糖尿病肾病诊疗指南

1、糖尿病肾病诊疗 1糖尿病肾病的分期2 0 0 7年2月，美国国立肾脏病基金（National Kidney Foundation）发表的标糖尿病及慢性肾脏病临 床实践指南及专家建议桦（下称“指南”）指出，既往 临床常用的“糖尿病肾病” （diabetic nephropathy, DN）这一专业术语应被“糖尿病肾脏疾病”（diabetic kidney disease,DKD ）所替代。DKD是指临床考虑 由糖尿病引起的肾脏病变，如经肾穿刺病理检查证 实则称为糖尿病肾小球病变（diabetic glomerulopathy）, 但是在内分泌界的指南中并没有对DKD这个 名词特别重视，中文名称就

2、更不用说了。目前糖尿病肾病的分期参照1型糖尿病肾损害 改变进行分期。1型糖尿病肾损害的病理改变首先 表现为肾小球高滤过，肾脏体积增大；然后肾小球基 底膜轻度增厚及系膜基质轻度增宽；再者肾小球基 底膜增厚及系膜基质增宽明显，小动脉壁出现玻璃 样变；随着肾小球病变加重，部分肾小球硬化，灶状 肾小管萎缩及间质纤维化；最后出现肾衰竭。一系 列的病理改变对应出现的临床指标分别是正常蛋白尿，持续出现的尿微量蛋白（3 03 0 0 u g/ d），继而 持续大量蛋白尿（ 3 0 0 u d/ d或尿蛋白 0畅5 g）， 最后血肌酐升高，估算的肾小球滤过率（eGFR）降 低，尿毒症相关的临床表现。2 0 0

3、2年美国肾脏病基金会（NKF）组织撰写的 肾脏病/透析临床实践指南（KDOQI ）中正式提出了 慢性肾脏病（CKD）的定义及分期。经过多次修改 和确认，CKD取代了慢性肾衰竭（CRF）、慢性肾损 伤（CRI ）等名称，成为对各种原因所致慢性肾脏疾 病（病程 3个月）的统称。指南推荐糖尿病肾损害的程度和分级参照CKD分级（表1），根据患者的CKD分期制订定期监 测的项目和治疗的计划。表1临床常用的慢性肾功能不全分期及建议分期描述延缓疾病进展；减少心血管疾患危肾功能轻度下降估计疾我国慢性肾功能不全分期 GFR（ml/ min） KDOQI分期 GFRml/ （min 临床建议N90 S 险因素5

4、08 0代偿期病是否会进展和进展速度分期描述 1 r .7 3 m 2 ）正常治疗合并症;6 0 8 92 55 0失代偿期3 0 5 9肾功能中度下降评价和治疗并发症10 25 肾衰竭期15 2 9肾功能重度下降准备肾脏替代治疗10尿毒症期15肾衰竭肾脏替代治疗注：KDOQI :肾脏病/透析临床实践指南DOI： 1 0. 3 7 6 0 / cma. j. issn. 1 0 0 8 - 1 3 7 2.2 0 1 4. 0 2.0 0 5作者单位：5 1 0 0 8 0广州，广东省人民医院（广东省医学科学院）内分泌科作者简介：裴剑浩，广东省人民医院内分泌科主任医师，一病区主任，医学博士，广

5、东省医学会糖尿病学术委员会委员，广东省医师协会代谢内分泌分会副主任委员，南方医科大学兼职教授，曾以访 问学者身份在澳大利亚墨尔本大学附属的圣文森医学研究所和悉 尼大学医学院附属皇家爱尔弗雷德王子医院访问学习在糖尿病指南中，无论美国还是我国的有关糖尿病肾病指南章节中并没有将CKD分期作为糖尿病肾病的主要临床分期，可能还是考虑到真正意义上的糖尿病肾病主要是考虑由血糖引起的肾病，其主要表现是以先出现微量蛋白尿后出现大量蛋白尿，最后出现肾功能衰竭的临床过程，这在1型糖尿病中表现非常典型，但是在2型糖尿病就相对复杂，因为患者可能合并高血压，血脂异常等对肾脏有很大影响的混杂因素，因此可能临床表现差异很大。

6、但是无论如何因为血糖升高导致的糖尿病肾病有其1 6 1 中国医师杂志2 0 14年2月第16卷第2期 Journal of Chinese Physician，February 2014，Vol. 16, No.2特殊的表现，坚持采用以蛋白尿作为糖尿病肾病特征性分期的标准是恰当的，也利于临床处理，若只是采用CKD分期就弱化了糖尿病肾病本身的疾病特点。尽管近年来KDOQI又提出一个以GFR（五期）和蛋白尿（三期）联合分期的CKD分期，但是单对糖尿病肾病来讲临床操作起来似乎有些复杂，意义不大。同时，无论我国的糖尿病指南还是美国ADA指南都认为，糖尿病肾病为慢性肾病变的一种重要类型，对糖尿病肾病应计

7、算GFR，采用肾病膳食改良试验（MDRD ）或。ockcroft - Gault（C- G）公式进行估算，主要是当患者肾脏功能减退时，可通过CKD分期便于指导临床用药。伴有肾损害的糖尿病患者应用口服降糖药治疗时，都应注意其肾脏的安全性。绝大多数降糖，调脂和降压的药物对处于CKD 12 期阶段的患者是安全的。另外，在诊断时要排除非糖尿病性肾病。以下情况应考虑非糖尿病肾病：糖尿病病程较短；单纯 肾源性血尿或蛋白尿伴血尿；短期内肾功能迅速恶 化；不伴视网膜病变；突然出现水肿和大量蛋白尿 而肾功能正常；显著肾小管功能减退；合并明显的 异常管型。鉴别困难时可以通过肾穿刺病理检查 进行鉴别。关于糖尿病肾病

8、的筛查，指南多数还是提议 两点：糖尿病患者在确诊糖尿病后每年都应做肾病变的筛检。最基本的检查是尿常规，检测有无尿蛋 白。这种方式有助于发现明显的蛋白尿（以及其他 一些非糖尿病性肾病），但是会遗漏微量白蛋白尿。 检测尿液微量白蛋白最简单的方法是测定尿中白蛋 白与肌酐的比值，只需单次尿标本即可检测。如结 果异常，则应在3个月内重复检测以明确诊断。应每年检测血清肌酐浓度，并计算GFR。确 诊糖尿病肾病前必须除外其他肾疾病，必要时需做 肾穿刺病理检查。检测尿微量白蛋白与肌酐比值因为简便依从性较好，可以作为门诊筛查的指标，但是这个指标是否 直接能够作为糖尿病肾病的分期指标可能还需要进 一步的研究，笔者认

9、为比较稳妥的方法是先用白蛋 白与肌酐比值做筛查，有问题者再做2 4 h尿白蛋白 定量来确认。2 治疗2.1 优化血糖管理循证医学证据提示糖尿病肾病的发病机制与高血糖密切相关。糖尿病控制与并 发症（DCCT）研究显示采用胰岛素强化治疗可以有 效防止1型糖尿病患者肾损害的发生和进展。英国 前瞻性糖尿病研究（United Kingdom prospective diabetes study，UKPDS）结果提示强化血糖控制可以使 30%的2型糖尿病患者减少微量白蛋白尿的发生。随访6年的Kumamoto研究发现，与常规治疗组比 较，胰岛素强化治疗组发生糖尿病肾病的比例明显 减少（7畅7% vs 2 8

10、%），原有糖尿病肾病加重的比例 也减少（11畅5% vs 32%），提示强化血糖控制可以 减少或缓解糖尿病肾病的发生和发展。近年公布的 ADVANCE研究同样显示2型糖尿病患者强化血糖 控制可以使糖尿病肾病危险降低2 1%。因此，糖尿病肾病患者血糖控制的目标值推荐为：空腹血糖V 6畅1 mmol/ L、餐后血糖V 8畅0 mmol/ L、糖化血红蛋白V 6畅5%。肾功能不全的患者可以优先选择从肾脏排泄较少的口服降糖药，目前比较推荐的还是大家熟知的 格列奈类和格列喹酮，严重肾功能不全的患者应采 用短效胰岛素，以减少低血糖的发生。2.2 血压控制目标糖尿病患者的血压与糖尿病肾病的发生发展密切相关。

11、血压的控制目标一直是 讨论和探索的热点。以往的指南都倾向于糖尿病合并高血压患者的血压控制目标为：目标血压 1 3 0 / 8 0 mmHg（l mmHg =0畅133 kPa）；有肾病的患者更低，但是近年来的 指南大多数提倡 1 4 0 / 8 0 mmHg。2.3 ACEI/ ARB在糖尿病肾病中的地位 肾素-血管紧张素系统（renin- angiotensin system，RAS ）抑制 剂（ACEI或ARB）被国内外指南推荐为糖尿病合并 高血压的首选药物。血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitors，AC EI）自80年代应用

12、于临床以来，已被美国糖尿病学会（ADA）和 中华医学会糖尿病分会制定的中国2型糖尿病防治 指南推荐为糖尿病肾病治疗的首选药物。ACEI保 护糖尿病肾病的机制为：降低血压，相对扩张肾小球 出球小动脉，降低肾小球囊内压力；抑制肾脏局部 Ang2的产生和其介质的促系膜细胞增殖作用，减轻 肾小球硬化，改善肾小球滤过膜的通透性，减少尿蛋 白排泄及延缓肾损害进展。由于部分效应与降压作 用无关，故适用于合并高血压或无高血压的糖尿病肾病患者。HOPE研究表明，ACEI能有效减少轻度 肾功能减退患者心血管疾病（CVD）的危险性。雷 米普利治疗使CVD死亡、总死亡和因心衰住院的主要事件率由6 4 / （ 1 0

13、0 0病人-年）降至4 6 / （ 1 0 0 0病2 6 1 中国医师杂志2 0 14年2月第16卷第2期 Journal of Chinese Physician，February 2014，Vol. 16, No. 2人-年）。亚组分析中发现，对伴肾功能减退的2 型糖尿病患者，ACEI可更明显地减少CVD的致残、 致死率。旨在比较替米沙坦和依那普利对糖尿病肾损害的保护作用的DETAIL研究纳入了 2型糖尿病 合并高血压的患者2 5 0例，随访5年结果显示，两组 患者的肾小球滤过率下降幅度均有所改善，与未经 治疗的患者比较，替米沙坦与依那普利均可延缓患 者糖尿病肾病的进展。Lozano研究

14、共纳入4 2 2例2型糖尿病伴高血压 和微量蛋白尿的患者，经氯沙坦6个月治疗后，伴随 着血压下降，患者尿蛋白排泄量较基线显著降低， 25%患者尿蛋白排泄恢复正常。ACEI与血管紧张素II受体拮抗剂(angiotensin- H receptor blocker,ARB )联合不能增加益处。2 0 0 8年 ONTARGET研究结果显示在心血管病，糖尿病高危 患者，ACEI与ARB联合治疗明显增加了肾功能损害 的危险，且无额外的获益，提出“ACEI与ARB联合使 用应当慎重”的观点。近期美国一项纳入1 4 4 8例2 型糖尿病患者的临床研究显示，糖尿病肾病患者联用ACEI和ARB与不良事件危险增

15、加相关。研究中的 患者均接受氯沙坦(1 0 0 mg / d )治疗且尿蛋白/肌酐比 值至少为3 0 0 mg/ (mmol* dl)、估算肾小球滤过率(eGFR)为30 畅 0 89 畅 9 ml / (min- 1畅 73 m 2 )。将其随机分为联合安慰剂治疗组和联合赖诺普利治疗组(赖诺普利104 0 mg/ d)，平均随访2畅2年。发生以下情 况：首次出现eGFR改变当初始eGFRN60ml / (min 1畅 7 3 m2 )时，eGFR 降幅 30 ml/ (min 1畅 7 3 m 2 )； 或当初始eGFR 60 ml / (min1畅73 m2 )时，eGFR 降幅N5 0%

16、、终末期肾脏病(ESRD )或死亡这些主要终 点事件，联合安慰剂治疗组和联合赖诺普利治疗组分别为15 2例和13 2例，联合赖诺普利治疗组危险比(HR) 0畅8 8， P =0畅30。两组死亡率(HR 1畅04，P = 0畅7 5)，心血管事件均未发现有获益。与单药治疗组相比，联合治疗组增加了高血钾症和急性肾损伤的 危险。2.4 生活方式的调整糖尿病肾病对蛋白摄入量有严格的要求。我国糖尿病指南提出，在肾功能正常 时0畅8 g/ (kg d)，GFR下降时0畅60畅8 g/ (kgd)， 以优质动物蛋白为主。但指南同时提出糖尿病肾病的分期和治疗均参照KDIGO指南的CKD分期，故在 此介绍KDIGO指南中关于生活方式的建议。2 0 0 4年KDOQI指南早已强调改变生活方式对CKD患者的重要性，并推荐CKD 14期合并高血 压者每天摄入钠盐 2畅4 g，胆固醇 2