实习五诊断与筛检试验的评价教学课件

1、1 实习五 诊断与筛检试验的评价2目的要求掌握评价诊断与筛检试验真实性的含义及计算掌握预测值的含义及计算了解如何绘制受试者工作特征曲线（ROC曲线）及确定诊断试验截断值的方法了解提高诊断与筛检试验效率的方法3回顾筛检的概念筛检试验与诊断试验的区别筛检实施原则筛检试验的评价指标确定试验判断标准（ROC曲线）提高试验效率的方法4筛检（screening） 运用快速、简便的试验、检查或其他方法，将健康人群中那些可能有病或缺陷，但表面健康的人，同那些可能无病者鉴别开来。 它可以是体检、实验室检查和问卷调查等。5 通过快速简便的检验、检查或其它措施，从表面上无病的人群中去发现那些未被识别的病人或有缺陷的

2、人。筛检试验仅是一种初步检查，不是作出诊断。筛检试验阳性者需得到进一步的诊断，确诊后进行治疗。 (美国慢性病委员会 1951年)筛检的定义6诊断试验（diagnosis） 指临床上医务人员通过详尽的检查及调查等方法收集信息、资料，经过整理加工后对病人病情的基本认识和判断。 包括各种实验室检查，也包括放射线、B超等物理检查手段，还包括病史、体检等临床资料 7 诊断试验定义 应用一定的诊断方法把病人与可疑有病但实际无病的人区别开来。 -+筛检诊断阴性者（即未患该病的人）阳性者（即可能患该病或将来有患病危险的人）患病或具备危险因素未患病或不具备危险因素图1 一项普通筛检和诊断试验流程图解各种诊断试验

3、筛检试验外表上健康的人群即健康者和虽患病但尚未诊断者阴性者（即未患该病的人）阳性者（即可能患该病或将来有患病危险的人）患病或具备危险因素未患病或不具备危险因素图1 一项普通筛检和诊断试验流程图解各种诊断试验筛检试验外表上健康的人群即健康者和虽患病但尚未诊断者图1 一项普通筛检和诊断试验流程图解筛检试验诊断试验对象健康人或无症状的病人病人目的发现可疑病人对病人进行确诊要求快速、简便、安全，高灵敏度 复杂、准确性和特异度高 费用经济、廉价花费较高 处理用诊断试验确诊 严密观察和及时治疗 筛检试验与诊断试验的分别12筛检与诊断的主要区别如下：前者的受试对象是表面健康者（多为无症状者，范围广），后者的

4、受试对象是可疑病人（多为有症状者，范围窄）；前者的目的是识别可疑病人，后者的目的是识别病人；13筛检与诊断的主要区别如下：前者结果阳性者需进一步行诊断措施，后者结果阳性者需进一步行治疗措施；前者要求有高灵敏度，早期发现更多病人；而后者要求有高特异度，尽可能排除非病人；前者要求经济、快速、简便、安全无痛苦，能为群众所接受；而后者一般费用较多，强调试验结果的准确性和权威性。 14筛检试验与诊断试验的异同筛检试验仅作为初步检查，是早期发现病人的一种方法，筛检试验的结果要经过诊断试验加以确诊。 筛检试验主要用于社区人群的健康体检、普查普治或某些特殊意义的研究。诊断试验要求有更高的灵敏度和特异度。筛检试

5、验更侧重评价经济、方便和收益。筛检试验与是诊断试验在方法学和评价指标方面具有相似性。 筛检试验面对的是一个人群,其中大多数都是无病的,故特别强调方法简单、快速、安全、价廉。 诊断试验用于临床时,是为了确定某人是否患有某病,此时要尽量避免漏诊和误诊,故特别强调准确性与可靠性； 16应用筛检的原则所筛检的疾病应是当地患病率较高、危害严重的疾病；所筛检的疾病应有进一步确诊、治疗或预防的方法与条件；疾病的自然史明确，有较长的潜伏期或领先时间；筛检方法应简便、快速、经济、安全，预期有良好的收益。17第二节 诊断试验评价的研究设计金 标 准待评价方法同步盲法比较判定该方法分辨目标疾病能力18评价的主要内容

6、 是否盲法收集试验结果真实性、可靠性、收益样本量是否足够研究对象是否合理选用适宜的金标准观察指标和判断标准19 一、确定金标准 金标准(gold standard) 当前公认最好的、准确可靠的诊断方法（病理学检查、手术探查、特殊影像学检查等），或专家制定并得到公认的临床诊断标准 应用金标准区分有病人群和无病人群，然后用待评价的试验对这两组人群进行测试，并比较分析试验结果。原因新的诊断试验方法不断被提出现有诊断方法缺陷需要新的方法对诊断结果的解释（指导临床实践）阳性结果阴性结果 确定“金标准” 金标准指当前临床医学界公认的诊断疾病的最可靠的方法，也称为标准诊断金标准活/尸检手术发现微生物培养特殊

7、检查影像诊断长期随访的结果冠心病: 冠状动脉造影肿瘤:病理学检查肾结石:手术发现例： 金标准具有创伤性，因此探求一些新的诊断方法（诊断试验），并比较其与金标准的差别、得失及推广价值有现实意义。 筛检（诊断）试验的评价就是将待评价的诊断试验与诊断目标疾病的标准方法即“金标准”(gold standard)进行同步盲法比较，判定该方法对疾病“诊断”的真实性和价值 24二、研究对象的选择 研究对象选择应采用随机化原则，以确保样本的代表性和试验结果对目标人群的可推论性 病例组应该包括各型病人，典型和不典型、不同病情严重程度、不同病程阶段、有或无并发症的病例。 对照组最好选择需要与研究疾病鉴别的其它疾病

8、，即所选择的对照组与病例组具有许多相似的临床表现，而应慎用自愿者和其他健康人群。 病例组 用金标准确诊有病的病例，应包含典型的、不典型病例，早、中、晚期病例，轻、中、重病例、有和无并发症的患者对照组 用金标准证实没有目标疾病的其他病例，应含有与该病容易混淆的病例正常人一般不宜纳入对照组26 三、样本量的估计 样本量可用公式计算或查相应的样本量表获得。在用公式进行计算时，要预先设置诊断试验的灵敏度特异度，显著性水平 以及允许误差。适用于灵敏度和特异度接近50%时 适用于灵敏度和特异度小于20%或大于80%时 待评试验的灵敏度待评试验的特异度显著性检验水平，一般为0.05容许误差，一般为0.050

9、.10 当灵敏度和特异度均接近50%时，可用近似公式 待评价筛检方法的灵敏度或特异度正态分布中累积概率等于2时的值样本量的估计实例假如待评价诊断试验的估计灵敏度为75%，估计特异度为55%，容许误差为8%，设=0.05，试计算病例组和对照组所需要样本量。用灵敏度水平估计病例组所需样本量，特异度估计对照组所需样本量。 样本数的估计:用灵敏度估算病例组 n=(1.96)2(灵敏度) (1-灵敏度) / (允许误差)2 用特异度估算非病例组 n=(1.96)2(特异度) (1-特异度) / (允许误差)2 待评价的试验的估计灵敏度为75%，特异度55%，计算病例和对照组的样本量 = 0.05， =

10、0.08，则：n1 = (1.96/0.08)2(1-0.75)0.75=112.5113n2 = (1.96/0.08)2(1-0.55)0.55=148.6149评价该试验，病例组为113例，对照组为149例31四、 观察指标和判断标准的确定任何诊断试验都要选择适宜的观察指标，指标本身的特性影响诊断试验的结果，通常观察指标有客观指标、主观指标以及介于两者之间的半主观指标。这些指标的不同判断标准或分界值会对诊断试验的结果产生明显的影响， 主观指标半客观指标 客观指标试验指标的选择主观指标 指由被诊断者的主诉而确定的，如不舒服、头晕、头痛、食欲不振、失眠等等。这些指标最容易受被诊断者的主观影响

11、而改变。如病人信任某医生给他服用了好的安眠药（可能根本不是安眠药），他可能就认为自己睡得好（实际上也许和往常一样）。因此，仅凭被诊断者主观感觉的指标，作为诊断指标常常很难反映真实情况。半客观指标 指根据诊断者的感觉而加以判断的指标，如肿物的硬度，肺部啰音的多少，脉象弦、滑等等。因为由诊断者主观判断，不同诊断者常易出现不同的判断。应用时，必须严格规定标准。客观指标 能用客观仪器测定的指标，很少依赖诊断者的主观判断和被诊断者的主诉，如用体温计测定体温、用血压计测定血压、用X线片观察肺部或骨骼病变等36 诊断试验的结果是要判断被检查者有病或无病，而在人群中有病和无病的数值常有重叠现象，因此涉及诊断标

12、准的问题。理想的诊断标准应该使误诊率和漏诊率最小。对用金标准所确定病例组与非病例组的研究对象，用被评价试验同时盲法进行测试五、盲法同步测试先确定适宜的“金标准”，接着用它诊断适量的目标疾病患者(病例组)和非患者(对照组)，同时用待评价诊断试验再对他们检测一次，最后将所获结果与金标准诊断结果进行比较，并用一系列指标来评价诊断试验对某病的诊断标准价值。这个过程应该遵循盲法原则金标准目标人群病人非病人待评价方法评价指标 诊断试验的评价盲法原则盲法(blind method) 优点在于能够避免受试对象和/或研究者的心理或精神因素影响，使指标的评价，尤其是对一些主观指标的测量更为客观单盲 仅受试者不知道

13、所接受何种疗法或处理双盲 疗效的观察者和受试者均不知道所接受 何种疗法或处理 对所获得的资料进行检查核对，确保准确无误六、整理分析资料诊断结果金标准合计病例非病例+a(真阳性)b(假阳性)a+b-c(假阴性)d(真阴性)c+d合计a+cb+dn评价诊断试验的四格表除采用盲法同步测试外，对试验所用仪器、试验条件、试验方法、所用试剂的质量、标号等要统一、标准化 对调查员要进行严格培训，将误差减小到最低七、质量控制43 确定诊断标准的方法 统计学方法临床判断法ROC曲线法44 1统计学方法 1）百分位数法： 适用于偏态分布、分布类型不确定或有极端数值的数据。以第95百分位数或第99百分位数的数值做标

14、准 2）正态分布法： 适用于呈正态分布的数据，通常用平均值加减2倍标准差作为标准值。在此范围内的测量值为正常值，两端各2.5%为异常值45 2临床判断法 按照大量临床观察（如高血压界值）或系列追踪观察某些致病因素对健康损害的阈值（如血清胆固醇）来确定诊断标准。46 3ROC曲线法 ROC曲线或称为受试者工作特征曲线，是用构图法揭示灵敏度和特异度的相互关系，它通过将连续变量设定出多个不同的临界值，从而计算出一系列灵敏度和特异度，再以灵敏度为纵坐标、（1-特异度）为横坐标绘制成曲线，图中对角线下的面积为随机诊断产生的曲线下面积。ROC曲线越向左上偏，曲线下面积越大，诊断准确性越高。定义 用真阳性率

15、和假阳性率作图得出的曲线，可反映灵敏度和特异度的关系 受试者工作特性曲线(ROC ) 糖尿病血糖试验的ROC曲线 横轴表示假阳性率(1-特异度)纵轴表示真阳性率(灵敏度)点代表筛检试验的特定阳性标准值相对应的灵敏度和特异度对子最简单的方法是取灵敏度和特异度之和最大的截断点，通常为曲线上尽量靠近左上方的点。图中对角线下的面积为随机诊断产生的曲线下面积。ROC曲线越向左上偏，曲线下面积越大，诊断准确性越高。表16：B/E不同取值的灵敏度、特异度、约登指数*：当B/E值为1.010时，灵敏度为0.932，特异度为0.925，约登指数为0.857（最大） B/E值灵敏度1-特异度特异度约登指数0.97

16、 0.000 0.825 0.175 0.1750.99 1.000 0.500 0.500 0.5001.00 0.986 0.300 0.700 0.6861.00 0.932 0.175 0.825 0.7571.01 0.932 0.075 0.925 0.857*1.01 0.905 0.050 0.950 0.8551.02 0.770 0.000 1.000 0.7701.03 0.608 0.000 1.000 0.6081.08 0.176 0.000 1.000 0.17656五、盲法判定和统计分析、结果报告 要求判断试验结果者预先不知道病例被金标准划分为“有病”或“无病”

17、的情况，可减少人为的主观偏差，保证比较结果的真实性。 全面分析、评价和报告诊断试验的真实性、可靠性和收益。57 第三节 诊断试验的评价评价诊断试验的真实性、可靠性以及效益。58一、真实性的评价 又称为效度，指一项诊断或筛检试验所获得的数值与实际值的符合程度。 评价真实性的指标有灵敏度、特异度、漏诊率、误诊率和正确诊断指数 表1 应用诊断试验检查某病患者和非患者的结果模式表 试验结果 病 人 非病人 合 计 阳性 真阳性 A 假阳性 B A+B 阴性 假阴性 C 真阴性 D C+D合 计 A + C B + D A+B+C+D=N591、灵敏度指一项诊断或筛检方法能将实际有病的人正确地判断为患者

18、的能力。灵敏度= 100% 或 灵敏度=1 假阴性率 灵敏度的标准误 95%SenL，SenU=SenUaSsenA+CA60 2、特异度 一项诊断或筛检方法将实际无病的人正确地 判断为非患者的能力。 特异度= 100% 或 特异度=1假阳性率 特异度的标准误DB+D 95%Spe，SpeU=SpeUaSspe 漏诊率：指一项诊断试验将实际有病的人错误诊 断为非病人的比例。也称假阴性率。 漏诊率=1-灵敏度，或误诊率：指一项诊断试验将实际无病的人错误诊断 为病人的比率。误诊率也称假阳性率。 误诊率=1-特异度 或 62 正确诊断指数（Youden指数）一项诊断方法发现真正的病人和非病人的总能力

19、。 约登指数=（灵敏度+ 特异度 ）1 将灵敏度和特异度合并为一个指标，可更全面地评价、比较各种筛检试验的真实性。 指数愈大，反映的真实性也愈大。 约登指数的标准误为633、似然比（likelihood ratio LR） 似然比是对诊断试验进行综合评价的重要指标，它综合了灵敏度和特异度的信息，其含义是：在诊断试验中患者出现某种检测结果的概率与非患者出现相应结果的概率之比。 在已知患病率与似然比的情况下，可以利用似然比计算验后比，从而准确地估计单个就诊者的患病概率，以助临床医生的诊断决策。 似然比可分为阳性似然比和阴性似然比。 64 1）阳性似然比（+LR） 真阳性率与假阳性率之比，说明正确判

20、断阳性的可能性是错判阳性可能性的倍数。 比值越大，试验结果阳性时为真阳性的概率越大，此诊断方法愈好。 +LR =灵敏度/(1-特异度)=灵敏度/误诊率 或 652）阴性似然比 （-LR）是假阴性率与真阴性率之比，表示错判阴性的可能性是正确判断阴性的可能性的倍数，此值越小，试验结果为真阴性的可能性越大，该诊断方法愈好 -LR =(1-灵敏度)/特异度=漏诊率/特异度 即66二、诊断试验的可靠性评价 可靠性又称信度，指同一指标在同一受试者身上重复测量时，获得结果的一致性。结果愈恒定，诊断方法的可靠性愈高。符 合 率 Kappa分析 影响可靠性因素 671、符合率（percent agreement

21、)：一项诊断试验正确诊断的病人数与非病人数之和占所有进行诊断人数的比率。符合率越高，可靠性越好682.诊断试验的一致性分析Kappa分析 kappa值为实际一致率与非机遇一致率的比，该值考虑了机遇因素对一致性的影响，表示不同人判断同一批结果，或同一人不同时间判断同一批结果的一致性强度 一般认为Kappa值在0.40.75为中、高度一致，Kappa值0.75为极好的一致性。K0.40时，表明一致性差。 例：临床经验相似的甲乙二医生阅片结果如下: 表1 甲、乙医生阅读胸片诊断结果 甲医生诊断 乙医生诊断 肺门淋巴结核 正常 合 计 肺门淋巴结核 46（a） 10（b） 56（r1） 正 常 12（

22、c） 32（d） 44（r2） 合 计 58（c1） 42（c2） 100（N） 两医生的观察一致率（PO ） 机遇一致率（PC ） 非机遇一致率 1机遇一致率 100% 51%49% 实际一致率 观察一致率 机遇一致率78%51%27% Kappa值也可直接求取 713.影响诊断试验可靠性的因素1）试验方法与条件的差异 2）观察者的变异 3）被观察者的变异 72三、收益评价收益指经诊断试验后能使多少原来未发现的病人得到及时诊断和治疗。以及因此而创造的经济和社会价值。评价收益的常用指标有预测值、成本-效益分析、成本-效果分析等。731预测值应用诊断试验结果来估计受检者患病可能性大小的指标。是指

23、在已知试验结果的条件下，表明有无疾病的概率。一个诊断方法有一定的灵敏度和特异度，但在诊断患病率不同的人群时，阳性（或阴性）结果所表示的意义却不同，如人群的患病率低，即使应用特异度高的试验也会出现相当多的假阳性。 因此，一项试验要有一个预测值。 阳性预测值试验阳性者真正患该病的可能性 阴性预测值试验阴性者未患该病的可能性 表2： 195例 运动后心电图与冠状动脉造影的比较 冠状动脉造影显示75%狭窄 运动后心电图异常 + 合计 + 55 (a) 7 (b) 62 49 (c) 84 (d) 133 合计 104 91 195 1. 灵 敏 度 55104100% 52.88% 2特 异 度 84

24、91100% 92.30% 3阳性预测值 5562100% 89% 4阴性预测值 84133100% 63% 5患 病 率 104195100% 53% 预测值还与患病率的高低有关 灵敏度和特异度不变时，该病患病率低则阳性预测值较低，阳性预测值随患病率的增加而上升，故一般认为在患病率较高的人群中开展筛检的意义较大，将会有较高的收益78预测值与灵敏度、特异度、患病率的关系当患病率很低时，即使一个试验的灵敏度和特异度均很高，仍会出现许多假阳性，使阳性预测值降低。 灵敏度和特异度均为99%的试验在不同患病率人群中的阳性预测值感染 受检 实际感 实 际 未 试验阳 试 验 假 总阳性 阳性预率 人数

25、染人数 感染人数 性人数 阳性人数 人数 测值(%) （1） （2） （3） (4)=(2)0.99 （5)=(3)(1-0.99) (6)=(4)+(5) (7)=(4)/(6)1/万 100000 10 99990 10 1000 1010 0.99 1 100000 100 99900 99 999 1098 9.021% 100000 1000 99000 990 990 1980 50.00 10% 100000 10000 90000 9900 900 10800 91.67P64；表4-980筛检/诊断试验金 标 准合 计病 人非病人阳 性a(真阳性)b(假阳性)a+b阴 性c(

26、假阴性)d(真阴性)c+d合 计a+cb+da+b+c+d筛检/诊断试验的评价81各项指标的计算82各项指标的计算83 2.经济学评价1）成本效益分析 成本指对一项诊断或筛检试验所花费的全部费用，包括试验所花费的人、财、物力及设备折旧。效益指通过筛检或诊断试验所取得的经济效益。 2）成本效果分析 效果是指通过筛检或诊断实验所取得的社会效益。如延长了寿命，提高了生活质量等 3）成本效应分析 指投入的成本与取得的生命质量改善之间的分析评价方法84第四节 提高诊断试验效率的方法联合试验的多元分析提高验前概率系列试验提高效率的方法平行试验其他方法85一、平行（并联）试验同时进行几项试验，只要有一项结果

27、阳性就判为阳性，此种联合提高灵敏度，但特异度可有一定降低。此法可减少漏诊率。在漏诊病人可能导致严重后果时，可采取并联试验。86二、系列（串联）试验用二种以上筛检或诊断试验，只有全部结果均为阳性者才定为阳性，此种联合试验提高了特异度，可以减少误诊率，但却可增加漏诊率。当误诊可造成严重后果时，应采用串联（系列）试验（如 HIV抗体检测ELISA 、明胶凝集试验和各种快速诊断试剂筛查呈阳性反应的需用特异性更强的方法如免疫印迹试验进行确认 ）。 联合试验结果判断结果试验1试验2并联+-+-+-串联+-+-试验结果 尿糖血糖糖尿病病人非糖尿病病人 1410 3311 11721 357599合计 199

28、7641联合试验筛检糖尿病的结果并联：一阳即阳，全阴才阴串联：全阳为阳，否则为阴 血糖试验： 灵敏度 100%75.38% 特异度 100%99.58% 尿糖试验： 灵敏度 100%65.83% 特异度 100%99.59% 并联试验： 灵敏度 100%82.41% 特异度 100%99.45% 串联试验： 灵敏度 100%58.79% 特异度 100%99.73%33+11719910+7599764114+11719911+7599764114+33+1171997599764111719910+11+75997641血糖试验 75.3899.58尿糖试验 65.8399.59串联试验 5

29、8.7999.73并联试验 82.4199.45实验方法 灵敏度（%） 特异度（%）联合试验方法的选择1.遇到以下情况时，可用并联方法：（1） 急需迅速作出诊断，如对急症，复诊困难的外地病人（2） 单项试验灵敏度不高，需要一种灵敏的试验2.遇到以下情况时可用串联方法：（1）单项试验特异度不高（2）不需迅速作出诊断，如长期随访的病人（3）某些试验昂贵或有危险性时，先做简单安全的试验。谢 谢血清T4浓度（nmol/L）甲状腺功能低下病人数正常人数15004合计2793实习表5-1-1 120例甲状腺功能低下与正常人血清T4浓度诊断试验甲状腺功能低下人数正常人人数合计血清T4浓度77nmol/L22

30、72977nmol/L58691脑垂体TSH浓度40IU/ml3909340IU/ml24327实习表5-2-1 2种试验检测甲状腺功能低下与正常人的结果问题3：当截断值取39nmol/L时，试计算灵敏度、假阴性率？当截断值取90nmol/L时，试计算灵敏度、假阴性率？问题2：不要求计算阳性似然比、阴性似然比筛检/诊断试验金 标 准合 计病 人非病人阳 性a(真阳性)b(假阳性)a+b阴 性c(假阴性)d(真阴性)c+d合 计a+cb+da+b+c+d表1 筛检/诊断试验的评价血清T4浓度（nmol/L）甲状腺功能低下病人数正常人数04合计2793实习表5-1-1 120例甲状腺功能低下与正常

31、人血清T4浓度试验阳性血清T4浓度判定值（nmol/L）患者阳性累计人数正常人阳性累计人数灵敏度（%）特异度（%）1-特异度（%）13207.41 100.00 0.00 265018.52 100.00 0.00 396022.22 100.00 0.00 5114051.85 100.00 0.00 6418166.67 98.92 1.08 7722781.48 92.47 7.53 90251892.59 80.65 19.35 1032737100.00 60.22 39.78 1162754100.00 41.94 58.06 1292774100.00 20.43 79.57 1

32、422785100.00 8.60 91.40 1502789100.00 4.30 95.70 1502793100.00 0.00 100.00 -表5-1-2 120例甲状腺功能低下与正常人血清T4浓度的累积频率分布表 判断标准 判断标准即截断值是判定试验阳性与阴性的介值，即确定某项指标的正常值，以区分正常与异常。最常用方法受试者工作特征曲线（ROC曲线）是以真阳性率（灵敏度）为纵坐标，假阳性率（1-特异度）为横坐标所做的曲线，以表示灵敏度与特异度之间相互关系的一种方法。ROC曲线下的面积越大，越接近1，诊断的真实性越好。曲线最接近左上角的一点或曲线左上方的拐点处定为最佳截断值，即最佳判

33、断标准，因此此点灵敏度和特异度均较高，假阳性和假阴性之各最小，约登指数最大。诊断试验甲状腺功能低下人数正常人人数合计血清T4浓度77nmol/L2272977nmol/L58691脑垂体TSH浓度40IU/ml3909340IU/ml24327实习表5-2-1 2种试验检测甲状腺功能低下与正常人的结果诊断试验甲状腺功能低下人数正常人人数合计血清T4浓度77nmol/L2272977nmol/L58691合计2793120脑垂体TSH浓度40IU/ml2432740IU/ml39093合计2793120实习表5-2-2 2种试验检测甲状腺功能低下与正常人的结果指标数值血清T4浓度灵敏度（%）81.48 特异度（%）92.47 假阴性率（%）18.52 假阳性率（%）7.53 一致率（%）90.00 约登指数0.74 阳性似然比10.83 阴性似然比0.20 脑垂体TSH浓度灵敏度（%）88.89 特异度（%）96.77 假阴性率（%）11.11 假阳性率（%）3.23 一致