药物不良反应与药物警戒

1、 药物不良反应 与药物警戒 药物（drug）： 用于预防、诊断和治疗 疾病的化学物质。 治疗作用 药物具有两重性 不良反应 近年来引起关注的药物不良反应 2013.5.31 长期使用或高剂量使用质 子泵抑制剂（PPI）与髋骨、腕骨、脊骨 骨折有关。 PPI使用3个月以上有低镁血症的风险。 2012.11.20 警惕他汀类药物血糖异 常不良反应。 Sattar等对包括91,140例受试者的13 项他汀类药物试验进行荟萃分析，结果 表明他汀类药物治疗可使新发糖尿病风 险升高9%。 2012.1.13 FDA建议在抗禽流感药物“达菲”的英文说明中添加一项警告，提醒患者注意“达菲”可能带来的不良反应：

2、“反常举动”包括精神错乱、自杀行为和其他精神问题。 2011.5 SFDA决定加强尼美舒利口服制 剂使用管理：禁止用于12岁以下儿童；作 为抗炎镇痛的二线用药；限制适应症；最 大单次剂量不超过100mg，疗程不能超过 15天。 维C银翘片屡上黑名单 唑吡坦等安眠药可能增加服用者夜间 跌倒风险并导致潜在的伤害。 罗格列酮的使用与缺血性心血管疾病 的风险增高相关。 双黄连注射液、鱼腥草注射液、刺五 加注射液等均有致死的报道。 药物即毒物，利弊并存 必须权衡，正确应用美国每年因严重药物不良反应而住院者 和病人在住院期间发生严重不良反应者占 住院病人总数的6.7，因此而死亡的占住 院总人数的0.32。

3、 因药品不良反应而死亡的人数约为10.6 万年（7.613.7万），居各类死亡的第 46位。 发展中国家住院病人中药品不良反应 发生率为1020。 我国每年5000多万住院患者中，约有5% 的住院原因与药物不良反应有关。每年约 5001000万住院者发生药品不良反应，约 19.2万人死亡。 北京地区药品不良反应报表分析表明，引起不良反应的药品种类中，抗生素居首位（48.2），中药为第二位（13.4）。 北医大三院对因药源性疾病住院的病 例调查发现，在致病药物中，中药仅次于抗生素和解热镇痛药，排在第三位。 SFDA 2011年 药品不良反应监测年度报告 按照药品类别统计，化学药占81.6%、中

4、药占17.1%、生物制品占1.3%。化学药中，抗 感染药占48.8%；心血管系统用药占9.6%；镇 痛药占8.0%；消化系统用药占5.9%；电解质、 酸碱平衡及营养药占4.9%。前5类药品共占化 学药总例次数的77.2%。按照药品剂型统计，注射剂占56.7%，口服 制剂占39.5%，其他制剂占3.8%。 SFDA 2012年药品不良反应监测年度报告 按药品类别统计，报告例次数排名前5位的依次是头孢菌素类、喹诺酮类、大环内酯类、青霉素类、硝基咪唑类。 按品种统计，严重报告例次数排名前10位的品种依次为：头孢曲松、左氧氟沙星、青霉素G、头孢哌酮舒巴坦、克林霉素、头孢呋辛、阿奇霉素、头孢噻肟、利福平

5、、炎琥宁。 我国年产抗生素原料约21万吨，出口3 万吨，其余自用(医疗、农、牧、渔业)。 人均年消费量138克左右(美国仅13克)。 20062007年度卫生部全国细菌耐药监 测结果显示，全国医院抗菌药物年使用率 高达74%。而美英等国家仅为22%25%。 19952007年疾病分类调查，中国感染 性疾病占全部疾病总发病数的49%，而细菌 感染仅占18%21%，即80%以上属于滥用抗 生素，每年有8万人因此而死亡。 关注中药的不良反应 消化道出血、肾损害、药物性肝炎、 心律失常等。 中药注射剂一旦使用不当，均可诱发 过敏性休克。 2010年中成药严重ADR报告中，中药 注射剂占87.2%。 2

6、012年全国药品不良反应监测网络收到的严重报告中，中成药例次数排名前20位的均为中药注射剂。 中药注射剂严重报告例次数排名前10位的品种依次为：清开灵注射剂、参麦注射剂、双黄连注射剂、血塞通注射剂、丹参注射剂、香丹注射剂、生脉注射剂、血栓通注射剂、脉络宁注射剂、黄芪注射剂。 中药注射剂与其他药品联合使用有可能增加安全风险，应谨慎并加强对患者的不良反应监护。药物的安全性已成为广泛关心的问题关系到病人和医药行业的安危第一节 药物不良反应的定义和分类 一、药物不良反应（Adverse Drug Reaction, ADR）的定义 WHO：为了预防、诊断、治疗疾病或调 节人体的生理功能，人在正常用法用

7、量下服 用药物所出现的非期望的有害反应。 我国药品不良反应报告和监测管理办 法：合格药品在正常用法用量下出现的 与用药目的无关或意外的有害反应。 排除了治疗失败、药物过量、药物滥用、 不依从用药和用药差错。 药物不良事件 （Adverse Drug Event, ADE） WHO：治疗期间所发生的任何不良医学 事件，不一定与药物治疗有因果关系。 包括ADR、药品标准缺陷、药品质量问 题、用药失误、药物滥用。 ADE可以揭示不合理用药及医疗系统存 在的缺陷，是药物警戒关注的对象。 二、药物不良反应的分类 （一）按照药物不良反应的性质分类 1) 副作用(side effect) 药物在治疗剂量时产

8、生的与治疗目的无 关的作用。由药物固有的药理作用所产生。 随用药目的不同，副作用可转换。 原因：药物的选择性低，作用广泛。 2）毒性作用(toxic effect) 药物剂量过大、用药时间过长或机体 敏感性增加所造成的功能或器质性损害。 急性毒性多发生在循环、呼吸和神经 系统。 慢性毒性多发生在肝脏、肾脏、骨髓、 和内分泌系统。 减少剂量或缩短给药时间可以防止毒性反应的发生。 氨基比林致粒细胞减少症 氨基比林于1893年合成, 1909年进入美国市场。1922年以后, 欧美等国逐渐发现,许多服过此药的病人出现口腔炎、发热、咽喉痛等症状,临床检验结果为白细胞减少或粒细胞减少症。调查最终证实, 氨

9、基比林可导致粒细胞缺乏。 19311934年, 美国因此而死亡1981人, 欧洲死亡200人。 龙胆泻肝丸导致肾损害 龙胆泻肝丸中的关木通含马兜铃酸 。1993年, 比利时医学界发现马兜铃酸导致肾病, 称为“中 草药肾病”。北京中日友好医院自1998年10月起 共收治100多例, 其中最多的是服用龙胆泻肝丸导 致的肾损害。 SFDA下发通知, 自2003年3月1日起对含关木通 的“ 龙胆泻肝丸” 严格按处方药管理 , 后于4月 2日取消了关木通的药用标准, 要求用木通代替。 广防己、青木香、马兜铃、天仙藤、寻风骨、朱 砂莲等中药也都含有马兜铃酸，必须慎用。 药物性耳聋 据调查, 我国有1770

10、万听力语言残疾 人 , 其中七岁以下聋儿达 180 万(60%与 药物有关），老年性耳聋有 949万（由于 用药不当造成的约占20%）。 目前已发现能引起听神经损害、导致 耳聋的药物有百余种 。邰丽华：无声世界的舞者 3) 后遗效应(residual effect) 停药后血药浓度已降至最低有效浓度 以下时残存的生物效应。 4）首剂效应（first dose effect) 某些患者在初服某种药物时，由于机 体对其作用尚未适应而引起的强烈反应。 多为一过性。 5）继发反应（secondary effect) 由药物的治疗作用所引起的间接后果， 又称治疗矛盾。 6）变态反应（allergy re

11、action) 药物或药物的代谢产物作为抗原刺激 机体而发生的不正常免疫反应。与药物 的效应或用药剂量无关。 7）特异质反应 (idiosyncratic reaction) 由于遗传异常，少数病人用药后发生与药物本身药理作用无关的有害反应。多与机体缺乏某种酶，使药物在体内代谢受阻有关。 伯氨喹致严重的溶血性贫血 异烟肼致多发性神经炎 8）依赖性（dependence） 反复用药所造成的人体心理上或生理上 或两者兼有的对药物的依赖状态，表现出 一种强迫性的要连续或定期用药的行为或 其他反应。 精神依赖性（psychic dependence） 身体依赖性（physical dependence

12、） 9）撤药反应（withdrawal response) 机体对长期应用的药物产生了适应 性，如突然停药或减量过快，致机体 调节功能失调，出现症状反跳。 10）致畸作用(teratogenesis) 致癌作用(carcinogenesis) 致突变作用(mutagenesis) 为药物引起的三种特殊毒性，均为药物 和遗传物质在细胞的表达发生相互作用的 结果。 发生延迟，早期不易发现，需特别关注。 致畸作用 有胚胎毒性的药物引起的胎儿异常如是可逆的，新生儿可正常。不可逆的少数引起胎儿出生前死亡，大多数则可使娩出的新生儿出现异常。 功能异常：内分泌和免疫系统、大脑和器官等。 结构异常：全身发育异

13、常。 新生儿也可出现体细胞突变，引起致畸作用或跨胎盘致癌作用。 反应停事件（thalidomide disaster）导致出现数以万计的海豹儿 已经证实或高度怀疑有致畸作用的药物 ：白消安、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、巯嘌呤、甲氨蝶呤、秋水仙碱、孕酮类、己烯雌酚、雄激素类、异维A酸、苯妥英钠、丙戊酸、丙卡巴嗪、沙利度胺(反应停)、 四环素、氯霉素、卡那霉素、ACEI、香豆素类、他汀类等。 致癌作用 某些药物只是前致癌物，须经体内代谢后生成有致癌作用的代谢产物后，才能和亲核靶物质结合。 某些药物如烷化剂具有和亲核物质直接结合的能力，使得烷化剂一方面可杀死肿瘤细胞，另一方面又可诱发肿瘤。 大多数可致癌的

14、药物作用的靶物质是DNA， 某些RNA和蛋白质也可能是其靶物质。 具有致癌作用的药物： 环磷酰胺、氮芥、阿霉素、 抗代谢药、己烯雌酚、苯妥英、 甲硝唑、氯霉素、硝基呋喃类、 溶肉瘤素、非那西丁。 FDA警告五款治疗风湿药可能致癌 2009年9月FDA的分析报告称，儿童和 青少年在接受TNF抑制剂治疗30个月以后 患癌症的几率增加（比一般情况高出2 3倍），其中约半数病例为淋巴瘤。 依那西普（益赛普），阿达木单抗， 英夫利西单抗，Cimzia，Simponi 乙双吗琳诱发白血病 乙双吗琳自20世纪80年代初批准生产， 治疗银屑病见效快, 价格便宜。 乙双吗琳能抑制DNA的合成, 易引发白 血病,

15、 而且潜伏期较长（3个月到15年）, 患者难以察觉其危害。 我国银屑病患者数千万, 每年都有部 分患者因使用乙双吗琳导致白血病。年龄 在2050岁之间最多。 早在1985年乙双吗琳就被WHO宣布为禁 用药物。我国卫生部从上世纪80年代初开 始收集其不良反应信息, 是近20年来报告 例数最多的5种药品之一。从1999年开始, SFDA每半年就对列入“黑名单”的药物组 织专家进行审核,乙双吗琳等药物因上报资 料不全未被列入禁药。 SFDA于2002年10月正式发文, 停止该 品种的使用。 致突变作用 药物引起细胞的遗传物质(DNA，染色体)异常，使遗传结构发生永久性改变。 突变如发生在生殖细胞，可

16、导致遗传性缺损。这种缺损可以出现在第一代子代，也可能成为隐性形状，只有当两个具有由药物引起的突变个体结婚后的子代才有明显表现。因此，药物的致突变作用不是几个月或几年可以发现的。间隙期越长，越难找到致病药物，故应特别警惕。 突变如发生在体细胞，可使组织 细胞产生变异而发生恶性肿瘤。 90%的致癌剂有致突变作用 药物流行病学研究比实验室研究 对发现药物的致突变作用有更重要 的作用，它可以发现已经出现的不 良反应，而实验室结果只是预测可 能会出现的不良反应。 己烯雌酚与少女阴道癌 19661969年间, 美国波士顿市妇科医院在短时间内遇到8个10多岁的女孩患阴道癌, 比同龄组20世纪以来报道的阴道癌

17、总数还多。至1972年，各地共报告91名 825岁的阴道癌病例，其中49名患者的母亲在怀孕期间肯定服用过己烯雌酚。 流行病学调查证明此案例与患者的母亲在怀孕期服用己烯雌酚保胎有关。服药妇女所生的女儿患此癌的危险性比不服药的大132倍。 该案例说明, 己烯雌酚的这种不良反应要在几年、十几年甚至二十年后在下一代身上才暴露出来。 孕激素与女婴外生殖器男性化 孕激素曾广泛应用来防治流产。1950 年, 美国霍普金斯大学医院的医生发现, 一些女性患儿的外生殖器像男孩, 但化验 尿中没有男性激素, 手术探查时腹腔内却 是女性的内生殖器。流行病学调查证明, 这 些患儿的母亲怀孕期间曾应用孕激素保胎。 193

18、9年至1950年，美国发现600多例。（二）药物不良反应的传统分类 1A型药物不良反应（type A adverse drug reactions) 又称剂量相关的不良反应， 由于药理作 用增强而引起。 特点：与用药剂量有关，可预测，发生 率高，但死亡率低。 副作用、毒性作用、后遗效应、首剂效 应、继发反应、撤药反应属此类。 2B型药物不良反应（type B adverse drug reactions) 又称与剂量不相关的不良反应(non-dose-related adverse reactions)。是 与正常药理作用无关的异常反应。 特点：与用药剂量无关，难以预测， 常规的毒理学筛选不能

19、发现，发生率较 低，但死亡率高。 变态反应、特异质反应、三致属此类。 A型和B型不良反应特点比较 B 型 A 型 变态反应 特异质反应药物剂量 高 低正常 正常 持续时间 短 不定 不定 遗传性 无 可能有 肯定有代谢酶功能 正常 正常 缺陷家族性 无 无 显著种族性 无 无 有皮试 动物实验 易 难 难 （三）药物不良反应的新分类法1.A类反应（augmented reaction,增强反应） 药理作用增强引起的反应，与剂量有关， 可预知，停药或减量可改善。2.B类反应（bugs reaction，微生物反应） 药物促进某些微生物生长所致。如二重感染。3.C类反应（chemical reac

20、tion，化学反应） 由药物或赋形剂的化学性刺激引起。如静 脉炎、注射部位疼痛、胃粘膜损伤等。4.D类反应（delivery reaction，给药反应） 由特定的给药方式引起，与剂型有关。改变给药方式即止。如植入药周围的炎症或纤维化、注射液中微粒引起的血管栓塞。5.E类反应（exit reaction，撤药反应） 停药或突然减量时发生，再次给药可改善。6.F类反应（familial reaction，家族性反应） 由家族遗传病决定。如G6PD缺乏致溶血性贫血。7. G类反应（genotoxicity reaction， 基因毒性反应） 药物损伤基因而致癌或致畸。8. H类反应（hyperse

21、nsitivity reaction， 过敏反应） 常见，类多、无法预测、需停药。9. U类反应（unclassified reaction， 未分类反应） 机制不明，如味觉障碍、横纹肌损伤等。 三、药物不良反应发生的原因 （一）药物方面 1. 药物的选择性不高 2. 药理作用延伸 3. 药物的质量 4. 用药时间长 （二）机体方面 1. 种族差异 2. 性别、年龄 3. 个体差异：遗传异常、免疫异常 4.病理状态：慢支者易发阿司匹林哮喘 5.其他：生活习惯、饮食习惯、烟酒 （三）其他因素 给药途径 联合用药 用药时间 职业道德 四、药物不良反应的预防 1. 了解患者过敏史或药物不良反应史 2

22、. 特殊群体用药须谨慎：老人、小儿、 孕妇、哺乳妇 3. 肝肾疾病患者慎重选药 4. 避免不必要的联合用药 5. 慎用新药 6. 注意观察，定期检查第二节 药物不良反应监测 药品管理法规定: 国家实行药品不良反应报告制度。药品生产企业、药品经营企业和医疗机构必须经常考察本单位所生产、经营、使用的药品质量、疗效和反应。发现可能与用药有关的严重不良反应 ,必须及时向当地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门和卫生行政部门报告。（一）我国的药品不良反应监测体系 国家食品药品监督管理局 国家药品不良反应监测中心 （专家咨询委员会） 部属医疗单 省、自治区、直辖市 全军ADR 位ADR监测站 ADR

23、监测中心 监测中心（二）药品不良反应监测的意义1. 防止严重药害事件的发生、蔓延和重演 2. 弥补药品上市前研究的不足, 为上市 后再评价提供服务。3. 促进临床合理用药4. 为遴选、整顿和淘汰药品提供依据 5. 促进新药的研制开发 （三）药物不良反应监测方法1.病例报告和病例系列（case reports and case series) 2.自愿报告系统 (spontaneous reporting system)3.安全趋势分析（analysis of secular trends) 4.病例对照研究 (case-control studies) 5.队列研究 (cohort studi

24、es) 6.meta分析法(meta-analyses) （四）药物不良反应监测报告系统 1.自愿呈报系统：监测范围广、时间长、新药上市就可被监测，覆盖所有用药人群。且经济实用。但漏报率高，无法计算发生率，报告的质量取决于识别能力。 2.集中监测系统：重点医院监测、重点药物监测 3.记录联结 4.记录应用 2012年药品不良反应/事件按照来源统计，来自医疗机构的报告占74.8%，来自药品生产和经营企业的报告占24.4%，来自个人的报告占0.8%。2010年 药物不良反应报告范围 药品不良反应报告和监测管理办法规定:处于新药监测期的药品、进口五年内的药品和列为国家重点监测的药品，报告其引起的所有

25、不良反应。 新药监测期已满的药品，报告新的、严重的不良反应。 严重不良反应指造成器官损害、致残、 致畸、致癌、致死以及导致住院治疗或 延长住院时间的反应。 第三节 药源性疾病 药源性疾病 (drug-induced disease) 是药物和/或其代谢产物在使用过程中或停 药之后所诱发的与治疗目的无关的各种临床 体征或症状，表现为人体机能的紊乱、器官 和组织结构等方面的改变或损伤。 药源性疾病是药物不良反应在一定条件下 的延续或产生的较严重后果。是医源性疾病 (iatrogenic disease)的主要组成部分。一、 药源性疾病的分类量效关系密切型量效关系不密切型长期用药致病型药后效应型 根

26、据受损害的组织器官分类 药源性肝脏疾病 药源性肾脏疾病 药源性消化系统疾病 药源性血液系统疾病 药源性呼吸系统疾病 药源性变态反应 二、常见药源性疾病 （一）变态反应 包括I 至 IV 型变态反应、药热和药 疹等。 1. I 型 （速发型） 临床表现为过敏性休克、支气管哮喘、变应原鼻炎、胃肠道与皮肤过敏反应等。 相关药物：抗生素、局麻药、中药注射 剂、含碘化合物、疫苗等。 2. 型（细胞毒或溶细胞型） 临床表现为药物性溶血性贫血、粒细 胞减少和血小板减少性紫癜等。 引起血小板减少症的药物：保泰松、 甲苯磺丁脲、甲硝唑等。 引起溶血性贫血的药物：青霉素、头 孢菌素、利福平、奎尼丁等。 3. 型（

27、免疫复合物型或血管炎型） 如血清病、变应性肾小球肾炎、全身性 红斑狼疮样反应等。 相关药物：青霉素、链霉素、磺胺类、 抗甲状腺药等。 4. 型（迟发型） 一般在再次接触抗原4872h后才出现。 主要为药疹、接触性皮炎、剥脱性皮炎等。 相关药物：外用抗生素、抗真菌药等。 5. 药热和药疹 药热发生率约为3%5% 。 引起药热的药物：青霉素、磺胺类、巴 比妥类、苯妥英钠、阿司匹林、异烟肼、 奎尼丁、抗组胺药等。 引起各种药疹的药物：青霉素、链霉素、 四环素、磺胺类、保泰松、阿司匹林、X 线造影剂、巴比妥、吩噻嗪类等。 引起剥脱性皮炎的药物：保泰松、异烟 肼、卡马西平等。 （二） 肝脏损害 肝是解毒

28、及药物转化的主要器官，易 受药物或毒物损害，机制为过敏和中毒。 已上市药物中，有1100多种具有肝毒 性，过量服用对乙酰氨基酚是导致药物性 肝损伤和肝衰竭的首因。抗结核药是我国 致肝损伤的首因，其次为抗生素及神经系 统药物。 抗菌药（青、头孢、氨基苷、红、四、 喹诺酮、磺胺）均可伤肝，主要是急性肝 细胞损伤和急性胆汁淤积性肝损伤；异烟 肼、保泰松、酮康唑、氟烷等可引起急性 肝炎性损害; 甲基多巴、呋喃妥因、丙硫 氧嘧啶等可引起慢性肝炎性损害;甲氨喋呤、 长期大量维生素A可引起肝纤维化和肝硬化; 壮骨关节丸、雷公藤、消银片也损伤肝脏。 （三） 肾脏损害 数百种药物可通过多种机制损伤肾脏，抗生素最

29、多见（3954）： 药物作为抗原沉积于肾间质，诱发免疫反应，导致炎症：内酰胺类致急性间质性肾炎。 肾小管细胞毒性：氨基苷类致非少尿型肾衰。 结晶体肾病：磺胺药、抗病毒药。 万古霉素、四环素类、两性霉素、利福平等 也可引起肾损害。 NSAIDs、ACEI可改变肾小球内血流动力学， 降低肾小球压和肾小球滤过率。 （四） 精神神经损伤 氨基苷类抗生素可损害第8对脑神经, 其中庆大霉素所致者在儿童聋哑病因中占 50%以上, 尤以2岁以内儿童多见。 呋塞米、利尿酸、万古霉素等也致耳聋。 引起周围神经炎的药物有呋喃唑酮、 呋喃妥因、链霉素、卡那霉素、甲硝唑、 异烟肼、吲哚美辛、长春新碱等。 引起锥体外系反

30、应的药物有氯丙嗪、 奋乃静、氟奋乃静、三氟拉嗪、氟哌啶醇、 五氟利多、碳酸锂等。 引起中毒性脑病的药物有巴比妥类、 吗啡、哌替啶、美沙酮、苯妥英钠、锂盐、 青霉素类、异烟肼、阿托品、环丝氨酸、 环孢素、顺铂、环磷酰胺等。 （五） 消化系统损害 NSAID、糖皮质激素、利血平、胍乙啶、氯化钾能诱发消化道溃疡或出血。 氯丙嗪、丙米嗪、多虑平、氯氮平、阿 托品、东莨菪碱、抗组胺药等可引起肠麻 痹或肠坏死 。 氨苄西林、阿莫西林、头孢菌素类、林 可霉素、四环素类、氯霉素类等可引起伪 膜性肠炎。 （六） 造血系统损害 引起粒细胞减少的药物：氯霉素、磺 胺类、氨基比林、安乃近、异烟肼、甲基 ( 丙基 )硫氧嘧啶、吲哚美辛、氯氮平等。 引起再生障碍性贫血的药物：环磷酰 胺、甲氨蝶呤、巯嘌呤、白消安、阿糖胞 苷、氯霉素、氯丙嗪、苯妥英钠等 。 再生障碍性贫血病死率可达50%，氯霉 素口服最严重。 引起血小板减少的药物：阿糖胞苷 环磷酰胺、甲氨蝶呤、巯嘌呤、白消安、 长春新碱、奎尼丁、奎宁、氯霉素、磺 胺类、氨苄西林、头孢菌素类、 利福平、 阿司匹林、保泰松、非那西丁、氨基比 林、安乃近、巴比妥类、呋塞米、扑尔 敏等