肿瘤信号转导与靶向药物

1、肿瘤信号转导与靶向药物抗叶酸治疗(Antifolate) 法伯： 叶酸顺铂（Cisplatin, DDP)氮芥 (Nitrogen mustards) 抗肿瘤药物历史上世纪50-60年代 肿瘤由快速分裂的细胞构成； （烷化剂 Alkylating agents）上世纪60-70年代 肿瘤中分裂细胞所占百分比高 （抗代谢、抗生素、抗微管药物） 上世纪90年代以来新靶点药 癌基因、信号转导、血管生成、免疫检查点（Herceptin, Glivec, Iressa, Avastin, Erbitux, Sutent, Sorafenib, Ibrutinib)肿瘤生物学与抗癌药物发展抗癌药物分类细胞

2、毒类药物（Cytotoxic anticancer drug)分子靶向药物 (Molecularly targeted therapeutics)免疫治疗药物（immunotherapeutics)细胞毒类药物（Cytotoxic anticancer drug)DNA复制抑制剂DNA前体物抑制剂（抗叶酸剂、嘌呤类似物、嘧啶类似物、核糖核苷酸还原酶抑制剂）拓扑异构酶I、II抑制剂DNA交联剂（烷化剂、类烷化剂、非传统烷化剂、嵌入剂）DNA多聚酶抑制剂影响蛋白合成的药物癌基因的发现与信号转导不同的致癌因素是如何导致肿瘤发生的？肿瘤病毒因素化学致癌因素物理致癌因素人体内在因素Peyton Rous

3、1966年诺贝尔奖J. Michael BishopHarold E. Varmus1989年诺贝尔奖Src酪氨酸激酶与肿瘤Rous肉瘤病毒 v-Srcc-SrcYYUSH3RSH2KinaseMUSH3SH2KinaseM416416Y527c-Srcv-SrcSrc的结构示意图 癌基因与抑癌基因的发现温伯格： RAS，Neu，Rb Stanly Cohen20世纪50年代发现EGF1986年获诺贝尔奖EGF多数细胞生长因子受体都含有酪氨酸激酶的肽链序列。所以，这类受体通称为酪氨酸激酶受体。这些受体具有极为相似的结构：细胞外的一段糖基化肽链，是与配体结合的部位；中间是单一的及疏水性的跨膜区；

4、最后是具有酪氨酸激酶活性的膜内区，C末端的调节区。受体酪氨酸激酶的基本结构第一类以上皮生长因子受体（EGFR）为代表，包括EGFR、HER2、HER3、HER4等，此类受体的高表达常见上皮细胞肿瘤；第二类为胰岛素受体家族，包括胰岛素受体、胰岛素样生长因子受体（IGF-R）、胰岛素相关受体（IRR）等，在血液细胞肿瘤中常见此类受体的高表达；第三类为血小板衍生的生长因子受体（PDGFR）家族，包括PDGFR、PDGFR、克隆刺激因子（CSF-1R）、c-KIT等，此类受体在脑肿瘤、血液细胞肿瘤等常见高表达；第四类为纤维细胞生长因子受体（FGFR）家族，包括有FGFR1、FGFR2、FGFR3、FG

5、FR4和角化细胞生长因子等。此类细胞在血管生成方面起着重要的作用；第五类为血管内皮细胞生成因子受体（VEGFR），是血管生成的重要的正性调节因子；肝细胞生长因子受体（HGFR/Met）类、FibronectinIII型受体类、神经细胞生长因子受体（NGFR）家族等。EphA、BEGFRHER2HER3HER4INSRIGF1RPDGFRPDGFRCSF1RKITFLK2FLT1FLK1FLT4FGFR1FGFR2FGFR3FGFR4EphA1EphA2EphA3.RETTRKATRKBTRKCTIETEK受体酪氨酸激酶kinaseFNIII-likeCysteinerichIg-likeFac

6、tor VIII-likeSRC,YES,FYN,LYN,LCK,BLK,HCK,FGR,YRKFRK,BRK,SRM,SADBTK,ITK,TEC,MKK2,TXKCSK,CTKZAP70,SYKABL,ARGJAK1,JAK2JAK3,TYK2FAK,PYK2FES/FPS,FERACK,ACK2 DBD BDF-ActinFATCDC2 BDProline-Rich非受体酪氨酸激酶SH3 SH2 kinasePHKinase-like酪氨酸激酶受体肿瘤类型EGFR卵巢癌（35-70%）、头颈癌（80-100%)、结直肠（35-50%)、膀胱癌前列腺癌（40-80%)、胃癌（33-81%)

7、、NSCLC（40-80%)、宫颈癌等HER2乳腺癌（25-30%)、卵巢癌、前列腺癌等HER3乳腺癌、结直肠癌、胃癌PDGFRalpha脑胶质母细胞瘤、胶质瘤PDGFRbeta肉瘤MET黑色素瘤、胃癌、结直肠癌、胰腺癌、卵巢癌等EphR乳腺癌（EphA2/B2/B4)、胃癌（EphB2)、结直肠癌（EphB2)、食管癌（EphB2)酪氨酸激酶受体基因扩增Growth Factor and Receptor SignalTransduction PathwaysGrowthFactorRTKRTKPPActiveInactiveP L CgNucleusProliferationS O SR

8、A SG R B 2M E KR A FM A P KPGrowth FactorReceptorsAkt/PKBP I-3 KP D KsPPI-4,5-P2PPPI-3,4,5-P3GSK-3BadCaspase-9FKHRBRCA-1ApoptosisSurvivalPI3KPKC酪氨酸激酶受体激活与肿瘤形成 酪氨酸激酶受体与肿瘤的关系 酪氨酸激酶受体与肿瘤转移 酪氨酸激酶受体与肿瘤血管生成 酪氨酸激酶受体与肿瘤预后关系 酪氨酸激酶受体与肿瘤化疗敏感性 肿瘤中EGFR家族的基因改变 ReceptorGenetic alterationLigand dependenceEGFRGene a

9、mplification+N-terminal truncation (EGFRvI)Deletion exons 1415 (EGFRvII)+Deletion exons 27 (EGFRvIII)Deletion exons 2527 (EGFRvIV)+C-terminal truncation (EGFRvV)+Tandem duplication exons 27+Tandem duplication exons 1825Tandem duplication exons 1826Small in frame deletion or point mutations in the ki

10、nase domain (exons 1821)+ErbB-2Gene amplificationNASplice variants resembling neu mutantsNASmall in frame insertions or missense substitutions in the kinase domain (exons 1824)NAv-Src对细胞周期调节的影响 v-Src作为生存因子 Src在PDGFR下游有丝分裂信号中作用 Src与EGF受体起协同作用 Src对粘附/细胞骨架网络的调控和细胞转移的影响 v-Src底物和肌动蛋白/粘附动力学 Src在细胞粘附和迁移中的作

11、用 Src作为G蛋白信号的效应子 Src对肿瘤血管生成调控 SRC功能Growth factor receptorGFP I-3 KSurvivalSTAT3MitogenesisSrcPPFAKRasPromotes G1/S phaseRho-GAPMigrationCell membraneIntegrinsActin cytoskeletonSrc激活的信号途径BcrSH2SH2VSH2/SH3kinaseNTDNAActinBcrAblBCR/ABL的结构Ph染色体异常染色体异位 Bcr-Abl60年代70年代80年代PaxillinRas pathwayJAK-STATpathwa

12、yPI3K pathwayFAKIntegrinActinAdhesionProliferationTransformationPaxillinRas pathwayJAK-STATpathwayPI3K pathwayFAKIntegrinActinAdhesionProliferationTransformationPaxillinBcr-Abl Tyrosine kinase Ras pathwayJAK-STATpathwayPI3K pathwayFAKIntegrinActinAdhesionProliferationTransformationCBLSHCCRKLGrb2Bcr/

13、ABL激活的信号转导途径 Bcr/Abl改变造血细胞粘附特性 Bcr/Abl诱导细胞骨架功能异常 Bcr/Abl激活造血生长因子信号转导途径和信号转导分子 Ras途径 C-CBL癌蛋白 PI3K途径接头蛋白CRKL JAK/STAT途径Bcr/Abl的功能JAK/STAT信号转导途径一些细胞因子如IL3、6等与其相应的受体结合，通过激活JAK/STAT信号转导途径将胞外信号传递至核内。NH2TADDBDLinkerJH7JH2JH5STATCoiled-coilSH2JH3JH4JAKJH6JH1Receptor Binding RegionPseudokinaseKinasePSTAT和JA

14、K的结构示意图 gp130STATSTATPI3KmTORAKTJAKJAKTFSTATSTATISRE/GASAccessory TF MotifCIS, SOCS, APPs, TIMP1, Pim-1, c-myc, cytokiness, TFs, etc.TFPTPasePTPaseCISSOCSFeedbackInhibitionERKERKERKMEKRafRasSHCGrb2SHP2C/EBPNFkBAP-1SHP2JAK/STAT Signal Pathway致癌的酪氨酸激酶激活STAT蛋白 持续激活的STAT突变体 蛋白调控的靶基因 Bcl-XL Cyclin D1 p21

15、WAF1 CIP1 c-Myc STAT蛋白与肿瘤的形成酪氨酸激酶下游MAPK信号转导途径激活剂 生长因子，细胞因子 应激,细胞因子, 应激,细胞因子, 生长因子、氧化应激 生长因子,TGF- 生长因子,神经酰胺 高渗透压等刺激MAPKKK Raf MEKK1-4,MLKs,ASK,TAK1 MEKK1-4,MLKs,ASK,TAK1 MEKK3MAPKK MEK1/2(MKK1/2) MKK3/6,MKK4 MKK4/7MEK5MAPK ERK1/2 p38 JNK/SAPK BMK1/ERK5底物 90RSK,MNK1/2,Ets, Hsp27，PLA2，MNK1/2，APKAP2, c-

16、Jun, ATF2, Elk1, Sap-1a, Mef2A,C,D Elk1,Myc, STAT1/3,ER Myc, MSK-1, Elk1,ATF-2, STAT1 DPC4,p53, NFAT4 c-jun, c-fosRas发生、增殖与分化 发生、增殖、分化、炎症、凋亡、应激反应 增殖、分化与凋亡 细胞增殖、细胞周期 细胞反应 哺乳动物MAPKs主要的级联反应 MAPKs与肿瘤发生 JNK信号转导通路与肿瘤发生 p38信号转导通路与肿瘤发生 MAPKs与肿瘤转移 MAPK在肿瘤进展和侵袭中的作用MAPK诱导蛋白及基质降解 MAPK诱导细胞运动 肿瘤细胞在侵袭过程中如何存活 MAPKs

17、信号转导与肿瘤 PI3K和AKT能磷酸化并调控许多跟细胞代谢、凋亡、增殖和分化有关的蛋白，进而能抑制细胞的凋亡并促进肿瘤的生长。 酪氨酸激酶下游PI3K/AKT信号转导途径PI3K信号在人类恶性肿瘤中调节异常的证据癌症类型改变类型神经胶质瘤PTEN突变卵巢癌等位基因不平衡和PTEN突变AKT1激酶活性增强AKT2基因扩增和过表达PI3K的p110基因扩增PI3K的p85基因突变乳腺癌AKT1激酶活性增强AKT2基因扩增和过量表达RSK基因扩增和过量表达PTEN位点杂合性缺失PI3K和AKT活性过高子宫内膜癌PTEN基因突变PTEN基因沉默肝细胞癌PTEN基因突变恶性黑色素瘤PTEN基因突变PT

18、EN基因沉默肺癌PTEN失活消化道癌异常的PTEN转录PI3K的p85基因突变PI3K的活化机制及PIP3磷酸酶 PTENAKT蛋白家族的结构特征 AKT蛋白的激活机制 mTORmTORC2mLST8RictorGFPI(4,5)P2p85p110PI(3,4,5)P3PHRTKPI 3-kinasePDK1ILKPDK 2kinaseregulatoryT308s473abcPHkinaseregulatoryT308s473InactiveGFPI(4,5)P2p85p110PI(3,4,5)P3PHRTKPI 3-kinasePDK1ILKPDK 2kinaseregulatoryT30

19、8s473abcGFPI(4,5)P2p85p110PI(3,4,5)P3PHRTKPI 3-kinasePDK1ILKkinaseregulatoryT308s473abcPHkinaseregulatoryT308s473InactivePHkinaseregulatoryT308T308s473InactivePI3KAKT途径对细胞生存的调控机制 AKTPI3KAKT途径对细胞周期进程的调节 AKT通路AKT对细胞生存和抗凋亡的调控机制 AKT对细胞周期驱动的调控机制 端粒酶逆转录酶 雄激素受体 雌激素受体 Cyclin D的调节P27PI3KAKT通路失控与人体肿瘤基因扩增 PI3K

20、基因的扩增 AKT基因的扩增PIK3CA突变PI3K上游调节物的激活 PIP3磷酸酶（PTEN）mTOR的调控mTORC1mTORC2新靶点抗肿瘤药物的成功经验Herceptin (抗体）Rituximab (抗体）Glivec（小分子）Iressa（小分子）ImC225 (抗体）Tarceva（小分子）Avastin (抗体）Sutent (小分子)Sorafenib (小分子)HER2高表达乳腺癌B细胞淋巴瘤慢性粒细胞白血病EGFR突变肺癌EGFR表达的结直肠癌EGFR表达肿瘤VEGF高表达结肠癌晚期肾癌BRaf晚期肾癌受体酪氨酸激酶信号途径的抑制剂BlockInactiveApoptos

21、isReceptor Tyrosine Kinase Signal Pathway InhibitorsMAPKGrowthFactorSOSRASGRB2Growth FactorReceptorsM E KAkt/PKBP I-3 KP D KsActivePI-4,5-P2P L CgPI-3,4,5-P3NucleusGSK-3BadCaspase-9FKHRBRCA-1ProliferationSurvivalxxRaf1983198419851987198819891991199219931994199519961998200220032004EGFR抗体C225抗瘤作用EGFR

22、cDNA的克隆EGFR cDNA的克隆人HER2序列发表乳腺癌中HER2扩增C225由Hybridtech公司Phase IHER2抗体4D5和2C4抗瘤作用发现人鼠嵌合型C225的发展HER2抗体phase IHER2抗体phaseIIHER2抗体phase IIIImClone公司开发C225EGFR小分子抑制剂发现C225抗体phase IEGFR小分子抑制剂抗瘤作用FDA批准HER2抗体日本批准EGFR小分子抑制剂FDA批准EGFR的小分子抑制瑞士批准C225FDA批准C225Lilly公司并了hybridtech,停了C225的开发1. 靶向生长因子针对血管内皮生长因子的抗体Avas

23、tin2. 靶向生长因子受体针对HER2受体的抗体Herceptin, EGFR抗体C225, VEGFR2的抗体DC1013. 靶向生长因子受体酪氨酸激酶针对EGFR激酶的Iressa, Tarceva, 针对VEGFR等多靶点的Sutent，Sorafenib等IRESSAIRESSA 口服EGFR酪氨酸激酶抑制剂IRESSA 第一个被批准的EGFR酪氨酸激酶抑制剂，治疗进展期NSCLCIRESSA 的作用机制不同于细胞毒性化疗西妥昔单抗Erbitux抗EGFR受体的抗体治疗KRAS野生型结直肠癌主要的副作用 皮肤红疹，乏力，腹泻，腹痛，呕吐，发热等HerceptinHerceptin是由

24、Genentech公司开发的、针对HER2的重组的人源化单克隆抗体。Herceptin已经被批准在临床应用治疗转移性HER2过表达的乳腺癌Axel UllrichDennis J. Slamon Tarceva为EGFR受体酪氨酸激酶强力的抑制剂EGFR突变型非小细胞肺癌特罗凯（ Tarceva）拉帕替尼（Lapatinib）HER2和EGFR激酶口服小分子选择性抑制剂临床研究发现其对HER2阳性乳腺癌有效，尤其对Herceptin耐药的肿瘤仍有效 与capecitabine合用治疗HER2阳性转移性乳腺癌(Herceptin+ADR+Tax失败)的中位进展时间8.4月，单药capecitab

25、ine为4.4月拉帕替尼（Lapatinib）HER2和EGFR激酶口服小分子选择性抑制剂临床研究发现其对HER2阳性乳腺癌有效，尤其对Herceptin耐药的肿瘤仍有效 与capecitabine合用治疗HER2阳性转移性乳腺癌(Herceptin+ADR+Tax失败)的中位进展时间8.4月，单药capecitabine为4.4月拉帕替尼（Lapatinib）HER2和EGFR激酶口服小分子选择性抑制剂临床研究发现其对HER2阳性乳腺癌有效，尤其对Herceptin耐药的肿瘤仍有效 与capecitabine合用治疗HER2阳性转移性乳腺癌(Herceptin+ADR+Tax失败)的中位进展

26、时间8.4月，单药capecitabine为4.4月Tagrisso （AZD9291）Tagrisso 是针对T790M基因突变的第三代TKI类靶向药物主要用于治疗晚期非小细胞肺癌EGFR T790M突变阳性患者， 第一项研究中的57的患者和第二项研究中的61患者获得肿瘤完全消除或部分缩小InactiveApoptosisVEGFR Tyrosine Kinase Signal PathwayMAPKVEGFSOSRASGRB2VEGFRM E KAkt/PKBP I-3 KP D KsActivePI-4,5-P2P L CgPI-3,4,5-P3NucleusGSK-3BadCaspas

27、e-9FKHRBRCA-1ProliferationSurvivalRafAvastinSTAT3STAT3MigrationTube formationGenentech公司开发了一种重组人抗VEGF抗体（rhuMab-VEGF）研究表明其抑制VEGF诱导的内皮细胞增殖和肿瘤生长。进展期转移性结直肠癌注意的副作用： 胃肠穿孔，出血贝伐单抗（Avastin）VEGFR2抗体雷莫芦单抗之前接受以氟嘧啶或铂类为基础的化疗患者的单药治疗获准用于进展期胃癌或胃食管连接部腺癌患者治疗 Ramucirumab治疗组患者中位总生存期为5.2个月，安慰剂组为3.8个月。 Joseph Schlessinger

28、 Axel Ullrich 单靶点到多靶点的发展SU5416SU6668SutentSorafenib作用靶点：多种酪氨酸激酶(VEGFR、Flt3、PDGFR、RET等)主要临床应用： 胃肠道间质肿瘤： 晚期肾细胞癌：副作用：腹泻、皮肤变色、口腔发炎、虚弱和味觉改变 VEGFR酪氨酸激酶小分子抑制剂Sutent针对突变的BRaf，VEGFR，PDGFRSorafenib治疗晚期肾癌临床研究治疗甲状腺癌、晚期黑色素瘤副作用：腹泻、皮疹、疲乏、手足综合征、高血压、脱发、恶心呕吐和食欲不振多靶点药物SorafenibLenvima(lenvatinib)抑制多种受体酪氨酸激酶侵袭性、分化型甲状腺癌

29、(DTC)，适用于在接受放射性碘治疗后疾病仍恶化（放射性碘难治性疾病）的患者 Lenvima治疗的受试者无进展生存期中值为18.3个月，以安慰剂治疗的受试者其无进展生存期中值仅为3.6个月 多种受体酪氨酸激酶抑制剂乐法替尼（lenvatinib）BlockInactiveApoptosisReceptor Tyrosine Kinase Signal Pathway InhibitorsMAPKGrowthFactorSOSRASGRB2Growth FactorReceptorsM E KAkt/PKBP I-3 KP D KsActivePI-4,5-P2P L CgPI-3,4,5-P3

30、NucleusGSK-3BadCaspase-9FKHRBRCA-1ProliferationSurvivalxxRaf123针对RAS/MAPK通路的抑制剂McCubrey JA et al.Oncotarget, 2012突变B-RAF选择性抑制剂Flaherty et al. N Eng J Med, 2010Plexxikon和Roche公司联合开发的靶向B-RAFV600E 突变体的抑制剂目前已向美国食品和药物管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）提交了该药的上市申请，申请批准用于治疗转移性黑色素瘤。对80%B-RAF V600E突变的恶性黑色素瘤患者有效B-RAF抑制剂Vemu

31、rafenib治疗恶性黑色素瘤Vemurafenib达拉菲尼（Dabrafenib）达拉菲尼是选择性BRAFV600E突变体的小分子抑制剂临床应用于BRAF V600E突变的黑色素瘤 BlockReceptor Tyrosine Kinase InhibitorserbB-2 v.s. EGFRMAPKGrowthFactorSOSRASGRB2Growth FactorReceptorsM E KAkt/PKBP I-3 KP D KsActiveInactivePI-4,5-P2P L CgPI-3,4,5-P3NucleusGSK-3BadCaspase-9FKHRBRCA-1Apopt

32、osisProliferationSurvivalxRafMEK抑制剂曲美替尼（Trametinib）针对MEK的选择性抑制剂在体外内均抑制MEK的活性，从而阻断MAPK的激活，抑制细胞的生长。BRAF V600E或BRAF V600K突变的黑色素瘤 与达拉菲尼或维罗非尼联合BlockReceptor Tyrosine Kinase InhibitorserbB-2 v.s. EGFRMAPKGrowthFactorSOSRASGRB2Growth FactorReceptorsM E KAkt/PKBP I-3 KP D KsActiveInactivePI-4,5-P2P L CgPI-3

33、,4,5-P3NucleusGSK-3BadCaspase-9FKHRBRCA-1ApoptosisProliferationSurvivalxRafPI3KAKT mTORPI3KAKT途径的抑制剂针对PI3K/AKT途径的抑制剂McCubrey JA et al.Oncotarget, 2012PI3K抑制剂Idelalisib针对PI3Kdelta抑制剂临床应用于CLL，NHLBlockReceptor Tyrosine Kinase InhibitorserbB-2 v.s. EGFRMAPKGrowthFactorSOSRASGRB2Growth FactorReceptorsM E

34、 KAkt/PKBP I-3 KP D K1ActiveInactivePI-4,5-P2P L CgPI-3,4,5-P3NucleusGSK-3BadCaspase-9FKHRBRCA-1ApoptosisProliferationSurvivalxRafmTORTemsirolimus (CCI779)mTOR抑制剂耐受性好，仅有轻微的不良反应如痤疮样皮疹、粘膜炎、血小板减少症等对晚期肾癌有一定的效果(中位OS 10.9月VS 7.3月)bcrSH2SH2VSH2/SH3kinaseNTDNAActinbcrAblTyrosine kinase Ras pathwayJAK-STATpa

35、thwayPI3K pathwayFAKIntegrinActinPaxillinProliferationTransformationAdhesionBcr-Abl激活的信号通路bcrSH2SH2VSH2/SH3kinaseNTDNAActinbcrAblTyrosine kinase Ras pathwayJAK-STATpathwayPI3K pathwayFAKIntegrinActinPaxillinProliferationTransformationAdhesionGlivec格力卫（Glivec, Gleveec)作用靶点 Bcr-Abl抑制剂， KIT和PDGFR抑制剂临床应

36、用 慢性粒细胞性白血病 胃肠间质瘤（GIST） 嗜酸细胞过多综合症(HES)和或慢性 嗜酸粒细胞白血病(CEL)伴有FIPlLl- PDGFR融合激酶的成年患者 Growth factor receptorGFP I-3 KSurvivalSTAT3MitogenesisSrcPPFAKRasPromotes G1/S phaseRho-GAPMigrationCell membraneIntegrinsActin cytoskeletonSrc激活的信号途径AP23464PD166326BMS354825口服小分子bcr-abl和Src酪氨酸激酶抑制剂对Glivec耐药的慢性粒细胞白血病、P

37、H+急性淋巴母细胞白血病有效最常见的副作用胃肠道反应、发热、虚弱、疲乏等主要的血液学指标缓解率为 59% (95% CI: 49%, 68%) in AP, 32% (95% CI: 22%, 44%) in MB, 31% (95% CI: 18%, 47%) in LB, and 42% (95% CI: 26%, 59%) in Ph+ ALL. DasatinibEML4-ALK为靶标的CrizotinibNSCLC肺癌中ALK阳性率约为3%-7%每年有40,000例NSCLC肺癌病人ALK阳性Crizotinib对EML4-ALK融合基因阳性NSCLC的有效率为57%ALK抑制剂Cr

38、izotinibEML4-ALK融合基因，其ALK部分均包括开始于第20外显子的编码细胞内酪氨酸激酶结构域的基因片段，EML4部分则包括长短不一的编码蛋白N端部分的基因片段Crizotinib对EML4-ALK融合基因阳性NSCLC的有效率为57% Met激酶抑制剂PHA-665752PHA-665752为Met激酶抑制剂ATP竞争性抑制剂抑制Met的自身磷酸化和c-Cbl结合点抑制肺癌细胞体内外生长抑制血管生长因子的产生与上调抑制因子已进入临床研究依鲁替尼（ Ibrutinib） Ibrutinib是一种靶向制剂，可选择性地抑制布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)Ibrutinib用于治疗两种B细胞恶

39、性肿瘤：复发或难治性套细胞淋巴瘤（MCL 既往经过治疗的患者） 靶向Bcl2/BclxL的凋亡诱导剂ABT737、ABT263Bcl2 的小分子抑制剂阻断Bcl2/bclxL与bax/bak等的结合诱导淋巴瘤、多发性骨髓瘤等肿瘤细胞凋亡及抑制肿瘤体内生长与抗癌药物合用协同抗肿瘤对Mcl-1表达的肿瘤敏感性差Vencleta (ABT-199) ABT-199与Bcl2结合亲和力高，Ki值为0.01nM，对BclxL的Ki值为48nM，两者相差4000多倍大大降低了其他Bcl2/BclxL非选择性抑制剂如navitoclax对血小板的抑制作用抗肿瘤药物Vencleta，艾伯维公司的治疗慢性淋巴细

40、胞白血病药物venetoclax口服片剂，用于治疗染色体17p基因缺失的慢性淋巴白血病患者FDA批准的首个B细胞淋巴瘤-2(BCL-2)抑制剂IBRANCE （Palbociclib)与来曲唑联合应用作为治疗 ER 阳性 /HER2 阴性绝经后转移性乳腺癌的一线治疗IBRANCE 联合来曲唑治疗 ER+/HER2- 初治的局部晚期或转移性乳腺癌患者较单药来曲唑延长了患者 PFS。联合组患者中位 PFS 为 20.2 月, 来曲唑单药治疗患者 PFS 为 10.2 月 CDK4/6抑制剂Palbociclib奥拉帕尼( Olaparib)多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）抑制剂，它可阻断参与修复受损DNA的酶 BRCA1或2突变的进行过3个及以上的一线化疗方案卵巢癌患者表观遗传的药物DNMTs抑制剂和H