外科学课件：移植

1、 移 植历经半个世纪达到临床应用阶段病人重获新生20世纪医学奇迹植器官移概 念移植 Transplantation 将一个个体的细胞、组织或器官用手术或介入等方法，植入到自体或另一个体的同一或其他部位，以替代或增强原有细胞、组织或器官功能的一门医学技术。供者（供体） donor 提供移植物的个体受者（受体） recipient 接受移植物的个体临床移植简史1900 输血技术1905 角膜移植1905 法国 尝试临床肾移植第二次世界大战 异体皮肤移植 失败 Medawar 小鼠同种异体皮肤移植 移植免疫耐受理论1954 Murray 同卵孪生 肾移植临床应用60年代 第一代免疫抑制药物 （硫唑嘌

2、呤、泼尼松、抗淋巴细胞血清） 器官保存技术 血管吻合技术1963 Starzl 肝移植1963 Hardy 肺移植1966 Kelly 胰腺移植1967 Banrd 心移植1968 Cooley 心肺联合移植1968 Detterling 小肠移植70年代末-80年代初 新型免疫抑制药物（环孢素A） 器官保存技术 血管吻合技术21世纪 许多细胞及器官移植走向成熟 再生医学（鼻子、耳朵、气管）临床移植简史移植分类按供受体是否是同一个体 自体移植 异体移植按置入部位 原位移植 异位移植异种移植xenograft供体受体按种系及基因（异体移植）同种异体移植 allograft同系(基因)移植Isog

3、raft按供体是否存活 尸体供体移植 活体供体移植亲属活体供体移植非亲属活体供体移植活体移植按活力划分结构移植组织 器官细胞按移植物划分移植的类型 自体移植 自身的一部位到另一部位同种同基因移植 两个同源个体间同种异基因移植 同一物种内遗传结构不同 的两个个体 异种移植 两个物种间移植免疫 移植抗原主要组织相容性复合物 (Major histocompatibility complex，MHC抗原)次要组织相容性复合物 (Minor histocompatibility antigen，mH抗原)内皮糖蛋白 (Endothelial glycoproteins ，如ABO血型抗原)移植抗原的识

4、别与免疫应答MHCTCRB7CD40CD28CD40L受体T细胞供体细胞直接识别急性排斥反应MHCTCRB7CD40CD28CD40L受体T细胞供体细胞受体树突状细胞间接识别慢性排斥反应临床排斥反应的机制和分类排斥反应 Rejection 受体与移植物之间互相攻击的现象 受体抗移植物 Host versus graft ( HVG ) 移植物抗受体 Graft versus host ( GVH )临床排斥反应综合征超急排斥 移植后数分钟-24小时 无法治疗/可预防加速血管排斥 术后1周内 可治疗/疗效差急性排斥 术后1月内 可治疗 （4日-2周，1年内反复）慢性排斥 数月-数年 无法治疗 类

5、型时间可否治疗超急性排斥反应Hyperacute rejection机理受体血液中预先存在抗供者组织抗体供体内皮抗原内皮激活细胞分离（出血和体液外渗）释放促凝血因子（血管内凝血）超急排斥反应病因受供体血型不合再次移植反复输血多次妊娠长期血液透析易患器官肾心肺胰腺特惠器官肝脏预防供受体血型相同抗淋巴细胞抗体强阳性、交叉配型阳性禁忌移植治疗免疫抑制药物效果不佳再移植唯一措施加速血管排斥反应 Accekerated vascular rejection 血管排斥反应 Vascular rejection 体液排斥反应 Humoral rejeciton机理：罕见，体液介导，依赖于新的发展迅速的抗供体

6、抗体血管内皮遭到突然袭击型内皮激活炎性细胞因粘附分子数日后非特异性炎性细胞细胞表面分子表达变化调节凝固级联血管内皮损伤血管内凝固加速血管排斥反应特点小动脉纤维蛋白样坏死，伴明显的血管内血栓形成细胞浸润相对较少由新一代抗供体抗体引起的交叉配型阳性急性排斥反应Acute rejection机理主要症状寒战高热移植物肿大，局部胀痛一般情况差移植器官功能减退T细胞介导的免疫应答激活的巨噬细胞激活的NK细胞组织学表现弥漫性间质水肿细胞浸润 （小淋巴细胞、浆细胞、巨噬细胞、 单核细胞、中性粒细胞）移植物梗死 （小动脉和毛细血管纤维蛋白和血小板沉积）诊断加强监测移植物功能减退活检慢性排斥反应Chronic

7、rejection病因：争论临床表现移植器官功能缓慢减退 增加免疫抑制药物难奏效急性排斥反应反复发作药物毒性反复感染慢性梗阻供体器官严重缺血损伤供体器官不理想病人不适应免疫抑制药物组织学表现：血管慢性排斥血管内皮损伤非免疫损伤机制所致的 组织器官退行性变病理特征移植肾：进行性间质纤维化、 肾小球病变和少量细胞浸润移植心：迅速进展的动脉粥样硬化移植肺：细支气管炎性闭塞移植肝：小胆管消失治疗再移植移植物抗宿主反应Graft versus host reaction机理：临床表现 导致移植失败 引发多器官功能衰竭和受体死亡 移植物中的特异性淋巴细胞识别宿主排斥反应的防治 组织配型ABO血型：血型应相

8、同或相容人类白细胞抗原(HLA)：尽量选择HLA相配的供体群体反应性抗体(PRA)： 检测受体体内预存的HLA抗体，超过10%即为致敏补体依赖性淋巴细胞毒交叉配合试验： 交叉配型试验阳性 （大于10%）是器官移植的禁忌症Antigen Presentation, Recognition and Activation of T cellsT-Cell ActivationT-Cell ProliferationSignal 2:CostimulationSignal 3:IL-2RIL-15RestingDCDCMaturationSignal 1:MHC/peptides Recognitio

9、n by TCRMHCTCRT-CellGrowthFactorsB7CD40CD28CD40LMHC抗原HLA抗原人类淋巴细胞抗原 (HLA)HLA I (HLA-A、B、C)所有有核细胞表面均表达与外来蛋白质抗原相结合 被 CD8+ T 细胞识别 HLA II (HLA-DR、DP、DQ)只在抗原递呈细胞表达(巨噬细胞/树突细胞/B淋巴细胞)激活CD4+ T细胞淋巴细胞毒交叉配合实验受体血清+供体淋巴细胞临床上必须 肾移植：阴性或10%输血、妊娠、肾移植史 受体血清淋巴细胞毒抗体（+） 对人体白细胞抗原（HLA）敏感 淋巴细胞交叉配合实验（+） 超急性排斥反应 排斥反应的治疗急性排斥反应的

10、治疗:免疫抑制剂有效原则：迅速正确诊断 彻底治疗方法： 轻度 大剂量甲基泼尼松龙（肝脏：FK506） 中度/重度 ATG or OKT3 加用抗巨细胞病毒药物抗慢性排斥反应:效果不佳/后期移植物失活主要原因 FK506/ 环孢素A/MMF/硫唑嘌呤 临床常用的免疫抑制剂硫唑嘌呤 azathioprine 抑制嘌呤、DNA和RNA合成环磷酰胺 cyclophosphamide皮质激素类 corticosteroids霉酚酸酯 mycophenolate mofetil, MMF对T细胞和巨噬细胞起作用；类固醇受体复合物结合DNA，改变细胞因子合成相关基因的转录和翻译，阻止混合淋巴细胞反应和细胞毒

11、性T细胞的生长，抑制IL-1和IL-6合成烷化剂，对B及T细胞均有抑制作用抑制T细胞和B细胞增殖及抗体形成制止细胞毒性T细胞繁殖环孢素 cyclosporine阻止数种早期T细胞激活基因(IL-2,3,4和IFN-g)的转录，抑制巨噬细胞产生IL-1他克莫司 tacrolimus,FK506类似环孢素（强10-100倍），阻止受异常刺激的T细胞IL-2受体表达名称 作用机制 抗淋巴细胞球蛋白 antilymphecyte globulin, ALG抗胸腺细胞球蛋白 antithymocyte globulin, ATG多克隆血清清除T、B细胞 临床常用的免疫抑制剂莫罗莫那-CD3 OKT3 鼠

12、IgG2的免疫球蛋白抑制T细胞活性和多种细胞因子的产生与表达leflunomide (arava)嘧啶拮抗剂对预防和逆转慢性排斥反应可能有帮助具有抗巨细胞病毒（CMV）和 单纯疱疹病毒（HSV）活性雷帕霉素 rapamycin 可推迟首次急性排斥反应时间减少中度到重度排斥反应发作的次数与环孢素有协同作用可能具有抗慢性排斥反应作用名称 作用机制 移植耐受Transplantation tolerance传统免疫抑制剂的缺点： 非特异性并发症 死亡率移植耐受：受体与移植物之间互相容忍的现象 供体特异性免疫抑制 同时完整保留受体免疫系统的全部功能。特点：对一些特定的抗原长期不发生免疫反应对其它抗原可

13、发生正常的免疫反应无需采用现行的免疫抑制剂移植耐受的机理清除(delete)无能(anergy)忽略(ignore)调节或抑制(regulation)临床应用的限制基础研究临床应用病毒感染来源：尸体、脑死亡、亲属年龄 肺 胰腺 心脏 肾 肝 55 55 60 65 70 配型符合供体器官与受者器官体积相似或略小 移植器官的获得禁忌 恶性肿瘤（原发性脑恶性肿瘤除外） 全身性感染 AIDS病慎重 乙、丙型肝炎 吸毒 糖尿病 胰腺炎病史供体的选择选用那种供体可能最好 ?A 脑死亡尸体B 父母C 同胞兄弟姐妹D 夫妻E 没有区别猜猜看父母与子女肯定有 50% 基因型一致,但不可能完全一致。同胞兄弟中有

14、25%的机会基因型完全不一致,但还有25%的机会完全一致. 而同卵双生为最典型. 正确答案: 同胞兄弟姐妹父母子女 器官的切取与保存低温预防细胞肿胀 防止生化损伤 保存原则 缺血分类热缺血冷缺血 灌注灌注压力：60-100cmH2O灌注量肝脏：2-3L肾脏、胰腺：200-500ml 保存液Euro-Collins液：细胞内液型Hartmann液：细胞外液型，切取冷灌注HTK液（histidinetryptophan-keto glutarate）：非细胞内外液型，保存UW液（the university Wisconsin solution）：仿细胞内液型，保存 提供高能磷酸盐前体，氢离子缓冲

15、能力，以及抗氧化力。 理论时间 实际时间肝脏 20-24h 6-12h肾脏 72h 40-50h胰腺 72h 10-20h心脏 5h 肾脏移植 尸体 一年 人 / 肾存活率 94.4/88.9 %活体 一年 人/肾存活率 98.5/95.2 %首例 Voronoy 1936 最长存活 39年 总数 75 万 目前年例数 3万人一年存活率 95%肾脏一年存活率 90%尸体肾移植 人/肾 1年存活率人1年存活率 98%肾1年存活率 95%活体肾移植 人/肾 1年存活率肾移植适应证 慢性肾小球肾炎 慢性肾盂肾炎(返流性肾病) 遗传性疾病 (多囊肾、遗传性肾炎） 糖尿病性肾小球硬化 代谢性肾病（痛风性

16、肾病） 先天性畸形 急性不可逆性肾功衰竭肾脏移植禁忌证全身散在性恶性肿瘤顽固性心衰慢性呼吸衰竭进行性肝脏疾患严重血管病变全身严重感染，活动性结核病灶凝血机制紊乱精神病肾移植手术时机 透析3个月左右后最佳 病情相对稳定 降低免疫水平 充分心理准备 视具体情况 可提前或延迟 再次移植者 原则上间隔6个月以上影响肾移植预后的因素移植中心经验供者年龄PRAHLA错配受者年龄受者种族移植肾肾单位数量输血 引产脏器保存质量原发疾病透析肾脏移植能正常工作生活病人自我感觉良好与清除能力低于肾脏病人生活质量低下长期费用高于移植病人还 要 长 期 透 析 吗？清除小分子物质的10-20 %对中大分子清除能力更低长

17、期透析有几十种并发症生活质量低下离不开医院长期累计费用高于移植病人每年5%-10%透析病人死亡，且逐年增加透析能代替正常肾脏吗？ 透析不能代替正常肾脏的所有复杂的代谢和内分泌功能 透析本身不能满意地控制有关尿毒症症状的所有参数 随着透析时间的延长,许多病人可能发生多种新的医源性病理改变肝脏移植首例 Starzl 1963累计超过 118000 例最长存活者为 37 年美国 3000 例/年欧盟国家 1600 例/年全世界 5000 例/年肝移植五年存活率 70-90 %国外现状- UNOS 2003 酒精性肝病 药物性肝病 慢性乙型肝炎 慢性丙型肝炎 自身免疫性肝病 隐源性慢性肝病肝细胞性慢性

18、肝病肝移植适应证肝移植适应证 原发性 继发性 胆汁性肝硬化 药物性 原发性硬化性胆管炎 胆道狭窄胆汁淤积性慢性肝病小肝癌 急性肝功能衰竭背驮式肝移植（Piggy-back Liver Transplantation）保留受体下腔静脉全部及肝静脉共干，与供肝的下腔静脉吻合在无肝期不需阻断受体下腔静脉不用体外静脉转流适用良性终末期肝病减体积式肝移植（Reduced-size Liver Transplantation）根据Couinand肝段分法供、受体的体重比选择部分肝脏做肝移植左外叶移植 供:受体体重比为10:1左半肝移植 供:受体体重比为3:1活体供肝肝移植Living Related Li

19、ver Transplantation国际1990澳大利亚首例报道国内1997四军大首例报道辅助肝移植 ALTAuxillary Liver Transplantation 适应证 暴发性肝功能衰竭 终末期肝病 先天性酶缺乏 门脉高压症国外 1964年 Absolon 首例国内 1995年 南京医科大学 术式原位/异位 全部/部分持续性低氧 PaO2 50 mmHg肝胆道外的全身性感染肝胆道外的恶性肿瘤脑、心、肾等重要生命器官功能衰竭者肝移植的绝对禁忌证肝移植的绝对禁忌证严重的酒精中毒者 未戒酒者严重精神呆滞，不可控制的心理变态HBsAg、HBeAg均阳性的肝硬化病人对肝移植无充分理解者(小儿

20、除外)HIV阳性者终末期肝病的手术时机不能正常工作或参加家务劳动经常因肝功不良的并发症需要住院治疗出现脑性痴呆，婴幼儿生长发育停止者诊 断 生存率 (%)1 yr4 yr7 yr原发性硬化性胆管炎91 8478原发性胆汁性肝硬化89 8479自身免疫性肝炎868178慢性丙型病毒性肝炎86 7567酒精性肝病857663原发性肝硬化847667慢性乙型病毒性肝炎83 7163恶性肿瘤72 4334成人肝移植后生存率胰腺移植 是否合并肾移植及肾移植时间同期胰肾联合移植（SPK）肾移植后胰腺移植（PAK）单纯胰腺移植（PTA）移植物大小节段性胰腺移植全胰腺移植供胰来源尸体胰腺移植活体胰腺移植分类适应症 型糖尿病：即将或已经发生并发症 单纯胰腺移植/胰肾联合移植型糖尿病：部分病人