肺栓塞的治疗

1、肺栓塞的治疗提要：肺栓塞是常见的呼吸和心血管急症之一。血流动力 学不稳定是大面积肺栓塞的特征，病死率达20%以上，肺栓 塞治疗师稳定血流动力学，使肺血管再通，抢救患者的生命。 肺栓塞的基本治疗是抗凝。静脉溶栓治疗师大面积肺栓塞的 重要治疗方法，部分危重患者需要呼吸循环支持治疗。妊娠 合并肺栓塞、肿瘤合并肺栓塞、肝素诱导的血小板减少及右 心血栓等特殊情况下的肺栓塞在抗凝治疗方法上有所不同。关键词：肺栓塞；血栓欧洲心脏病学会（ESC）2008年指南建议采用“肺栓塞相 关早期死亡危险分层”替代原有ESC 2000年指南的分类方 法，也就是将肺栓塞分为：“高危、中危、低危” 3个危险分 层，以替换“大

2、面积、次大面积、非大面积”的分类。不同 之处在于“中危”包括：原有的次大面积肺栓塞以及有心肌 酶学改变的非大面积肺栓塞。2001年中华医学会呼吸病学会 分的肺血栓栓塞症的诊断与治疗指南（草案），采用的是 ESC 2000年指南的分类方法。本文仍然沿用中华医学会呼吸 病学分会的分类方法。1急性肺血栓栓塞症的呼吸循环支持治疗大面积肺栓塞可因体循环血压的急剧下降导致患者死亡。以此循环支持治疗至关重要。实验证实对于血压正常而心脏射血分数低的患者适当补液可增加心脏指数，但是容量负荷匹1=1增加会使右室进一步扩张，使右室心肌收缩力下降而加重右匹1=1心衰竭。去甲肾上腺素直接的正性肌力作用，同时作用于周围血

3、管a受体升高血压而改善右室灌注，可改善右心功能，但是应用于大面积肺栓塞患者临床经验甚少。中等剂量的多巴酚丁胺，对于血压正常而心脏射血指数低的肺栓塞患者，可增加匹1=1心脏指数和组织供氧而对心率影响不大，但是可使通气与血液比例（V/Q）失调加重，缺氧加重。肾上腺素结合了去甲肾上腺素的多巴酚丁胺的优点，既有正性肌力作用改善右室功能，又没有异丙肾上腺素和多巴酚丁胺的扩血管作用，因此，对于有低血压的肺栓塞患者，应用肾上腺素可能是有益的。肺栓塞低氧很常见，常伴有低碳酸血症，经常规吸氧大多数可以得到改善，只有少数患者需要机械通气治疗。机械通气增加胸腔内压力、影响静脉回流而加重右心衰竭。因此应该选择低潮气量

4、（约6ml/kg），尽量使吸气末平台压低于30cmH2O（1cmH2O=0.098kPa）。呼气末正压对V/Q比例失调的低氧血症基本没有作用，但是肺栓塞释放的多种炎性介质可使支气管痉挛，可以适当使用呼气末正压治疗。2溶栓治疗2.1常用的溶栓药物及剂量溶栓能迅速解除栓子的机械性梗阻，改善血流动力学。几 种常见的溶栓方案如下。（1）链激酶：25万U负荷量，30min之后，10万U/h持续 给药 12-24h(2)尿激酶:4400U/kg 负荷量，10min 后,4400U/ （kgh）,持续给药12-24h（ （3）尿激酶短程溶栓方案：300 万U，给药时间2h（ rtPA 100mg，给药时间2

5、h ,或 0.6mg/kg15min（按体重计算最大剂量不超过50mg ）。我【匹1=1“十一五”肺栓塞研究证实，rt-PA 50mg已经有良好的临床 疗效，再增加到100mg其治疗效并不增加，反而增加了出血 的发生率（瑞替普酶（rPA ）:激活纤维蛋白溶解酶原为有活 性的纤溶蛋白溶解酶，替奈普酶（TNK-rPA ）： t-PA的多点变 异体，对于改善血流动力学同样有满意的效果，但是缺乏国 内研究资料。2.2临床疗效及溶栓时间溶栓治疗可以使用92%的大面积肺栓塞血流动力学得到 改善（栓塞后48h之内溶栓疗效最佳，症状出现后6-14d溶 栓仍然有效（在症状出现的最初几天内溶栓可迅速缓解血流 动力

6、学障碍，降低病死率，但是1周后溶栓和肝素抗凝在解 除血管阻塞和改善右室功能方面疗效没有区别。ESC 2008 提出：rt-PA 100mg溶栓2h可使血流动力学明显改善，而链 激酶和尿激酶12h溶栓方案，在2h尚不能发挥作用，但在12h溶栓结束时与rt-PA溶栓治疗没有区别。在比较了 rt-PA 100mg2h溶栓方案与0.6mg/kg15min溶栓方案发现，后者除匹l=i去了出血发生率轻度增加外，对血流动力学的改善并无差 异。因此，美国胸科医师协会（ACCP）2008年推荐，2h溶 栓方案优于24h溶栓方案。2.3经导管局部溶栓ESC 2008年主张，经导管肺动脉内局部溶栓与全身溶栓比匹l=

7、i较并无益处，反而因增减穿刺部位的出血风险，应尽量避免 应用。经皮导管碎栓和取栓仅应用于有溶栓绝对禁忌证或溶栓治疗失败的高危肺栓塞，作为外科手术的替代治疗方法（建议等级II b,证据级别C）。而对于症状V 14d，机体功能状态良好，预期生存时间N 1 年的急性近端深静脉血栓（DVT）患者，如出血风险较低， 且医院技术水平等条件允许，建议可以进行经静脉导管溶 栓，以减少DVT的急性症状和降低栓塞后病死率。急性DVT 患者，在成功进行经导管溶栓治疗后，建议用球囊血管成形 术和支架来纠正潜在的静脉损伤。药物联合碎栓和（或）抽 吸血栓等机械溶栓方法，优于单独应用经导管溶栓，可缩短 DVT治疗时间。在成

8、功进行经导管溶栓治疗后，应进行常规 抗凝治疗。ESC 2008年指出，如果没有绝对禁忌证，对于有心源性休 克和（或）持续性低血压的大面积肺栓塞溶栓是一线治疗。对于非大面积肺栓塞不建议溶栓治疗。对于次大面积肺栓 塞，要权衡出血的风险和溶栓的临床疗效以决定是否溶栓。 溶栓治疗的目的不是改善预后，而是迅速解除梗阻、改善血 流动力学以降低病死率。溶栓治疗一定要权衡出血风险与临 床有效性的利弊。大量临床试验表明，溶栓导致大量出血的 发生率大约是13%，致命性出血率是1.8%。3抗凝治疗抗凝治疗师肺栓塞的基本治疗方法，可以降低病死率、预 防复发，出血风险小，适用于各类肺栓塞患者。3.1 “先入为主”的抗凝

9、理念早在1960年的实验就已经明确，肺栓塞患者立即给予肝 素抗凝治疗与不治疗相比有明显优势。ACCP 2008年及ESC 2008年在回答什么时候开始抗凝的问题时均提出“在高度怀 凝肺栓塞时就应该立即给予抗凝治疗，而不是等待确诊结果 出来后在进行”。我们将其总结为拟诊即抗凝的“先入为主” 的抗凝理念。3.2常用抗凝药物及方法能迅速起效的抗凝药物有：普通肝素、低分子肝素、磺达 肝素等；之后序贯口服维生素K（Vit K）拮抗剂（VKAs）。 VKAs 3d后起效。随机对照实验表明单独口服VKAs与开始应 用肝素相比，VTE的复发率要高出3倍。普通肝素要结合公斤体重和活化部分凝血活酶时间（APTT）

10、调整剂量。但是每天剂量在4万U (1667U/h )以上时，无需再增加剂量。根据APTT调整肝素用量见表1匹1=1APTT(参考值的倍数)剂量变化35s (1.2 倍)80U/kg负荷量：上调4U/ (kgh)35-45s (1.2-1.5 倍)40U/kg负荷量；上调2U/ (kgh)46-70s (1.5-2.3 倍)剂量不变71-90s ( 2.3-3.0 倍)下调 2U/ (kg h)90s ( 3.0 倍)停用1h，后下调3U/ (kg h)表1根据APTT调整肝素用量整血流动力学不稳定的大面积肺栓塞不推荐使用低分子肝 素。肾功能衰竭的肺栓塞患者应用低分子肝素抗凝时，要根 据-Xa水

11、平调整剂量严重肾功能不全(肌酐清除率 30ml/min )的肺栓塞，首先的初始抗凝药物是普通肝素。一 般应用低分子肝素(LMWH )时，不需要常规检测抗-Xa水平。 多数情况下，低分子肝素可以替换普通肝素，根据公斤体重 应用，不用检测抗-Xa水平。且大量实验证实，低分子肝素 和普通肝素的抗凝作用及出血风险是一致的。这一结论在我 国“十五”肺栓塞抗凝治疗研究中心也得到证实。普通肝素 的总体治疗费用远低于低分子肝素；低分子肝素治疗的方便 性优于普通肝素。肝素或低分子肝素的使用，应当至维生素K拮抗剂(VKAs ) 达标后(INR 2-3)。大面积肺栓塞肝素或低分子肝素应至少应用5-7d。监测血小板，

12、警惕肝素诱导的血小板减少(HIT )。磺达肝素半衰期15-20h，每天1次给药，且未发现有HIT 病例，但不能用于肾功能不全(肌酐清除率V 20ml/min )的 患者。几种新型的口服抗凝剂即将应用于临床，尤其凝血因 子II a和Xa的抑制剂利伐沙班(rivaroxaban )、阿哌沙班 (apixaban )不需要监测。3.3长期抗凝剂二级预防华法林抗凝时间应当多久，临床研究如下：(1)对于不明 原因的静脉血栓栓塞(VTE )，短程抗凝也不应短于4-6周。(2)抗凝3个月与抗凝6-12个月其复发的风险差异无统计 学意义。(3)终身抗凝可以使用VTE复发风险降低90%，但匹1=1出血风险明显增

13、加，而且需要反复抽血化验。是否长期抗凝 需要权衡复发与出血风险。对于危险因素可逆的VTE，如手 术、创伤、口服雄激素、妊娠等，ESC 2008年建议口服华法 林3个月，因为危险因素可以去除，无需延长抗凝时间oACCP 2008年建议3个月以上短程抗凝。对于不明原因的肺栓塞， 建议口服华法林至少3个月，是否终身抗凝一定要权衡利弊， 不明原因的近端DVT和肺栓塞患者，如果出血风险小，建议 终身抗凝。如果是第二次发生不明原因的DVT和肺栓塞，均 推荐终身抗凝。以下几点常常提示危险因素长期存在：(1) 既往有栓塞史，(2)抗磷脂酶抗体综合征，(3)遗传性易栓 症，(4)近端深静脉残余血栓持续存在。4特

14、殊类型VTE的治疗4.1妊娠合并VTE妊娠合并肺栓塞的发生率是0.3%。-0.1 %。，在发达国家， 是孕产妇死亡的首要原因。普通肝素及LMWH均不能通过胎 盘屏障，而且在母乳中检测量极低。妊娠合并VTE推荐应用LMWH抗凝。对于超重及右肾脏疾病的孕妇仅以监测抗-Xa水 平调整LMWH用量。肝素抗凝应贯穿整个妊娠周期。磺达肝素在妊娠期应用的安全性尚无证据。维生素K拮抗剂能通过 胎盘屏障，在孕早期应用，可弓I起确切的胎儿疾病，在孕晚 期应用，可引起胎儿/新生儿出血或胎盘早剥。在怀孕的任 何时期应用华法林均可引起胎儿中枢神经系统异常，因此尽 量避免应用维生素K拮抗剂。剖腹产的患者硬膜外麻醉应在LM

15、WH停用12h后进行。继续抗凝应在拔除硬膜外导管后 12-24h进行。分娩后即使用母乳喂养也可序贯为口服维生素 K拮抗剂，抗凝时间为分娩后至少3个月。妊娠合并大面积肺栓塞约占1/3，链激酶不通过胎盘屏障， 临床应用较多，但孕妇出血风险高（8%），产道出血常见。 但是与单用肝素治疗大面积肺栓塞的病死率相比，这种出血 风险可以接受。除非极其危急且难以进行手术取栓，否侧在 分娩过程中不予溶栓。孕妇下腔静脉滤器植入的适应证与其 他肺栓塞患者相同。4.2恶性肿瘤合并VTE恶性肿瘤是VTE发生和复发的主要原因，1年内复发率 20%，是其他所有危险因素的总和。因此，肿瘤合并VTE后 需要终身抗凝，抗凝方法建

16、议至少应用低分子肝素6个月， 之后可改用口服华法林抗凝。最初的4-6周LMWH用量是 200U/ （kgd），后减为原剂量的75%。应当注意，某些肿瘤 患者华法令抗凝无效。对于首次原因不明的肺栓塞，并不常规推荐广泛的癌症筛 查。肿瘤患者栓塞风险是普通人群的4倍，如果进行化疗， 风险性高达6-7倍。确诊肺栓塞的肿瘤患者，推荐最初3-6 个月应用LMWH抗凝，3-6个月后可序贯为口服维生素K拮抗 剂或长期应用LMWH，直到死亡或癌症治愈。4.3肝素诱导的血小板减少症（HIT ）HIT是肝素治疗的严重并发症，多发生在首次应用肝素后 5-14d，在次接触肝素时可能出现更早。为与其他类型血小 板减少相区别，称其为II型。让人难以理解的是，HIT患者HIT的发生率受以下几种因素影响：（1 ）肝素类型：普通肝 素低分子肝素磺达肝素。（2）患者：外科患者内科患 者。（3）性别：女性男性。普通肝素发生率为1%-3%。低 分子肝素发生率是1%;但最近的一个荟萃分析表明两者差异 无统计学意义。如果临床怀疑II型HIT，就应该停止使用肝素，换用其他抗凝药物，如直接凝血酶抑制剂：来匹卢定(lepirudin )、阿加曲班(argatroban )，在 HIT 的急性期 单独应用口服抗凝药事禁忌的，但可用于之后的长期预防治 疗