9-缓释、控释制剂和靶向制剂-简化版

1、2014.06第九章 缓释、控释制剂和靶向制剂12 主要教学内容 第一节 缓释、控释制剂概述 第二节 口服缓释、控释、迟释制剂 第三节 靶向制剂概述 2 了解开发缓释、控释制剂的目的和意义，掌握缓释控释制剂的定义及药物释放规律，缓释、控释制剂的作用特点及适用药物范围； 掌握口服缓释控释、迟释制剂的基本概念、作用特点以及药物释放的基本原理，熟悉主要口服缓释、控释、迟释制剂的处方设计与制备技术； 掌握靶向制剂的基本概念和靶向性评价指标，掌握被动靶向制剂、主动靶向制剂以及物理化学靶向制剂的作用特点。本章学习要求3 从多种剂型、多种用药新途径和新方法考虑开发缓释、控释制剂以提高药物疗效，减低药物毒副作

2、用，改善病人用药顺应性，这是开发缓释、控释新制剂的基本出发点。 缓释及控释药物制剂是国内外医药产品发展的重要方向。由于开发周期短、投入少、经济风险低、技术含量增加，经济附加价值显著提高等，深受国内外制药企业重视，成为目前新药开发的重要方向。 开发缓释、控释制剂的目的和意义42. 缓释、控释制剂的定义 缓释制剂（sustained-release preparations） 用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的药物制剂。特点：药物释放主要为一级速度释放过程。 控释制剂（ controlled-release preparations ） 在预定的时间内以预定速度/预定部位释放药物，使

3、人体血药浓度长时间恒定维持在有效治疗浓度范围内的药物制剂。 控释制剂包括控制药物释放的速度、部位和时间。特点：（1）药物主要为零级或接近零级速度释放过程； （2）从广义上讲，靶向制剂、迟释制剂和经皮给药制剂等均属于控释制剂。53. 缓释、控释制剂的作用特点对于半衰期短或需要频繁给药的药物，或对于需要长期用药的慢性病患者，可以减少给药次数，提高给药顺应性；使人体血药浓度平稳，避免峰谷现象，提高了药物的疗效，降低了药物的毒副作用； 可以减少用药的总剂量，以最小的药物剂量达到最大的治疗效果；显著提高药物生物利用度； .6缓释、控释制剂的局限性临床使用中，对剂量调节的灵活性降低，如遇到特殊情况，如出现

4、较大副反应，往往不能立刻停止治疗；普通缓、控释制剂的设计往往基于健康人群的平均动力学参数，当疾病状态，药物体内动力学特性改变时，不能灵活调节给药方案；制备缓、控释制剂的辅料、设备和工艺费用较常规制剂昂贵； .74. 缓释、控释制剂药物的选择 目前，缓释、控释制剂仍然以延长作用时间、方便用药、降低毒副作用为目标,但缓释、控释制剂设计的观念有很大的变化，药物品种大大增加。 适合开发为缓释、控释制剂的药物包括： 首过作用强的药物：如治疗高血压的药物等 需要长期用药药物：如治疗心血管疾病、高血压以及哮喘等慢性疾病的药物 半衰期较短的药物：硝酸甘油，非洛地平等 易成瘾性药物：吗啡，那可汀，可待因等 不稳

5、定药物：如抗生素药物、多肽蛋白质生物大分子药物等8什么药物不适合制成缓、控释制剂?（1）从治疗学方面: 毒性极大药物; 治疗窗很窄的药物; 血药浓度平稳不利于治疗的药物; 有些药物在治疗过程中，需要使血药浓度出现峰谷现象。如某些浓度依赖型抗生素，其抗菌效果依赖于药物的峰浓度（冲击效应），制成缓控释剂型，容易产生耐药性，不利于治疗。9（2）从药物理化性质和生物学性质方面 溶解度过差的药物 剂量很大的药物（普通制剂剂量1g） 半衰期过短或过长的药物 (一般半衰期为28小时较适合) 吸收无规则或吸收差的药物 肠道吸收受限的药物10第二节 口服缓释、控释制剂口服缓释制剂：中国药典2010年版二部将口服

6、缓释制剂定义为：“口服缓释制剂系指口服药物在规定溶剂中，按要求缓慢地非恒速释放，且每日用药次数与相应的普通制剂比较至少减少一次或用药的间隔时间有所延长的制剂”。口服控释制剂：“口服控释制剂系指口服药物在规定溶剂中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放，且每日用药次数与相应的普通制剂比较至少减少一次或用药间隔时间有所延长的制剂”。1.口服缓释、控释制剂的定义11口服迟释制剂（delayed-release preparations）：中国药典2010年版二部将口服迟释制剂定义为：口服给药后不立即释放药物的制剂，具体包括肠溶制剂、结肠定位制剂以及口服脉冲释放制剂等。不适宜制备口服缓、控释、迟释制剂的药物

7、： 有效剂量过大的药物（日有效剂量大于1 g） 不能在小肠/大肠部位有效吸收的药物 半衰期过短或过长的药物122. 口服缓、控释制剂释药机制 溶出机制 扩散机制 溶蚀机制 溶蚀与扩散、溶出结合机制 渗透压机制（渗透泵片） 离子交换机制 13缓释、控释制剂中起缓释、控释作用的关键为各类高分子药物辅料，利用高分子辅料的聚集态结构特点和溶解、溶胀以及降解性质，通过溶出、扩散、溶蚀、降解、渗透、离子交换、高分子挂接等作用机制，实现药物的缓释、控释。高分子辅料与药物结合或混合的方式以及载药系统的制备工艺不同，可表现出不同的缓释、控释特性。不同给药途径所要求的缓释、控释制剂具有不同的释药行为，所需的高分子

8、辅料的种类和特性也不相同。 高分子材料作为载体或包裹材料14骨架型缓释、控释材料 （1）水溶型或凝胶型骨架材料 药物释放机制是通过水膨化层的扩散、高分子链的松弛等作用。骨架材料的分子量越大，药物释放速度越快。 主要骨架型缓释、控释材料：HPMC、MC、PVP、Carbopmer、壳聚糖、海藻酸盐、丙烯酸树脂等。 （2）可溶蚀或可生物降解骨架材料 可溶蚀的骨架材料主要为不溶但可溶蚀的蜡质材料，如巴西棕榈蜡、氢化植物油、脂肪酸甘油酯等。可生物降解的骨架材料是通过高分子链的断裂释放药物，如PLA、PGA 、PLGA、PCL、聚氨基酸、聚氰基丙烯酸酯、聚原酸酯等。 （3）不溶性骨架材料 通过骨架材料内

9、的孔道控制药物释放，在体内不崩解，释药后经粪便排出。这类材料有：EC、尼龙、聚甲基丙烯酸酯、PE、EVA、PVC、聚脲、硅橡胶等。高分子缓释、控释材料的类型15膜型缓释、控释材料（1）微孔膜包衣材料 是胃肠道内不溶的高分子材料与致孔剂合用形成衣膜，通过致孔剂在胃肠道液中溶解形成微孔或通道，来控制药物释放。高分子材料主要有醋酸纤维素、EC、EVA、聚丙烯酸树脂等。致孔剂包括：水溶性高分子材料如PEG、PVP、PVA以及盐、糖类物质。16膜型缓释、控释材料（2）肠溶膜包衣材料 主要利用包衣材料的特殊溶解性产生缓释、控释作用。这类包衣材料具有pH敏感性，在胃（酸性介质）中不溶，在肠（碱性介质）中溶解

10、。如醋酸纤维素钛酸酯（CAP）、丙烯酸树脂L型、S型、羟丙甲基纤维素钛酸酯（HPMCP）、羟丙甲基纤维素琥珀酸酯（HPMCAS）等。17（3）具有渗透作用的高分子渗透膜 采用水不溶性高分子材料通过不同方法制备的微孔膜，具有一定大小的孔隙和孔隙率，也称为半透膜。半透膜具有渗透性，渗透性大小可通过水蒸气的透过性表征。用这类材料制备渗透泵片，较骨架型缓控释制剂控制性能更优越。 渗透性由小至大排列的半透膜高分子材料如下： 聚乙烯醇、聚氨酯、乙基纤维素、醋酸纤维素、醋酸纤维素丁酸酯、聚碳酸酯、聚氟乙烯、EVA、聚酯、PE、PP等。183. 设计缓、控释制剂时应考虑的问题 药物物理化学性质 溶解性 透过性

11、（油水分配系数） 药物稳定性 药物生物药剂学性质 生物半衰期 吸收 分布 代谢194.口服缓控释制剂的处方设计和制备技术4.1 骨架型口服缓、控释制剂4.1.1 亲水凝胶骨架片 骨架材料：HPMC、MC、HEC、CMC-Na等 制备方法：湿法制粒或直接压片4.1.2 溶蚀性骨架片 骨架材料：脂肪酸甘油酯、蜡类等以及可降解性高分子 材料 制备方法：溶剂蒸发和熔融等制粒压片技术204.1.3 不溶性骨架片 骨架材料：不溶、不降解的高分子材料 制备方法：溶剂蒸发和熔融等制粒压片技术不溶性骨架片亲水凝胶骨架片溶蚀性骨架片214.2 改变密度的口服缓、控释制剂4.2.1 高密度释药制剂（丸剂） 高密度释

12、药小丸的密度超过胃液。这种制剂的制造方法系将药物包于含有密度较大的核心材料上（或将药物与惰性质重的材料混合（如硫酸钠、氧化铁、铁粉和氧化锌等），制成重质小丸，然后包上一层控释薄膜。 224.2 改变密度的口服缓、控释制剂4.2.2 低密度释药制剂 用密度低于胃液的辅料制备释药制剂，可使其在胃中停留长时间并释放药物。常用的低密度载体为 HPMC、脂肪酸类等。 胃内漂浮制剂23胃内漂浮制剂是采用羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、-环糊精、聚乙烯醇、丙烯酸树脂RS或聚甲基丙烯酸甲酯和海藻酸酯等辅料制成片剂、颗粒剂、膜剂、微球和胶囊等可漂浮在胃内的制剂，延长药物的作用时间。制备此种剂型的药物选择：局部作用于

13、胃部的药物；主要在胃内吸收、或小肠前端吸收的药物；在肠道内易降解或难以吸收的药物。244.3 膜控型口服缓、控释制剂 在这类缓、控释制剂中，将药物包裹在不溶性聚合物材料的衣膜内部（含药核芯），释放时，药物须先进入衣膜中，然后再扩散进入周围的介质中。缓控释制剂中药物释放时，药物穿过聚合物衣膜向浓度下降的方向扩散，其释放速度符Ficks第一定律。254.4 渗透泵型口服控释制剂 此类控释制剂以渗透压为释药动力，可产生恒速释药。渗透泵型控释制剂可通过将含有药物或药物与渗透压活性物质的核心用半透性膜材料包衣，药物通过释药小孔恒速释放，该释药小孔可采用激光或高速机械钻来获得。 265.口服缓、控释制剂体

14、内、体外评价 5.1 体外释放度评价 释放介质（胃液、肠液）的选择 介质pH值对释放度的影响 取样时间及频率 释药机制的分析5.2 体内生物利用度和生物等效性评价 按中国药典2010年版执行27目前国内外口服缓释和控释制剂概况国外上市的口服缓、控释制剂品种达300余种，700多个规格。国内口服缓释、控释制剂品种也在不断增加。1990年版中国药典：茶碱和硫氮卓酮。1995年版中国药典：氨茶碱、茶碱、硫氮卓酮、布洛芬、碳酸锂、硫酸亚铁等。2000年版中国药典：增加硫酸庆大霉素、氯化钾、盐酸维拉帕米、硫酸吗啡和盐酸吗啡等品种。 2005年版中国药典：几十个品种。 2010年版中国药典：已达一百余个品

15、种。28第三节 靶向制剂1. 概 述1.1 定义 靶向制剂，又称靶向给药系统（Targeting drug delivery system），是一类利用人体生物学特性，如pH梯度（如人体不同组织具有不同pH值） 、毛细血管直径差异、免疫防卫系统、特殊酶降解、受体反应、病变部位的特殊化学环境（如肿瘤部位的特殊pH值、酶等)）和一些物理手段（磁场、加热等），将药物传送到病变器官、组织或细胞的靶向给药新剂型的统称。291.2 靶向制剂的分类 按给药途径分为注射用靶向制剂和非注射用靶向制剂两大类； 按分布水平可分为一级(器官)靶向、二级(组织)靶向、三级(细胞)靶向和四级(亚细胞、分子)靶向； 按载体

16、材料组成、粒径大小、形态特征和靶向原理而分为微球/囊、纳米球/囊、脂质体、纳米乳、亚微乳、大分子药物载体、前体药物等； 按靶向制剂所具有的功能可分为单功能靶向制剂、双功能靶向制剂和多功能靶向制剂； 按靶向性原动力可分为被动靶向制剂、主动靶向制剂和物理化学靶向制剂等。 301.3 靶向制剂的质量要求（1）应符合一般注射剂的质量要求，如无菌、无热原、无过敏性物质、无降压物质等；（2）载体中药物的突释效应低，载体应符合具有定位蓄积、控制释放和无毒可生物降解三项基本要求；(注：特殊情况也使用乙基纤维素EC等非降解高分子材料) （3）根据不同的给药方式，对粒度的要求亦不同，如静脉注射的靶向制剂粒径一般小

17、于1000 nm，肺部靶向制剂载体的粒径可适当大些（56 微米） 。 311.4 靶向性评价指标 药物制剂的靶向性可由以下三个参数进行评价，即：相对摄取率re、靶向效率te和峰浓度比Ce 。32 相对摄取率 re re=(AUCi)p/(AUCi)s 式中AUCi是由血药浓度-时间曲线求得的第i个器官或组织的药时曲线下面积，脚标p和s分别表示研究的药物制剂与对照制剂（药物溶液）。re大于1表示药物制剂在该器官或组织有靶向性，re愈大靶向效果愈好；小于或等于1表示无靶向性。 33 靶向效率 te te=(AUC)靶/(AUC)非靶 te 值表示研究的药物制剂或对照制剂（药物溶液）对靶器官的选择性

18、。te值大于1表示药物制剂对靶器官比某非靶器官有选择性；te的值愈大，选择性愈强；药物制剂的te值与药物溶液的te值相比，说明药物制剂靶向性增强的倍数。 也有人以T作为靶向效率， T= (AUC)靶/(AUC)非靶100 式中分母是所有非靶器官AUC的总和，与te不同的是，T表示药物制剂（药物溶液）对靶器官比所有非靶器官的选择性。34 峰浓度比 Ce Ce=(Cmax,i)p /(Cmax,i)s Cmax为峰浓度（最大血药浓度），每个组织或器官中的Ce值表明研究的药物制剂与对照制剂（药物溶液）比较改变药物分布的效果。Ce值愈大，表明改变药物分布的效果愈明显，即靶向性越好。 352. 被动靶向制剂2.1 概 述 被动靶向制剂（Passive target drug delivery system）是利用载体的组成、粒径、电荷等物理化学特征，通过生物体内各组织细胞的内吞、融合、吸附或交换，或通过毛细血管截留，或利用病变组织的毛细血管高通透性特征（EPR效应）等，将药物传递至作用部位的制剂。狭义而言，被动靶向制剂是指载药微粒被网状内皮系统（RES）的巨噬细胞（如肝的Kupffer细胞）摄取，通过正常生理过程运至肝、脾、骨髓等RES系统丰富的器官/组织的给药系统。 36主动靶向制剂不同于被动靶向制剂，是一类经过特殊和周密的