肠道粘膜免疫应答机制的文献综述

1、TLR信号转导通路及其抗病毒感染机制的研究现状摘要：Toll样受体(Toll like receptor，TLR)是近年来发现的机体识别病原相关分子模式(pathogen associated molecular pattern,PAMP)从而激活先天性免疫应答的重要受体系统，并可激起获得性性免疫应答，其通过介 导多种信号转导通路激活先天性免疫，与宿主抵抗病毒感染、炎症反应及自身免 疫性疾病有直接关系。至今在人类角膜细胞中已发现10种功能性TLR，分别识别 细菌、病毒、真菌等致病微生物的病院相关分子模式，并经过下游信号转导通路 启动先天免疫。单纯疱疹病毒I型感染中Toll样受体的发现为深入研究

2、其发病 机制及临床治疗开辟了更为广阔的前景。本文就TLR的分子结构、分布、识别关键词:的配体、信号转导通路及抗病毒感染机制等的研究现状作一综述。Toll样受体;信号转导;抗病毒感染；单纯疱疹病毒性角膜炎；TLR属于固有免疫病原模式识别受体，可以识别入侵机体的病原微生物的 蛋白质、核酸和脂类及其在反应过程中所合成的中间产物和代谢产物，例如革兰 阴性细菌的脂多糖、革兰阳性细菌的肽聚糖和病毒的双链RNA等，这些都是属 于分子结构高度保守的PAMPOTLR通过对PAMP的识别，快速激活包 括接头蛋白、信号复合体和转录因子复合体复杂的细胞内信号级联反应，最终导 致机体产生促炎症细胞因子、抗炎症细胞因子以

3、及趋化因子H】TLR通过不 同的识别途径活化多种免疫细胞，启动非特异性免疫应答并激起适应性免疫应答 以清除病原体。目前，有关TLR在眼部的研究领域已经涉及角膜、虹膜、睫状体 和视网膜。近年来研究发现TLR在角膜炎的发生、发展和治疗中具有极其重要的 作用。TLR的结构和分子特征到目前为止，已经在哺乳动物中发现的TLR有13种，其中TLR1-9 为人、大鼠和小鼠共有，TLR10存在于人类、大鼠和负鼠，TLR1 1存在 于小鼠，而TLR12-13则存在于小鼠和大鼠I。TLR属于I型跨膜蛋 白，可分为胞膜外区、跨膜区和胞内区三部分。高度同源，因此称该区域为TIR 结构域。TLRl、TLR2、TLR4、

4、TLR5、TLR6、TLRl0和TLR1 1位于细胞膜上，TLR3、TLR7、TLR8和TLR9位 于细胞内的细胞器膜上”。不同的TLR识别不同的配体。TLR的表达与分布TLR家族分布广泛，可表达于各种组织细胞，如TLR1主要表达于各 种免疫细胞、TLR2和TLR3广泛表达在头颈部鳞状细胞癌、TLR4表达 于淋巴细胞和上皮细胞、TLR5主要表达于髓源性免疫细胞I4、TLR11-13表达于小鼠的神经系统和免疫细胞等研究发现， TLR在滋养层细胞、蜕膜细胞以及胸腺细胞上的表达水平会随机体的发育进程而发生改变I56。有趣的是，TLR在不同细胞中表达所诱导产生的细 胞因子与年龄有一定关系。Panda等

5、*研究发现，与年轻人相比，在髓样 树突状细胞中的 TLR1/2、TLR2/6、TLR3、TLR5 和TLR8 活化后以及在浆细胞样树突状细胞中的TLR7和TLR9活化后，老年人mD C 中的TNF-a、IL6 和/或IL12 以及pDC中的TNF-a 和IFNa大幅度减少。TLR的信号转导通路根据信号转导过程中有无髓系分化因子8 8参与，将TLRs分为MyD 8 8 依赖型（TLR7，8，9 ）和 MyD88 非依赖型（TLR3）My D88依赖型TLR信号转导途径中，进而发生构象变化募集下游信号分子My D88，MyD88与IL 1相关激酶一4 （IRAK-4）相互作用。IR AK-1迅速与

6、IRAK4相互作用，在TLR激活后进行磷酸化，随后I RAK 1通过泛素蛋白酶体途径降解；相反，IRAK2与IRAK4相 互作用晚于IRAK 1并且保持较长时间的磷酸化状态IRAK M是TL R信号转导途径中的负性调节因子|8。TRIF募集TRAF3，TRAF3 与TANK，NAP1，TBK1，IKKi形成复合物，激酶复合物催化IR F3磷酸化，磷酸化的IRF3形成同源二聚体，IRF3=聚体转移定位核内， 结合DNA，与AP1，NFk B协同调节IFN。此外，与TLR3 相互作用的PI3K也能磷酸化IRF3,形成二聚体，调节IFN&基因表 达。TLR在抗病毒先天性免疫中的作用TLR被激活会启动

7、固有免疫应答，可以诱导多种抗病毒细胞因子的产生， 例如TNFa和IFN，从而促进机体产生抗病毒的天然免疫TLR2信 号转导在诱导细胞因子的产生以及控制体内病毒感染的固有免疫中起到关键作 用EBV感染B细胞时，TLR9在激活天然免疫、抑制病毒扩散和控制潜伏 感染于B细胞的EBV增殖及释放的同时，还有助于病毒长期潜伏。TLR抗病毒靶向药物研究随着TLR研究的不断深入，TLR介导的抗病毒靶向治疗逐渐成为一种新 型的治疗方法。目前，已有许多TLR相关药物在抗病毒治疗中发挥作用。5. 1 TLR2介导的抗病毒药物 淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒可激活依赖T LR2/CD14的NFk B信号转导通路，从而发生细

8、胞因子反应。E56 7是TLR2介导的炎症反应抑制剂，在人和小鼠的细胞培养中，E 5 6 7通过 对TLR2的抑制而有效抑制了LCMV和HSV 1诱发的细胞因子反应，且 在小鼠体内也可通过对TLR2的抑制而抑制细胞因子反应，并显著抑制病毒复 制TLR2/6激动剂FSL 1在小鼠或人阴道上皮细胞培养中可以显著抵 抗单纯疱疹病毒2的感染口。，所以TLR2抑制剂和激动剂都可为抗病毒靶向 治疗设计新颖的化合物。5.2 TLR3&4介导的抗病毒药物金诺芬是TLR3&4介导的信号 通路中的抑制性药物。在TLR3激动剂诱导的依赖TRIF的信号转导中，通 过抑制聚肌胞苷酸诱导的NFk B的活化和IRF3的磷酸

9、化以及在体外抑 制TBK1的活化，从而抑制TLR3的信号转导，TLR3激动剂作为一种安 全、有效和广谱抗病毒药物具有广阔的应用前景，更重要的是，表达FimH的 病原体能被NK细胞直接识别，并且，FimH对NK细胞的激活需要TLR 4和MyD88信号。研究显示，来源于TLR4 /一和MyD88 /一小 鼠的NK细胞以及缺乏TLR4的人NK92细胞，对FimH都不反应。 可见，TLR7激动剂也可以作为一种新型的靶向抗病毒药物。TLR在单纯疱疹病毒中的作用单纯疱疹病毒(herpes simplex virus, HSV)主要是由HSV- I感染导致的疾病 可引起角膜炎症和角膜瘢痕形成，是主要的致盲性

10、眼病之一。单纯疱疹病毒性角 膜炎(herpes simplex keratitis, HSK)容易反复发作、迁延不愈，并对抗病 毒药物也表现出耐药性。从而导致角膜瘢痕形成及视力下降。尤其是与那些野生 种类的小鼠作比较，缺乏TLR2或TLR4,甚至较低程度的TLR9都可以使HSV感染对角膜的损害大大降低口口。这些发现表明，TLR在HSV感染的过程中既可以减 少病毒侵害的范围，也可能诱发炎性反应而危及患者视力。TLR兴奋剂已经在临床上被尝试用于治理过敏、感染、炎症性疾病取得一定 疗效，临床上常用的5%咪喹莫特乳剂通过调节TLR7、TLR8活性诱导体内包 括干扰素a在内的细胞因子而产生抗病毒活性，局

11、部用于治疗成人外生殖器和 肛门的疣/尖锐湿疣，现在部分医师用于治疗皮肤癌、基底细胞癌等。目前常用 于角膜抗炎治疗的药物有非甾体类、类固醇、环孢素，其中皮质激素通过影响TLR 表达和信号转导而广泛用于角膜表面炎症性疾病。因此，应用TLR治疗病毒感染 性疾病尚有许多问题需要解决。7结语TLR介导的抗病毒天然免疫，现已不仅仅基于理论的研究而且已深入到临床与 实践研究中，在实践的运用中越来越广泛。随着对TLR识别机制以及介导信号 通路的深入研究，我们更深刻地明白一些疾病如病毒感染性疾病和自身免疫性疾 病的发病机制，为疾病的有效预防、诊断和治疗提供良好的理论指导。TLR是角 膜上皮细胞膜表面表达的重要的

12、生物学分子之一，其具有监测各种病原菌并启动 固有免疫系统产生免疫应答的作用，但其在诱导免疫反应的同时又可诱导炎性反 应的产生，可加重角膜表面损伤。根据其作用机制等研发的一些新的抗炎药物 在角膜炎的治疗中具有一定作用，但其潜在的不良反应仍需引起足够的重视。越 来越多的以TLR为靶点的研究将为角膜表面炎症的治疗开辟新的途径。对TLR 的深入研究也许可以解析一些难治性疾病的病因，不仅可以推进免疫学进一步 发展，还可为临床医学的应用提供广阔的思路。然而，对TLR的研究还有很多 不明确的问题。例如是否还有其他更有效的接头蛋白参与TLR的信号转导？在 TLR诱导细胞因子产生的过程中还有哪些信号通路进行交叉

13、调节？TLR在 不同的细胞中识别PAMP的强弱是否与其病毒载量有关？等等。这些问题都有 待进一步研究。参考文献Zeytun A,Chaudhary A,Pardington P,et al.Induction ofcytokines and chemokines by Toll like receptor signaling：strategi es for control of inflammationJ.Crit R ev Immunol,2010,30：53 67.Roach JC,Glusman G,Rowen L,et al.The evolution ofvertebrate Tol

14、l like recept orsJ.Proc Natl Acad Sci USA,2005,102：9 577 9582.Itoh H,Tatematsu M,Watanabe A, et al. U NC93B1physicallyassociates with human T LR8and regulates TLR8mediatedsignalingJ.PLoS 0ne,2011,6：e28500.Nomi N,Kodama S,Suzuki M,et al.Toll like receptor 3signaling induces apopto sis in human head a

15、nd neck cancer viasu rvivin associated pathwayJ.0ncol Rep, 2 010,24：225 231.Koga K,Mor G. Expression and function of tolllike receptorsat the maternalf etal interfaceJ.Reprod Sci,2008,15：231 242.张凤，龚燕萍，徐薇，等.TLR在小鼠胸腺中的表达及其在胸 腺细胞发育中的可能作用J.现代免疫学，2008,28：3136.Panda A,Qian F,Mohanty S,et al.Age a ssociat

16、ed decreasein TLR functionin pri mary human dendritic cells predicts inf luenzavaccine response. Immunol, 20 10, 184:2518-2527.Kobayashi K,Hernandez L D,Galan J E,e t al.IRAKM is a negative regulator of T oll like receptorsignalingJ.Cell,2002, 110 (2):191 202.Zauner L,Nadal D.Understanding TLR9a cti

17、on in Epstein-Barr virus infection J.Front Biosci,2012,17：1219 1231ZhouS,Cerny AM,Bowen G,et al.Discove ry of a novelTLR2signaling inhibitor wi th anti-viral activityJ. AntiviralRes, 2 010,87:295 306. Sarangi PP, KimB, Kurt-Jones E, et al. Innate recognition network driving herpes simplex virus-induced corneal