皮肤瘙痒症的临床观察及与瘙痒介质关系分析

1、皮肤瘙痒症的临床观察及与瘙痒介质关系分析李小清1，潘永林2，田锋亮1，汤成3，黄文祥4(通讯作者)（1.重庆市中医院肝病科 重庆 江北区 400021；2.重庆医科大学附属大学城医院消化中心 重庆 沙坪坝 401331；3.重庆市九龙坡区疾病预防控制中心 重庆 九龙坡 400039；4.重庆医科大学第一附属医院感染科 重庆 渝中区 400016）摘要 目的：观察抗组胺药物、5-羟色胺受体阻滞剂及-内啡肽拮抗剂治疗肝胆疾病所致皮肤瘙痒症的临床疗效及与相关瘙痒介质的关系。方法：肝胆疾病所致皮肤瘙痒症患者随机分为3组，分别予以氯雷他定片、纳洛酮，格拉司琼治疗，观察治疗前后瘙痒症状评分及瘙痒程度直观模

2、拟评分（IS）变化情况；分析患者组胺、5-羟色胺、-内啡肽的变化与瘙痒症状评分变化的相关性。结果：使用3种药物治疗后患者瘙痒症状积分及IS积分均有明显下降；组胺降低与瘙痒症状积分下降呈正相关，5-羟色胺及-内啡肽的降低与瘙痒症状积分下降无关。结论：格拉司琼、纳络酮治疗肝胆疾病所致皮肤瘙痒症有效。 关键词：皮肤瘙痒症、组胺、5-羟色胺、-内啡肽、氯雷他定片、纳洛酮，格拉司琼The clinical observation and relationships between related pruritus medium of pruritus cutaneous LI Xiaoqing1, PA

3、N Yonglin2, TIAN Fengliang 1, TANG Cheng3, HUANG Wenxiang4 (corresponding author)（The HepatopathyDepartment of the Traditional Chinese Medical Hospital in Chongqing , Chongqing Jiangbei District 400021；2.The Digestive Center of the University-town Hospital Affiliated to Chongqing Medical University,

4、 Chongqing Shapingba District 401331；3.The Center of Diseases Prevention and Control in Jiulongpo District of Chongqing, Chongqing Jiulongpo District 400039；4.The Infectious Disease Department of the First Hospital Affiliated to Chongqing Medical University, Chongqing Yuzhong District 400016）Abstrac

5、t: Objective To observe the clinical effects and and relationships between related pruritus medium of pruritus cutaneous assoxiated with hepatobiliary diseases treated by antihistamine drugs, 5-hydroxytryptamine receptor blockers and -endorphine antagonist. Methods The cases suffered from pruritus c

6、utaneous associated with hepatobiliary diseases were divided into three groups randomly and treated with loratadine, naloxone and granisetron respectively. The pruritus symptom scores and the intuitional analog scale (IS) of pruritus degree were observed before and after treatment. The correlation w

7、as analyzed between the changes of the histamine, 5-hydroxytryptamine and -endorphine and the pruritus symptom scores. Results The patients pruritus symptom scores and IS of pruritus degree declined obviously after related treatments. The degrees of decline were positively correlated between histami

8、ne and the pruritus symptom scores, but it were no correlation between 5-hydroxytryptamine and-endorphine and the pruritus symptom scores. Conclusions Loratadine, naloxone and granisetron are effective in pruritus cutaneous associated with hepatobiliary diseases.Key words: pruritus cutaneous, histam

9、ine, 5-hydroxytryptamine, -endorphine, loratadine, naloxone and granisetron基金项目：重庆市卫生局资助课题（编号：2009-2-50）皮肤瘙痒症在肝病中比较常见1,，2，主要表现为全身或局限性皮肤瘙痒，无原发性皮损，反复搔抓后，可引起继发皮损，部分病人迁延不愈，对病人的心理和病情有着极大的影响。为减轻瘙痒给病人带来的痛苦，了解抗组胺药物、5-羟色胺受体阻滞剂及-内啡肽拮抗剂对肝胆疾病所致皮肤瘙痒症的疗效，我们使用针对3中瘙痒介质的3类药物对瘙痒症患者治疗，观察疗效，以及药物与瘙痒介质和疗效的关系。现将结果分析如下：1.资

10、料与方法1.1病例组1.1.1病例纳入标准：病毒性肝炎，酒精性肝病，脂肪肝，药物性肝病，自身免疫性肝病（排除原发性胆汁性肝硬化），肝硬化，肝癌，胆汁淤积症所致皮肤瘙痒症，并签署知情同意书的患者，纳入病例组。1.1.2病例排除标准： = 1 * GB3 妊娠或哺乳期妇女；已知对本药组成成分过敏者；合并心血管、肺、肾及造血系统等严重原发疾病、精神病患者；虱病、局限性湿疹、神经性皮炎及其他系统性疾病引起的皮肤瘙痒； = 5 * GB3 未按规定用药，无法判断疗效或资料不全影响疗效判定者； = 6 * GB3 年龄20岁以下及75岁以上者；梗阻性黄疸。1.1.3 病例分组：病人均来自重庆市中医院肝病科

11、门诊及病房。随机分入甲乙丙3组，每组30例。1.2 对照组：对照组为无瘙痒症状及其它疾病的健康人，性别，年龄与治疗组相当。1.3 治疗用药药物及疗程：甲组给予抗组胺药氯雷他定片治疗，每次10mg，每日1次，7天为一疗程，乙组给予-内啡肽拮抗剂纳洛酮静滴治疗，每次8mg，每日2次，7天为一疗程，丙组给予5-羟色胺受体阻滞剂格拉司琼注射液静脉滴注治疗，每次3mg，每日1次，7天为一疗程。三组均根据相应肝脏疾病给以相应处理。1.4 观察指标1.4.1瘙痒症状及瘙痒程度评分。瘙痒症状：治疗前和后分别记录瘙痒程度、发作频率、持续时间、继发皮损的改变情况，按4级评分标准评定。表1 瘙痒症状积分表Tab 1

12、. Pruritus degree 项 目O分1分2分3分瘙痒程度无痒感轻度瘙痒中度瘙痒，尚能忍受，不影响睡眠。重度瘙痒，难以忍受，影响睡眠。每天发作频率无发作发作少于2次发作3-6次发作多于 6次或持续无间断每天持续时间Oh少于6h6-12h多12h继发皮损无皮损皮损面积小于体表面积3030-6O大于6O瘙痒程度：使用直观模拟尺法检测，直观模拟尺记录瘙痒积分（IS）。1.4.2瘙痒介质检测。测量血清组胺、5-羟色胺（5-HT）、-内啡肽（-EP），均采用全自动生化仪，数据单位以OD值计算。分别测量治疗前和治疗后的介质含量。1.4.3安全性指标：新出现的临床症状，血常规、肾功、心电图。1.5

13、统计学处理数据采用SPSS13.0统计分析软件处理，计数资料采用卡方（2）检验，计量资料采用方差分析和t检验，数据以均数x s（标准差）表示。2.结果2.1 基本情况甲组、乙组、丙组例数、性别、年龄、病程等情况见表2。甲乙丙三组及对照组病例经方差分析，在性别、年龄的差异无统计学意义(P0.05)，甲乙丙三组间病程差异也无统计学意义（P0.05）。表2 三组基本情况比较Tab 2. The comparison of elementary information组别例数男/女年龄（岁）病程（年）甲组3015/1545.47.86.53.2乙组3016/1446.88.55.73.1丙组3016/

14、1447.69.15.22.6对照组3015/1546.36.9-2.2 治疗前后瘙痒症状积分及直观模拟（IS）积分变化甲组、乙组、丙组3组总体上治疗前后瘙痒症状积分差异存在统计学意义（ F=313.23，P0.000 1）。3组中每组自身治疗前后瘙痒症状积分差异也有统计学意义（t=11.48，P0.000 1，t=9.21，P0.000 1，t=10.06，P0.000 1）。甲组、乙组、丙组3组总体上治疗前后IS积分差异有统计学意义（F=271.37，P0.000 1），3组中每组自身治疗前后IS积分差异有统计学意义（t=7.89，P0.000 1，t=9.84，P0.000 1，t=10

15、.85，P0.000 1）。表明3组治疗后瘙痒症状积分及均IS积分均比治疗前降低。详见表3。表3治疗前后瘙痒症状积分及直观模拟（IS）积分比较Tab 3. The comparison of the pruritus symptom scores and the intuitional analog scale (IS) of pruritus degree组别处理瘙痒症状积分IS积分甲组治疗前5.221.463.461.13治疗后2.011.371.831.25乙组治疗前6.451.134.120.65治疗后4.021.381.990.76丙组治疗前5.481.694.231.23治疗后2.

16、701.481.791.312.3 治疗前对照组、甲组、乙组及丙组血清组胺、5-HT、-EP比较对照组及甲乙丙 4组间比较治疗前血清组胺、5-HT、-EP的差异。组胺在对照组、甲组、乙组和丙组间的差异有统计学意义（F=15.23，P0.000 1），甲组、乙组和丙组均高于对照组（P0.0001，P=0.000 9）。5-HT在对照组、甲组、乙组和丙组间的差异有统计学意义（F=16.12，P0.000 1），甲乙丙三组均高于对照组（P=0.001 1，P0.000 1）。-EP在对照组、甲组、乙组间的差异有统计学意义（F=17.56，P0.000 1），甲乙丙三组均高于对照组（P=0.015，P

17、0.000 1）。详见表4。表4 四组治疗前血清组胺、5-HT、-EP比较Tab 4. The comparison of the changes of the histamine, 5-hydroxytryptamine and -endorphine组别组胺5-HT-EP对照40.98.8515.5248.74.112.03甲组74.218.7783.4203.55.212.02乙组60.610.3923.8158.67.581.53丙组57.89.3939.5159.47.741.592.4 组胺，5-HT、-EP与瘙痒症状的关系治疗前后组胺，5-HT、-EP的差值与瘙痒症状差值分别进行

18、相关分析，组胺下降与瘙痒症状积分下降呈正相关（r=0.66，P0.000 1），5-羟色胺下降以及-内啡肽下降与瘙痒症状积分下降见无相关关系（P=0.11，P=0.13）。详见表5。表5 组胺、5-HT、-EP与瘙痒症状相关性分析表Tab 5. The correlation between e histamine, 5-hydroxytryptamine ,-endorphine and the pruritus symptom scores组别治疗瘙痒症状积分组胺5-HT-EPrP甲组前5.221.4674.218.70.660.000 1后2.011.3749.89.7乙组前6.451.

19、13923.8158.60.290.11后4.021.38596.3143.8丙组前5.481.697.831.600.270.13后2.701.485.241.152.5 安全性观察结果甲组有2例出现头昏，无力，未作处理，自行消失，1例因头痛明显退出；乙组中有4例出现腹泻，口干，给以调节肠道菌群药物后好转。3.讨论瘙痒症是指仅有瘙痒症状而不见原发性皮肤损害的皮肤病。瘙痒可由机械性和热刺激直接诱发或通过化学介质间接引起，还可在中枢神经系统中产生，可分为中枢性瘙痒和外周性瘙痒。瘙痒感受器起源于真皮与表皮连接处的游离神经末梢，通过感觉神经向心性传导到大脑皮质感觉区3。传导瘙痒的皮肤感觉性C 纤维不

20、仅对神经介质敏感，而且对组胺和其他炎性介质敏感。外周性瘙痒主要是由瘙痒介质引起，肥大细胞脱颗粒释放的组胺是最早发现的瘙痒介质之一。除了组胺、5-羟色胺、白三烯B4、前列腺素(PG)、乙酰胆碱、血小板活化因子、白介素-2外，研究还揭示P 物质、蛋白酶、阿片样肽在瘙痒的病理生理过程中起着重要作用4,5,6。不同的瘙痒介质,其致痒机制亦不尽相同7。组胺与感觉神经纤维的组胺1型(H1)和组胺2型(H2)受体结合,通过提高神经元内环磷腺苷(cAMP)的浓度引起瘙痒3。5-羟色胺所致瘙痒是通过中枢和外周化学感受器共同作用产生 8。内源性阿片样肽包括脑啡肽、-内啡肽和强啡肽，这些物质与阿片受体结合(u、k、

21、6受体)后发挥其致痒作用 9。瘙痒的治疗有物理治疗（光疗、皮肤区电刺激、血液透析）10，外用药物治疗（低PH的清洁剂和润滑剂、冷却剂、外用组胺剂、局部麻醉药及辣椒素等），系统性治疗（纳曲酮或纳洛酮、帕罗西汀或昂丹司琼、沙利度胺、米氮平、血浆灌注，口服利福平、考来烯胺、苯海拉明、光疗法和考来烯胺合用、甲氨喋呤等）8 11，12，13及中药治疗。本文选择抗组胺药物氯雷他定、5-羟色胺受体阻滞剂格拉司琼及-内啡肽拮抗剂纳洛酮治疗肝胆疾病所致皮肤瘙痒症。通过治疗前后瘙痒症状对比，瘙痒症状积分和IS积分均有下降，表明3药治疗有效。通过瘙痒症状患者与健康人对比，治疗前患者组血清组胺、5-羟色胺及-内啡肽均

22、比健康人组高，说明3种介质均为瘙痒症的指示指标。通过分析治疗前后3种介质的降低与瘙痒症状积分下降的相关性，发现组胺降低与瘙痒症状积分下降呈正相关，5-羟色胺及-内啡肽的降低与瘙痒症状积分下降无关，提示我们5-羟色胺受体阻滞剂格拉司琼和-内啡肽拮抗剂纳洛酮治疗后的瘙痒症状减轻，不是受瘙痒介质含量变化所致；但氯雷他定的治疗效果，不一定只是氯雷他定治疗的疗效，还有可能的随着病程延长，组胺含量降低所致的结果。所以，5-羟色胺受体阻滞剂格拉司琼和-内啡肽拮抗剂纳洛酮治疗肝胆疾病所致皮肤瘙痒有效。瘙痒介质变化与瘙痒症状减轻的相关性分析中，只测量了与药物对应的瘙痒介质，其它介质是否与瘙痒症状减轻有关，需要进一步研究。参考文献1韩英，朱疆依原发性胆汁性肝硬化瘙痒及乏力机制的研究进展J.中华肝脏病杂志，201l，19(5)：323-3252顾而立，姚光弼中国人原发性胆汁性肝硬化的临床特点：52年文献的系统分析中华肝脏病杂志，2009，17（11）：8618663夏隆庆，赵春霞.瘙痒的发生机制、分型和治疗J.临床皮肤科杂志,2003, 32(l1):687-689.4高永健，王静，刘晓川. 胆汁淤积性肝病相关皮肤瘙痒的机制和治疗进展J.胃肠病学和肝病学杂志，2013,22（3）:286-290.5钟渝