临床流行病绪论

1、 临床流行病学Clinical epidemiology1课程简介是临床医学重要的基础课程是临床医学科学研究必需的方法学科是循证医学的基础学科是诊断方法和治疗效果评价的交叉学科学习该课程对硕士学位论文的完成以及指导临床科研具有较大的实际意义；对临床文献的评阅与临床诊疗水平的提高具有重要价值2教材及参考王家良 主编人民卫生出版社黄悦勤 主编人民卫生出版社王家良 主编上海科学技术出版社王家良主编人民卫生李幻平主编高等教育王吉耀主编科学出版社詹思延主译北京大学医学3医学基础医学临床医学临床流行病学预防医学(流行病学)微观宏观个体4庞迪亚克故事（1）美国通用汽车公司庞迪亚克厂收到一封投诉信：尊敬的总裁

2、先生：您好。这是我第二次给您写信。我不埋怨您不给我回信，因为我信中的投诉有点让人觉得我可能有点“神经”。但这确实是事实：我们家有个习惯，就是每天晚饭后大家都喜欢吃冰激淋。而且，喜欢饭后全家人投票决定吃什么类型的冰激淋。然后，我开车去超市买。5庞迪亚克故事（2）最近我买了贵厂的庞迪亚克新车。从此，我每次去买冰激淋就会发生一件怪事。我每次买香草素冰激淋，车就发动不了，买其他任何种类的冰激淋都没有问题，车照常发动。我想告诉您我不是没事找事和您开玩笑，这是真的。我想请教您：庞迪亚克轿车里有什么东西造成买香草素冰激淋车就发动不了，买其他任何种类的冰激淋都没有问题？难道庞迪亚克轿车对香草素冰激淋“过敏”？

3、6庞迪亚克厂厂长很自然怀疑这封信是不是一个正常人写的。但他还是派了一个工程师去了解情况。工程师很惊奇地发现写信人是一个很有教养的成功人士，住在一个豪华小区。他于是安排晚饭后跟车主人一起去买冰激淋。正好，那天晚上是买香草素冰激淋。自然，车发动不起。庞迪亚克故事（3）7工程师又去了三个晚上。第一晚，买巧克力冰激淋。车顺利发动。第二晚，买草莓冰激淋。车顺利发动。第三晚，又买香草素冰激淋。车又发动不了了。难道他的轿车真的对香草素冰激淋“过敏”？！庞迪亚克故事（4）8工程师是个很理性的人。他不相信轿车会对香草素冰激淋“过敏”。怎么办？他决定每晚都跟车观察，直到解决问题。同时,他开始记录所有的观察过程：每

4、天时间，汽油型号，来回所需时间，等等。在收集了几天的资料后，他发现一个规律：买香草素冰激淋的时间要比买其他的短。为什么？庞迪亚克故事（5）9超市商品的摆放：香草素冰激淋放在前面。现在问题是为什么停车时间短就难发动而不是香草素冰激淋的问题了。工程师很快就有答案了：雾化装置需要足够时间冷却才能重新发动。亲眼看到的不一定是对的。庞迪亚克故事（5）10庞迪亚克故事告诉我们：Observation guided by scientific thinking are still the best safeguard against baloney and superstition.科学思维指导的观察至今仍

5、然是抵抗胡说八道和迷信的最好保证。11临床流行病学定义 临床流行病学是将现代流行病学及生物统计学的原理和方法引入临床医学领域，研究患者群体的疾病自然史，以及诊断方法和治疗效果评价的交叉学科。 临床流行病学的研究对象从传统的患者个体扩大到患病群体，通过严谨的设计、测量和评价，探讨疾病的病因、发生、发展、诊断、防治和预后的规律，并为临床决策提供科学的证据。 临床流行病学是临床医学重要的基础课程和科学研究必需的方法科学。12临床流行病学一词来源于组成其的两门学科：临床医学和流行病学临床流行病学为临床问题寻找答案，并且以当前能够获取的最佳证据来指导决策，因此称为“临床”因为运用流行病学系统的方法学来解

6、决各种临床问题，将患病个体的诊断治疗放在相同疾病的患病群体背景下进行，因此又称为“流行病学”13流行病学 临床医学Individuals 个体Diagnosis诊断Treatment治疗Curing康复Caring保健Population人群Studies/Assessment研究/评估Prevention预防Evaluation评价Planning计划14著名临床流行病学家 Robert H.Fletcher认为，临床流行病学是对单个病人作预测的学科，它运用研究几组病人的严格的科学方法，对许多有类似临床情况的病人加以测量，以保证对单个病人预测的准确性。临床流行病学的目的是建立和发展能够减少系

7、统误差(systemic error)和随机误差(random error)导致错误结论的临床观察方法，从而得出符合真实情况的结论。15 流行病学研究设计的原则和策略，就是在保证整个研究切实可行的前提下尽可能减少误差，以达到准确的目的。减少随机误差以提高研究的精确性(precision)减少偏倚以提高研究的有效性（validity） 16误差： 实测值与真值之差。系统误差(systemic error) 在实际观察过程中，由于仪器未经校准、测量者感官的某种偏差、医生掌握的疗效标准偏高或偏低等原因，使观察值不是分散在真值两侧，而是有方向性、系统性或周期性地偏离真值，即测得值偏高或偏低。随机误差(

8、random error) 指排除了系统误差后存在的误差。17误差的来源：生物变异判断误差条件误差分配不均误差过失误差估计误差18误差的控制设计阶段事先估计可能产生误差的各个环节设计合理，方法精选预试验、预调查分组阶段遵循随机化原则抽样或实验阶段重复试验或平行试验适当加大样本量19临床流行病学的学科发展与现状 1938年耶鲁大学John R Paul首先提出了临床 流行病学的概念 20世纪7080年代通过Alvan R.Feinstein、 David L.Sackett和Robert H.Fletcher等学者的共同努力，在临床研究和医疗实践中，创造性地将流行病学及生物统计学的原理和方法，有

9、机地与临床医学相结合，发展和丰富了临床流行病学，发展为现代临床流行病学。201982年在美国洛克菲勒基金会的支持和资助下，建立了国际临床流行病学网(International Clinical Epidemiology Network,INCLEN),在美国、加拿大和澳大利亚建立了五个一级国际临床流行病学资源与培训中心(International Clinical Epidemiology Resource and Training Center,CERTC)，并在23个发展中国家的57所有名的医科大学建立了临床流行病学组(Clinical Epidemiology Unit,CEU)，此后，

10、在欧、亚、非及拉丁美洲相继建立了8所地区性的临床流行病学资源和培训中心(Regional Clinical Epidemiology Resource and Training Center)，包括我国的华西医科大学和上海医科大学。21INCLEN宗旨在最可靠的临床证据和有效使用卫生资源,促进临床医学实践基础上,从而改善我们健康.为达此目的,本工作网内的各国临床医生、统计师及社会学家共同奋斗，以建立和维持整体的医学研究和教育的能力和水平，这些是致力于改善人民健康的最重要条件。221747年英国James Lind关于坏血病的病因研究是人群中最早开展的流行病学实验性研究20世纪80年代临床流行病

11、学强调在临床研究中进行严格的设计、测量与评价(design、measurement and evaluation on clinical research,DME)随机对照临床试验(randomized controlled trial ，RCT)循证医学(evidence-based medicine)23几百年前的欧洲，长期在海上航行的水手经常遭受坏血病的折磨，患者常常牙龈出血，甚至皮肤淤血和渗血，最后痛苦地死去，人们一直查不出病因。这种疾病当时被称为“海上瘟疫”。奇怪的是，只要船只靠岸，疾病很快就不治而愈了。水手们为什么会得坏血病呢？一个患了坏血病濒死的海员为防“传染”，被放逐到一个荒岛

12、上。他饿极了就吃草，渐渐恢复，被过路船只救起。英国海军军医James Lind由此得到启示。坏血病 VS 维生素C24林德通过实验将12个坏血病病人分成6组，每组除共同的膳食外，另对各组分别加入柑子、柠檬、苹果汁、芳香硫酸，醋、海水等。每一测试过程为14天，他发现服用柑子、柠檬的两组，仅6天后病情就有了显著的好转，获得最快最好的疗效。证明维生素C对坏血病有防治效果，这是一项治疗措施效果的考核，也证明了维生素C缺乏是坏血病的病因。25我国临床流行病学的发展简史1980卫生部派遣4名国内著名专家到英国剑桥大学参加由洛克菲勒基金会主办的“临床流行病学”培训班学习，临床流行病学这一新的学科引入我国。2

13、0世纪80年代初期选派一批临床医生赴国际临床流行病学资源与培训中心接受为期2年的理学硕士学位培训1988年由华西医科大学王家良教授倡导在我国建立中国临床流行病学网，与INCLEN接轨1989年4月在华西医科大学召开了首届全国临床流行病学/DME学术会议，正式成立了中国临床流行病学网(China Clinical Epidemiology Network, China CLEN)王家良教授任主任委员1993年建立中华医学会临床流行病学学会1996年INCLEN正式在华西医科大学和上海医科大学建立INCLEN中国地区临床流行病学资源与培训中心1997年在华西医科大学建立中国循证医学中心26王家良，

14、内科教授 心内科及临床流行病学专业 ，国际临床流行病学网（INCLEN）董事局董事中华医学会临床流行病学分会主任委员中国临床流行病学网（CHINACLEN）主任委员27中国临床流行病学工作网主席：王吉耀教授 内科学教授、博士研究生及博士后导师、复旦大学附属中山医院消化科主任，中华医学会临床流行病学会副主任委员 ，中国临床流行病学工作网主席、国际临床流行病学工作网执委会委员 28临床流行病学的特点临床特点 临床流行病学是在临床医学基础上建立起来的一门方法学，任务是解决各种临床问题，因此临床流行病学必须以临床医生为主体29流行病学特点 流行病学的定义：“研究人群中疾病与健康状况的分布及其影响因素，

15、并研究防制疾病及促进健康的策略和措施的科学” 目前流行病学渗入支临床、基础和预防医学各个领域，与各有关学科相互结合、渗透，进而逐渐交融，产生了诸如分子流行病学、遗传流行病学、药物流行病学、临床流行病学等交叉学科。30研究方法观察法实验法数理法描述流行病学 分析流行病学 横断面调查监测生态学研究病例对照研究队列研究实验流行病学 临床试验现场试验社区干预项目理论流行病学 产生假设 检验假设 验证假设 31流行病学的研究方法一、观察法(一)描述流行病学：通过调查、观察，了解所研究问题(疾病、健康状况或其它卫生事件)在人群中的分布情况。 分类：横断面研究、个案调查、爆发调查、公共卫生监测及生态学研究(

16、二) 分析流行病学：提出病因假设或并对流行因素的假设进行分析检验。1.病例对照研究2.队列研究32二、实验法：通过人为控制研究因素而验证假设的方法。干预研究 社区试验用来评价预防对策和措施的方法 社区干预历时较长，一般需进行个月以上。在某一自然人群（社区）中开展针对某危险因素的一级预防。常用以测定改变某种个人行为、生物学特征或某环境条件后可能获得的收益。社区干预的结果可供卫生规划及决策参考。临床试验 评价治疗药物或方法的临床疗效 临床试验往往局限于高度选择的人群，如确诊病例或其他志愿者。这种实验在流行病学中的应用已有悠久的历史。临床试验主要用于检验治疗或预防措施的效果。三、理论和方法的研究 (

17、一) 理论/数学流行病学 (二) 方法的研究33研究对象对群体的特点 临床流行病学的研究对象是以个体病例为基础，并扩大到相应的患病群体；由医院内的个体病人诊治扩大到社会人群的防治。突破了传统的临床医学局限于医院内的框框，使医院内与人群中对疾病的诊治研究相结合，无疑对疾病的早期发现与防治以及对疾病发生、发展和转归规律的认识，会更加全面和深入。34方法学的特点 临床流行病学的精华还在强调在临床医学研究中，应用科学的方法学，强化科研设计，排除各种偏倚、干扰因素的影响，确保研究结果的真实性和研究结果的可靠性，从而有助于创造科学研究的最佳成果和最佳证据，有利于指导临床诊治的决策，实践循证医学，可以促进临

18、床医学从经验医学向临床医学科学化的方向发展。35临床流行病学的研究内容疾病诊断 对于疾病诊断临床医师需要建立诊断概率的观念，正确评价并合理选择诊断试验或进行联合试验，以便通过较少项目的检查和化验获得对疾病的正确诊断。 临床流行病学就是要研究各种疾病的诊断方法的灵敏度、特异度、预测值、似然比等，为临床诊断提供科学的方法。36疗效评价 临床应用的各种新药或新疗法的临床疗效评价是临床流行病学的重要研究内容之一。探讨病因 正确地认识疾病的病因是选择特异性诊断、进行特异性防治的基础，对疾病的病因探索是医学各学科研究的很需要领域。临床流行病学的病因研究方法包括临床观察、实验室研究和流行病学研究综合应用于对

19、疾病的危险因素和病因的探索。37临床决策分析 为了提高临床决策的科学性，必须以各种概率数值为依据，以策略论和概率论的理论为指导，经过一定的分析、计算，使复杂的临床问题数量化，才有可能选出最佳行动方案，这就是临床决策分析。 例：冠状动脉搭桥术38循证医学 循证医学(evidence-based medicine，EBM) 直译：“以证据为基础的医学” 学术：循证医学是指认真、明确和明智地应用现有的最好证据，同时结合医生的个人专业技能和临床经验，考虑患者的愿望，对患者做出医疗决策。 国内：任何医疗决策都应基于客观的临床科学依据，即医生开处方、专家制定治疗指南、临床研究和评价、政府制定医疗卫生政策都

20、应根据现有最可靠的科学依据进行。临床流行病学是实践循证医学的理想工具39卫生经济学评价 概念：卫生经济学评价(health economics evaluation)是应用一定的经济学分析和评价方法，将相关卫生规划或卫生活动的投入和产出相联系，进行比较评价。目的：论证某卫生规划或卫生活动实施方案的可行性，比较改善同一健康问题的各个方案，或者比较不同健康问题的各个方案，其核心原则就是比较每个方案的投入与产出，并且在不同方案之间进行比较，选择最佳方案。在临床治疗实践中比较疾病的各种治疗方案，选择最佳方案。分类：成本效果分析(cost effectiveness analysis)：是将某卫生规划或

21、卫生活动每个方案的成本与效果相联系进行分析和评价成本效益分析(cost benefit analysis)：指将某卫生规划或卫生活动每个方案的成本与效益相联系进行分析和评价成本效用分析(cost utility analysis)：是将各个卫生规划或卫生活动实施方案的成本与效用联系起来考虑，从而比较、评价和选择各种不同的方案40其他方面可影响临床观察结果的偏倚等干扰因素临床一致性临床依从性由于组间无可比性产生的系统误差，可发生在研究的设计、实施、分析等阶段。41临床流行病学的研究方法一、原则(Principle) 由于患者病后的主观感受、疾病的严重程度、疾病所处的发展阶段、体内外环境的影响、目

22、前的治疗条件、过去治疗的经历以及对治疗措施的依从性等方面均可存在差别，从而使患同种疾病的不同患者的临床反应复杂化。同时，医师的理论水平、实践经验以及工作态度的差异，亦可以使他们在观察同一病人时所获得的重要临床特征、做出的临床诊断和获得影响预后的基线信息等方面存在差异。此外，临床工作还可能受到某些机遇或偏倚因素的干扰。上述各种情况都可能影响或歪曲临床观察和科研结果，从而导致错误的结论42临床流行病学的宗旨就是面对临床医学实践的复杂情况，应用流行病学和生物统计学的原理和方法学，并与临床实践相结合，建立临床科研设计、测量和评价的临床科研方法学，应用于复杂的临床医学研究实践。43二、设计（design

23、） 设计指临床研究方案和观察方法的设计，是临床科研实施前最重要的内容，直接决定科研的成败。确定研究目的研究方案的确定研究对象的选择研究因素的确定效应指标选择研究资料的收集和处理临床研究的质量控制 44专业设计 课题的选定，即研究什么问题 科研成果的大小取决于选题水平的高低统计设计控制误差改善实验有效性确定资料分析的方法45研究目的和科研假设的确定 研究目的和假设的来源可以是有重大公共卫生学意义的内容或临床实际所遇到的问题，也可以从文献资料获得思路；根据大量的信息提出具体、明确的研究假设，以便为达到研究目的进行论证。46确定设计方案 根据不同的临床研究性质、研究目的和假设、及各种科研设计方案的科

24、学性和可行性来选择相应的设计方案。 例：随机双盲对照试验 队列研究 病例对照研究 诊断试验、筛检试验4748确定研究因素 研究因素主要包括生物性因素、化学性因素、物理性因素、人口学特征、遗传因素、心理因素、不良的行为和生活方式等。 进行设计时要确定具体研究因素及其强度、单因素或多因素，以及研究因素的不同暴露水平和研究因素的实施方法等内容。49确定研究对象 研究对象分四个层次：目标人群(target population)源人群(source population)合格人群(eligible population)研究对象(study population) 遵循临床试验的原则： 包括研究对象在

25、临床试验中的受益性、研究对象的代表性、研究疾病的发病率、志愿者的选择等 研究对象样本量的确定：50确定效应指标 临床试验是通过观察研究因素在研究对象身上产生的效应来验证疗效和因果关系，因此需要运用恰当的指标进行评价。 确定指标的原则：指标的关联性、特异性、客观性、真实性和可靠性 常用效应指标：发病率、死亡率、治愈率、有效率、缓解率、复发率、毒副作用、实验室测定结果等51确定统计学分析方法 在研究设计中，根据可能的预期结果及其相关资料，考虑正确地采用有关统计学分析方法 定量、定性、等级 配对、非配对 单组比较、多组比较 单因素分析、多因素分析52研究设计的质量控制 根据临床流行病学设计的三大原则，即设置对照、随机分组和盲法，对临床研究的设计、资料收集和分析中可能出现的影响结果真实性的三大偏倚，即选择偏倚、信息偏倚和混杂偏倚进行分析和控制。53三、测量（measurement）测量是用一些方法和指标来衡量和比较各种临床现象。 频率测量指标(流行病学的描述指标)： 发病率、