T细胞CD8+T细胞8T细胞自然杀伤T细胞粒细胞嗜碱细胞嗜酸细胞中性粒细胞肥大细胞NK细胞补体蛋白巨噬细胞树突状细胞病原体保护性免疫无害物质过敏

3、移植器官排异自体器官自身免疫肿瘤肿瘤免疫适应性免疫应答T细胞是适应性免疫的重要组成有哪些T细胞？TCR协同刺激分子抗原肽/MHC配体TCR：T细胞受体APC：抗原提呈细胞T细胞分化为三类效应T细胞：CD8+（细胞毒性T细胞）： 杀伤病毒感染细胞和肿瘤细胞CD4+（辅助T细胞）： 产生细胞因子，辅助CD8+细胞活化及B细胞抗体生成Treg（调节T细胞）： 抑制其他淋巴细胞活性，调控免疫应答什么是免疫检查点（Immune checkpoint）？1. Mellman I, et al. Nature. 2011;480(7378):480-9. 2. Pardoll DM. Nat Rev Can

4、cer. 2012;12(4):252-64. 3. McDermott DF, et al. Cancer Med. 2013;2(5):662-73. 协同抑制分子协同激活分子T细胞功能受协同刺激信号和协同抑制信号共同调控1,2：T细胞活化后需进行负向调控，以控制免疫应答的程度及持续时间-抑制分子T细胞同时表达多种协同刺激分子和协同抑制分子，共同调控T细胞活性 免疫检查点是免疫系统中的抑制受体和抑制信号通路2维持自身耐受（阻止自身免疫）免疫应答过程中，保护组织免受损伤在肿瘤组织中可能被肿瘤利用形成免疫逃逸免疫检查点什么是肿瘤免疫治疗？肿瘤免疫治疗-通过重新启动并维持肿瘤-免疫循环，恢复机体

5、正常的抗肿瘤免疫反应，从而控制与清除肿瘤的一种治疗方法。免疫治疗方法： 单克隆抗体类免疫检查点抑制剂 治疗性抗体 癌症疫苗 细胞治疗 小分子抑制剂等目录免疫的基本概念1PD-1/PD-L1的作用机制2血管淋巴结肿瘤T细胞动员和激活（抗原呈递细胞 & T细胞）T细胞迁移至肿瘤（细胞毒性T细胞）T细胞浸润肿瘤（细胞毒性T细胞，内皮细胞）识别肿瘤细胞（细胞毒性T细胞，肿瘤细胞）杀伤肿瘤细胞肿瘤细胞抗原释放肿瘤抗原呈递（树突状细胞、抗原呈递细胞）机体抗肿瘤免疫反应的激活步骤S I T E免疫系统通过抗原呈递细胞对肿瘤抗原的处理和呈递促使抗肿瘤CD8+细胞毒性T细胞（CTL）和CD4+辅助T细胞的激活和

6、增值，并杀伤肿瘤细胞。11Chen DS, Mellman I. Immunity. 2013;39(1):1-10.肿瘤免疫循环中的潜在治疗靶点12血管淋巴结肿瘤T细胞动员和激活T细胞迁移至肿瘤T细胞浸润肿瘤识别肿瘤细胞杀伤肿瘤细胞肿瘤细胞抗原释放肿瘤抗原呈递Anti-CTLA4Anti-CD137Anti-OX40Anti-CD27IL-2IL-12Anti-VEGF过继免疫细胞Anti-PD-L1/PD-1化疗、放疗、小分子靶向疗法肿瘤疫苗IFN-GM-CSFAnti-CD40TLR 拮抗剂Chen DS, Mellman I. Immunity. 2013;39(1):1-10.免疫平

7、衡免疫逃逸Dunn, GP,et al. Immunity 2004;21:137-48免疫清除免疫平衡免疫逃避每天都有细胞癌变，但大多可被免疫监视清除；当突变细胞逃逸免疫监控时，就形成肿瘤肿瘤逃避免疫的机制肿瘤逃避免疫机制非常复杂并且互相重叠Tumor cells CD8+ T cellA. 肿瘤抗原无效提呈TregMDSCB. 免疫抑制细胞的募集(Tregs, MDSCs, others)CD8+ T cellCD4+ T cellTGF-IL-10TGF-ARG1iNOSC. 免疫抑制因子的释放VEGFAPCTGF-IDOIL-10D. T 细胞检查点的失调Co-inhibitoryre

8、ceptorsCell-surfacemoleculesTCRMHCAPC, antigen-presenting cell; ARG1, arginase 1; IDO, indoleamine 2,3-deoxygenase; IL, interferon; iNOS, inducible nitric oxide synthase; MDSC, myeloid-derived suppressor cell; MHC, major histocompatibility complex; TCR, T cell receptor; TGF-, transforming growth fac

9、tor-; Treg, regulatory T cell; VEGF, vascular endothelial growth factor.1. Vesely MD et al. Annu Rev Immunol. 2011;29:235-271. 早期T细胞活化（淋巴结）效应期（外周组织及肿瘤微环境）血管PD-1通路抑制外周组织及肿瘤微环境中的T细胞活性1. Anagnostou VK, et al. Clin Cancer Res. 2015;21(5):976-84. 2. Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012;12(4):252-64. 3. McDer

10、mott DF, et al. Cancer Med. 2013;2(5):662-73. CTLA-4作用于T细胞活化的早期阶段1,2PD-L1或PD-L2与PD-1结合后，介导T细胞活化的共抑制信号，抑制T细胞的杀伤功能T细胞增殖 细胞因子生成 细胞毒性 CTLA-4作用于免疫反应的启动阶段，表达在T细胞表面；PD-1主要作用于效应T细胞，PD-1较CTLA-4表达广泛，活化T细胞、活化B细胞及NK细胞均可诱导PD-1PD-L1在不同类型肿瘤中广泛表达1. Patel SP, et al. Mol Cancer Ther. 2015;14(4):847-56. 2. Dietel M, e

11、t al. J THORAC ONCOL. 2018;13(4):S74S75. 肿瘤类型PD-L1阳性率*恶性黑色素瘤38%100%肾细胞癌14%54%a非小细胞肺癌（NSCLC）21%95%b膀胱癌20%37%c头颈癌31%66%子宫颈癌19%29%多形性胶质母细胞瘤25%45%乳腺癌18%59%d胃癌42%食管癌20%44%e肝细胞癌15%25%胰腺癌39%结直肠癌21%56%f肿瘤类型PD-L1阳性率*胸腺癌88%100%卵巢癌87%89%肉瘤g12%27%未知原发肿瘤28%急性髓系白血病37%白血病（各型）57%B细胞淋巴瘤58%多发性骨髓瘤93%*，针对不同cutoff值及不同肿瘤亚型计算的肿瘤表面表达阳性率a，原位肿瘤44%；转移灶54%b，鳞癌21%c，鳞癌37%；异型细胞癌22%d，TNBC 18%e，鳞癌44%f，MSI-H 56%；MSS 21%g，GIST 27%PD-L1在不同类型肿瘤均有表达1PD-L1在NSCLC中的表达无人种差异2亚太欧洲美国*其他#TPS50% TPS 149% TPS1% *，包括阿根廷、加拿大和哥伦比亚#，包括俄罗斯联邦、沙特阿拉伯和土耳其PD-