duli5-影响毒性作用的因素

1、影响外源化学物毒性作用的因素 外源化学物或其代谢产物必须以具有生物学活性的形式, 到达靶器官、靶细胞，持续足够的时间和有效剂量，并与靶分子相互作用，才能够造成毒性作用。影响毒性作用的主要四类因素化学物因素机体因素联合作用环境因素在评价化学物毒性时，可设法对影响因素加以控制以避免其干扰，使实验结果更准确。人类接触化学物时，这些影响因素并不能被控制，因此，以动物实验结果外推人时， 或在制订预防措施时，都应予以注意。了解影响毒作用因素的意义一、 化学物因素化学物的化学结构化学物的化学活性化学物的物理性质化学物的生物学活性一、化学结构（一）化学结构与毒作用性质（二）化学结构与毒性大小1、取代基的影响

2、（1）苯及苯的衍生物 苯具有麻醉和抑制造血的功能，当苯环中的氢 被甲基取代后(甲苯或二甲苯)抑制造血功能降低，但麻醉作用大于苯; 被氨基取代后，会形成致高铁血红蛋白症的作用； 被硝基(硝基苯)或卤素取代(卤代苯)后，产生肝毒性。（2）卤代烷烃类的卤素数此类化学物质对肝脏的毒性可因卤素增多而增强，如氯甲烷的肝毒性大小依次是CCl4 CHCl3 CH2Cl2 CH3Cl 。 原因是卤素取代后，可使分子极性增加， 容易与酶系统结合而使其毒性增加。 基团位置与毒性：如苯环带有两个基团时， 大多数情况下是： 对位邻位间位，如对-氨基酚邻-氨基酚间-氨基酚 对称非对称（极性）2、异构体和立体构型 化学物同

3、分异构体存在手征性（即对映体构型的右旋(R)和左旋(S)），对于生物转化和生物转运都有一 定影响，从而影响毒性， 如S(-)反应停的致畸性比R(+)反应停强烈。2、异构体和立体构型 同系物的碳原子数：脂肪烃、醇、酮等同系物相比，碳原子数越多，则毒性越大 。如烷烃随着碳原子数增多，麻醉作用增强。 但达到9个碳原子之后，却又随着碳原子数增多，而麻醉作用反而减弱。3、同系物的碳原子数和结构的影响 毒性：乙烷乙烯乙炔，可能与不饱 和键易代谢为环氧化物有关。 4、分子饱和度 外源化学物结构与主动转运载体的底物 （如营养物和内源性物质）类似时，即可通过这些特异的载体系统吸收。5、与营养物和内源性物质的结构

4、相似性研究化学结构与毒作用的关系在毒理学中具有重要意义通过比较，预测同系新化学物生物活性 推测化学物的毒作用机理按照人类要求生产高效低毒的化学物结构-活性关系研究，现已成为毒理学的一个重要分支溶解度电离度挥发度分散度纯度等二、理化性质均与其毒性或毒作用大小有关 脂/水分配系数：是指化学物在脂相和水相的溶解分配率，即化学物在脂相与水相达到平衡时的常数。 某种化学物的脂/水分配系数大，表明易溶于脂，反之表明易溶于水。（一）溶解度分散度：是指物质被分散的程度。 即颗粒越小分散度越大，反之，颗粒越大分散度越小。 （二）分散度分散度影响毒物进入呼吸道的深度分散度影响溶解度：一般来说颗粒越大，越难溶解。影

5、响化学物活性：颗粒越小即散度越大， 表面积越大，生物活性也越强，如一些金属烟（锌烟、铜烟）因其表面活性大， 可与呼吸道上皮细胞或细菌等蛋白作用， 产生异源性蛋白，引起发烧，而金属粉尘 （锌尘、铜尘）则无此作用。 常温下容易挥发的化学物，易形成较大蒸气压，从而易于经呼吸道吸收，毒性大。（三）挥发性 如苯与苯乙烯的LC50 值均为45mg/L，即其绝对急性毒性相同。 但苯容易挥发，而苯乙烯的挥发度仅及苯的1/11，所以苯乙烯在空气中较难形成高浓度，实际上比苯的危害性低得多。pKa值不同化学物在pH不同的局部环境中电离程度不同，解离型的物质极性大，水溶性大，毒性小；非解离型正相反。（四）电离度三、不

6、纯物 原料往往混有溶剂，未参加反应的原料、杂质、合成副产品等 ，商品中往往还含有赋形剂或添加剂。 增加毒性 降低毒性化合物的结构、性质与毒性的关系化合物化合物结构理化性质碳原子数越多，毒性越大卤素取代 分子饱和度 功能团性质和位置 脂/水分配系数 挥发度和蒸汽压 分散度 纯度 二、 机体因素主要包括 物种间遗传学差异 个体遗传学差异 机体其他因素机体内环境的许多因素都可能影响化学物的毒作用一、物种间遗传学的差异不同物种（species)、品系(strain)的动物由于其遗传因素决定了对外源化学物代谢转化方式和转化速率存在差异 。2-乙酰氨基芴在大鼠、小鼠和狗体内可进行N羟化，并与硫酸结合形成硫

7、酸酯而呈现强致癌作用，而在豚鼠体内则不发生N羟化，故不致癌。 stock小鼠腹腔注射丙烯腈的LD50为15mg/kg，而NR小鼠则为40mg/kg。 是指化学物在接触条件完全相同的情况下，对某种生命物质的毒性较大，而对另一种生命物质的毒性较小的现象。选择毒性给毒理学中 用某一种属（实验动物）来预测化学物对另一种属（人类）毒性效应时，造成一定困难或障碍。选择毒性的意义人们又利用生物的多样性和选择毒性，研究开发杀灭非期望型生命物质而对期望型生命物质无损害作用的新产品，如农药、 抗生素。二、个体间遗传学的差异个体差异：是指同一种属（品系）之内， 不同个体对外源化学物的反应方面存在的差异。环境化学污染

8、物基因多态性疾病易感基因？易感人群？ 是指对一般人不引起毒作用的剂量，而对某些人却发生极为严重的毒性反应。高敏感性 即长期接触某一化学物的个体（群体）对其毒作用的敏感性逐渐降低的现象。 耐受性三、机体其他因素对毒作用敏感性的影响 遗传缺陷或遗传病能使机体对毒物的敏感性增高。 着色性干皮病（XP）共济失调性毛细血管扩张（AP） 先天性全血细胞减少症（FA） 均系常染色体隐性遗传病，存在DNA损伤 的修复缺陷。（一）健康状况 当一种疾病对于机体所产生的损害和某种化学物作用的部位或方式相同时，接触这种化学物往往会加剧或加速毒作用出现。 例如肝炎病人对许多药物或毒物的损伤更敏感。 免疫过高或过低都能使

9、毒作用敏感性增加。 不利的环境条件或刺激作用能使机体对毒物的敏感性增高，如过度噪音引起的应激，可增加芳香烃的羟化作用。 妊娠与哺乳期的雌性动物对毒作用的敏感性增高。 新生动物对毒性的反应比青年或成年动物更敏感，敏感性平均高3倍左右。 （二）年龄 品系相同的动物对某些外源化学物在毒性反应上表现出性别差异。 一般，与成年雄性动物相比雌性动物对化学物的毒性更敏感，但也有例外。 性别毒性差异可能主要与性激素和代谢转化功能不同有关。（三）性别缺乏营养不仅影响健康，而且也将影响机体对外源化学物的生物代谢和毒性效应。如：动物饲料中蛋白含量从20减到 5时，微粒体酶活性显著降低：四氯化碳的肝毒性下降，黄曲霉毒

10、素的致癌性降低，但巴比妥酸盐的催眠时间延长，扑热息痛的肝毒性增加。（四）营养状态机体因素与毒性的关系年龄 幼龄 组织器官的未发育成熟机体因素种属、品系和敏感性营养 抵抗力、代谢酶活性代谢差异结构差异性别 体内性激素水平影响代谢酶活性老龄 代谢解毒能力和排泄降低健康状况 肝脏疾病-毒性增强 肾脏疾病-毒物排泄能力下降三、环境因素主要有气温、气湿、气压和光照等 在正常生理情况下，高气温使机体皮肤 毛细血管扩张、血循环加快、呼吸加速， 从而使经皮肤或经呼吸道吸收的化学物增多， 速度加快。 （一）气温高温时多汗，随汗液排出氯化钠等物质增多，胃液分泌减少、胃酸降低，影响化学物经胃肠吸收。同时排汗增多，尿

11、量减少，易于造成经肾脏随尿排出的化学物在体内存留时间延长。 高气湿，尤其是伴随高气温的高气湿环 境，可使经皮肤接触吸收的化学物吸收 速度加快 。 原因： 因为高气湿环境汗液蒸发困难，皮肤角 质层的水合作用加强，脂/水分配系数较 低的化学物也易吸收。 化学物也易于粘着皮肤表面，延长接触时间。（二）气湿 气压降低可以引起外源化学物的毒性改变。例如在低气压(如高原)条件时，士的宁的毒性降低，但氨基丙苯毒性增强。（三）气压（四）季节或昼夜节律 一般，动物（包括人）在24小时内生理状况不完全相同，存在生物节律。 外源化学物的毒性可因每日给药的时间或给药的季节不同而有差异。接触途径 实验动物接触外来化合物

12、的途径不同，其到达的器官的速度将有差别，中毒效应也不尽相同。 一般接触化合物的吸收速度越快，毒性就越大，成正相关关系，毒性大到小的顺序为 ：静脉注射腹腔注射、肌肉注射经口经皮。 联合作用：是指同时或先后接触两种或两种以上的外源化学物时，对机体产生的毒作用。（五） 化学物的联合作用是指各种化学物在化学结构上如为同系物，或其毒作用的靶器官相同，则其对机体产生的总效应等于各个化学物单独效应的总和。 如大部分刺激性气体的刺激作用或具有麻醉作用的化合物，一般都呈相加作用。1.相加作用是指两种或两种以上的化学物作用于机体，由于其各自作用的受体、部位、靶细胞或靶器官等不同，所引发的生物效应也不相互干扰，从而

13、其交互作用表现为化学物的各自的毒性效应。2.独立作用 当化学物的联合作用表现为独立作用时， 则往往不易与相加作用区别，必须深入探讨才能确定其区别 。酒精与氯乙烯的联合作用：当大鼠接触上 述两种化学物之后，肝匀浆脂质过氧化增加，且呈明确的相加作用。 但在亚细胞水平研究，就会显现出很大不同，酒精引起的是线粒体脂质过氧化，而氯乙烯引起的是微粒体脂质过氧化。是指几种化学物对机体所产生的总毒性效应大于各化学物单独对机体毒性效应的总和。 A+B 2A或2B3.协同作用 如马拉硫磷与苯硫磷的联合作用为协同作用，其机理是由于苯硫磷能抑制肝脏降解马拉硫磷的酯酶之故。 是指几种化学物质对机体所产生的总毒性效应小于每个化学物单独对机体的毒性效应。 A+B 2A并2B化学物之间的拮抗作用，是许多解毒药物的药理基础。4.拮抗作用功能拮抗：是指两种化学物作用于机体同一生理功能，但产生截然相反的作用，结果使该生理功能仍可维持平衡。 如 阿托品对抗有机磷化合物。化学拮抗：两种化学物之间发生反应而使两者的毒性下降。 如二巯基丙醇络合铅、砷和汞等毒物。受体拮抗：有时两种化学物能与体内同一受体结合，当同时给予两种化学物时所产生的毒性效应会低于分别给予。 如肟类化合物和有机磷化合物竞争与胆碱酯酶结合，致使有机磷化合物毒性效应减弱。转运拮抗：一种化学物干扰或改变另一化学物的吸收、分布和排泄，使其到达靶器官（部位）的