分子遗传学课件：10-30-肿瘤遗传学

1、肿瘤遗传学第一节 肿瘤概述第二节 肿瘤的发病因素第三节 染色体异常与肿瘤第四节 癌基因（oncogene）第五节 抑癌基因第六节 肿瘤发生的一般机制癌 肿瘤概述殷朝甲骨文乳岩宋代东轩居士的卫济室书crabcancer西方 肿瘤概述 肿瘤概述 肿瘤概述 肿瘤概述肿瘤的十大特点 肿瘤概述性别：男女,但乳腺癌、胆囊癌却相反职业：扫烟囱工人阴囊癌(Pott,1775年 苯胺染料工人膀胱癌(Rehn,1895年)种族：鼻咽癌 广东人 皮肤癌 白种人 口腔癌 印度人 胃 癌 日本人 肿瘤的发病因素 肿瘤的发病因素一、环境因素物理因素：射线、机械刺激、热刺激化学因素：无机物、有机物3. 生物因素：病毒、寄生

2、虫直接致癌物 烷化剂、亚硝酰胺类间接致癌物促 癌 物 糖精多环芳烃类 烤制、熏制鱼类亚硝胺类 油煎食品，酸菜日本-结肠癌埃及-膀胱癌霍奇金病非霍奇金淋巴瘤白血病多发性骨髓瘤弓形虫血吸虫 肿瘤的发病因素German virologist Harold zur Hausen 2008 Nobel Prize 肿瘤的发病因素二、遗传因素1. 家族聚集性癌家族：表现为显性遗传方式、腺癌较多、早发多发。家族性癌 肿瘤的发病因素遗传性单基因遗传：视网膜母细胞瘤癌前病变：家族性遗传性结肠息肉多基因遗传：肺癌遗传易患性：染色体不稳定综合征着色性干皮病 肿瘤的发病因素 山西省阳泉市部分人口食管癌流行病学调查1/

3、10人口调查，13万人（228个食管癌家系及对照）。 结果：EC一级亲属发病率：3.89%；遗传度52.6% EC二级亲属发病率：1.10%；遗传度31.2% 对照一般人群： 0.60%。 结论：遗传因素在阳泉食管癌发病中起到非常重要的 作用。染色体异常与肿瘤一、染色体脆性部位与肿瘤 脆性部位：染色体上的某一点在一定条件下，易于发 生变化而形成裂隙或断裂。罕见型脆性部位 5-嗅脱氧尿苷（10q25） 远霉素敏感脆性部位 （16q22 、17p12） 叶酸敏感的脆性部位染色体异常与肿瘤脆性部位与恶性肿瘤的关系 罕见型脆性部位的表达为染色体重排的基础 恶性淋巴瘤的脆性部位 12q13, t（12；

4、14）（q13;q32) 普通型脆性部位为恶性肿瘤的癌基因的部位 Wilms瘤是del(11)(p13p14)普通型脆性部位 部位有71个染色体异常与肿瘤二、染色体不稳定综合征与肿瘤 染色体不稳定：一些疾病或综合征由于其DNA修复 缺陷而染色体不稳定，易发生断 裂或重排。 身体矮小，面部出现红斑皮疹红斑呈蝴蝶状，致病基因BLM位于15q26.1。Bloom综合征（BS)染色体异常与肿瘤Fanconi贫血（FA) 常染色体隐性遗传。全血细胞减少，白血病发生率高20倍。常伴发侏儒，小眼球，心、肾畸形等。一些FA患者在粘膜与皮肤交界处（口唇，肛门和阴唇）可发生鳞状上皮癌。缺少核酸外切酶，非同源染色体

5、之间常交联、易位。致病基因定位于20q13。染色体异常与肿瘤 常染色体隐性遗传病，1岁起进行性小脑共济失调。4-6岁时，眼、面部、颈部，尤其是眼结膜可出现瘤样毛细血管扩张。常伴发白血病，特别是T淋巴细胞白血病和乳腺癌。染色体自发断裂率增高。14q12为断裂热点，所以形成的淋巴细胞白血病常有14q+的易位。毛细血管扩张性共济失调症（AT)染色体异常与肿瘤着色性干皮病（XP) 常染色体隐性遗传病。皮肤对紫外线非常敏感，日光照射后可发生色素沉着，红斑等病变，可恶变为基底细胞癌或鳞状上皮癌，常在儿童期发生恶性肿瘤，并死于癌转移。缺少核酸酶， DNA的切除修复系统有缺陷，不能切除紫外线诱发的嘧啶二聚体，

6、因而导致突变率增高。染色体异常与肿瘤1. 肿瘤染色体数目异常2. 肿瘤染色体结构异常 标记染色体：结构异常的染色体。 三、染色体异常与肿瘤慢性粒细胞白血病（CML） Ph染色体 t（9；22）（q34；q11） 皮特诺威尔染色体异常与肿瘤染色体异常与肿瘤染色体异常与肿瘤Burkitt淋巴瘤 t（8；14）（q24；q32）染色体异常与肿瘤 双微体（DM） 扩增的DNA脱离染色体、分散、成双的染色质小体。 肿瘤细胞中基因扩增的主要细胞遗传学标记。染色体异常与肿瘤 同一肿瘤的每个细胞具有共同的染色体特点 经分裂、增殖而成的克隆 同一突变细胞 但由于各种因素影响，克隆癌细胞核型有不同变化。 克隆演化

7、（clone evolution) 主导克隆 - 干系(stem line)-众数(modal number) 非主导克隆 - 旁系(side line)染色体异常与肿瘤 癌基因一、发现 1910年Rous将鸡肉瘤无细胞提取液注射到鸡身上，发现鸡产生了肉瘤。其后人们发现其中含有Rous肉瘤病毒（RSV）。 癌基因 1969年Heubner提出病毒基因致癌假说。 1970年 Baltimore 和Temin发现致癌的RNA病毒中存在反转录酶,提出原病毒假说,认为RNA病毒通过逆转录和正向转录以及与宿主细胞DNA发生交换或重组,能形成肿瘤。 癌基因 1976年Bishop证明正常细胞中存在与v-o

8、ncogene同源序列细胞癌基因c-oncogeng或原癌基因。 癌基因：能在体外引起细胞转化，在体内诱发肿瘤的基因。 癌基因癌基因可以分为两类： 病毒癌基因（v-onc），分为DNA病毒癌基因和RNA病毒癌基因。Rous病毒的癌基因命名为v-src，为RNA病毒癌基因。 细胞癌基因（c-onc），又称为原癌基因。在正常的细胞中原癌基因具有正常的生理功能。 病毒癌基因与细胞癌基因的关系： v-onc起源于c-onc。c-onc数目多v-onc，并且两者存在同源序列。v-onc序列为病毒的无功能片段。突变型v-onc在宿主体内可通过易位形成野生型癌基因，引起肿瘤。 癌基因癌基因的功能和分类 1

9、生长因子： sis 、PDGF 2 生长因子受体： erbB1，EGFR 3 信号传递因子：src、Ras 4 核转录因子：Raf（细胞质），myc， fos， jun等 5 细胞周期素、CDK网络成分和激酶抑制子 癌基因 癌基因二、癌基因的激活 癌基因1.基因扩增 癌基因2. 基因突变 癌基因3. 基因重排 癌基因 癌基因启动子插入 鸟类白细胞增生病毒（ALV）无病毒癌基因，但其启动子强大，可导致癌基因过度表达。癌基因相互作用 抑癌基因一、抑癌基因（tumor suppressing gene）发现体细胞杂交Harris（1971年）和Klein等20年前实验 鼠正常细胞肿瘤细胞 丧失成瘤性 鼠 杂种细胞（表型正常） 形成肿瘤 鼠 出现逆分化（肿瘤表型）继续培养 抑癌基因2. 染色体分析 Rb基因的最小重叠区分析（13q14） 抑癌基因二、种类 抑癌基因三、 作用机制 杂合性丢失（loss of heterozygosity， LOH） 抑癌基因视网膜母细胞瘤 （RB） 遗传性 非遗传性（散发型） AD遗传 散发 家族史 无 双侧 单侧(约90%） 早发 晚发 2025% 7580% 抑癌基因 1971年，Knudson 以研究视网膜母细胞瘤的发生为基础