未活化氮丙啶类的区域选择性开环反应

1、未活化的氮丙唳类化合物的区域选择性开环反应SonjaStankovic.MatthiasDfhooghe,SaronCataktHeesungEumtMichelWaroquier,VeroniqueVanSpeybroeckNorbertDeKimpeandHyun-JoonHaSoniaStankoxiMatthiasDhoogheSonjaSrankovichyj.vawardedrheDiplomaofhighereduca-nonwithrhetitleofGraduate&WQFC力andDevelopmenrChemistin2007fKragujevac,Serbia；Subs

2、equentlytsheperformedPhDstudiesattheUniversityofKragujevac,Serbiafornvoyearswhichresuitedin15articlesinituer-nationalpeer-reviewedjournals.In2009.sheenrolledinaPhDprogrcunaiGhentCniversiiv.Be仪ium.withProf.NDeKimpeandProf.M.Dhoogheaspromoters.Hermainresearchstudymchalesthesynthesisofdifferentclasseso

3、fnonaciivaiedaziridinesandtheirusageasflexiblesynihonsinheierocyclicchemistry.SheistheauthorofIffpublicationsininiernaiionalpeer-reviewedjournalsconsiderablealienlion刖valuableintermediaiesforfurihersyntheticelaborationloreover.thereactivityandapplicalionsofnon-aciivaiedaziridinesoftenappeartobediiTe

4、renlascomparedtoactivatedaziridinesandepoxides,providinginieresiingopporiunilieslorlheselcciivesynthesisofavarielyoffunctionalizedaminesthroughintermediateaziridiniumions.Ilshouldbenoicdlhalaziridiniumionscanbeobtainedviatwomainpathways,i.e.throughintramolecularnucleophilicsubstitutionofaminesbearin

5、galeavinggroupalthep-position,orihrough.V-lunClionaliziUionofneutralaziridines.Thestudyofring-openingreactionsofaziridiniumionsobtainedihroughcyclizalionofP-aminoalcohols,lhemostprominentrepreseniativesof(hefirstapproachtowardMatthiasDhoogheobtainedaMasterdegreeinBioscienceEngineermg-Chemistryifi2Wa

6、ndaPhDdegreein2006.bothfromGhentLniversityBelgiumj.in2W7,hebecameAssistantProfessorinthegroupofProf.N.DeKimpeIn2009,heperformedashortpostdoctoralarayatEindhovenUniversityofTechnologyTheNetherlands；withProf.DVogt.In2010hewaspromotedioAssociateProfessoratliteDepartmentofSustainableOrganicChemistryandT

7、echnology.FacultyofBioscienceEngineering.GhentLniver-siiy.HismainresearchinterestincludethechemsirvofsmallringQ：aheierocvclessuchasaziridines,azeiidinesandfi-lactamaHeisdieauthorof70publicationsininternuiionalpeer-reviewediournalsaziridiniuminiermcdiaies.hasbeencoveredrecentlyinacomprehensiveway.5Co

8、mmonlyappliedmelhodologiesforlhesecondapproachtowardaziridiniumsalts,i.e.Ar-functionalizationofnon-aciivaiedaziridines.invohelhelormalionofhighlyelectrophilicintermediatesthrough.V-alkylation?.V-acylaiion.iV-prolonalionorA-complexalionwithLewisacids,whichthencaneasilybeopenedbdiflerenttypesofnucleop

9、hiles.Moreover,ifnon-activaied.2-subsiiculedaziridines1areused,theissueofregioseleciivitvinlheringopeningoflhecorrespondingintermediateaziridiniumsails2becomesimportant,sinceluoregioisomericring-openedaminescanbeobtained.AsdepictedinScheme1.ringopeningofaziridiniumsails2SaronCatakMichelWaroquierSaro

10、/iCatakohtainedajointPhDfco-tutelledetheseincomputationalchemistryfromNancy-LniversiteNancy.France)andBogaziciLwvrr-ity(htanhid,Turkey)in2fHf7.SheHY75apostdoctoralresearcherinProf.Kendal!NHoukkgroupatlheUniversityofCalifornia,LosAngeles,beforejoiningtheCenterforMolecularModelingatGhentUniversity(Bel

11、gium).SheiscurremlyaresearchassociateandgroupleaderoftheMichelWaroquierisfuitprofessorinphysicsattheGhentUniversityIn1997hefoundedtheCenterforMolecularModeling(CMf)togetherwithProfessorVeroniqueVanSpeyhroeckHesucceededinbuildinghislearnuptomorethan3()people,mainlyphysicistsandchemists.Thecurrentrese

12、archareascoverBiochemistryStructure(nulfunctiondeter-mination)OrganicChemisiry(chemicalkineiicssolventeffects/,Spectroscopy(EPR.computationalorganicchemistrysubdivisionattheCMM.HerresearchmainlyfocusesonsimulationsoforganicreactionsinsoluiiottandbiochemicalreactionsinbiologicalsystemsNMR,/?,RamanjtC

13、ompurationatMaterialsresearchonthenanoscalenanoporousmaterials.(sywheaischemicalkineiics.)Hismaininterestgoesiomodeldevelopmentandvalidationofthenewmodelsincomputationalapplications.Hehasmorethan250reviewedarticles.NorbertDeKimpeNorbertDeKintpeobtainedthePhDdegree(1975)fromGlten!University.Heperjorm

14、edpostdoctoralresearchworkartheLnivcnuyofMaachusettBoston)(1979;avdattheCNRS(Paris,Francej1983).HeisfullprofessoratGhentUniversilyandnavaguestprofessorattheUniversitiesofPerpignan,Helsinki,Leuven.Siena,Barcelona、Sg/ia.BuenosAires,andPretoria.HewaxawardedthedegreeofDoctorhonoriscausafromtheRussianAca

15、demyofSciencesinNovosibirsk(1998)andfromtheUniversityofSzeged(Hungary)(20()7;.HejjMemberoftheRoyalFlemishAcademyofBelgiumandtheEuropeanAcademyofSciencesandAna.andisFellowoftheRoyalSocieivofChemistry.Heistheauthorof560articlesininternaiionalSCZ-jounialsHisresearchinterestsinchtdethesynthesisofbioacii

16、veheterocyclesandnaturalproducts.andflavourchemistry.Hyun-JoonHaHvun-JoonHaohtainecihisBSdegreeofchemistryin1982fromSeoulXatio/uilUniversitywithhonorandhisPhD初1987fromBrownLniverxity.AfterapewciodoratfellowshipatStanfordUniversity,hereturnedtoKoreain1988,andacceptedthepositionofseniorresearchscienti

17、statKIST.In1991.hejoinedthefacultyofthechemistrydepartmentalHankukUniversityofForeignStudies,andixnowafullprofessorofthisdepartment.Hisresearchinterestsincludetheexploitationofaziridine,asymmetricsynthesisofbiologicallyactivemolecules,andUpaxe-mediatcdchiralresolutionsHehaspublishedover11()peer-revi

18、ewedpapersandholdsseveralpafenis前言在有机化学中，这个氮丙唉环是最具价值的三元环体系之一。通过集中研究活性的氮丙唳类化合物，即氮上带有吸电子基团的氮丙唳类化合物的开环戾应，结果表明其区域选择性是不依赖于这些氮丙唉类的结构特征。通过研究2位取代的活性氮丙唳类开环反应的区域选择性，结果表明大部分是从氮丙唳环上碳原子的背后进行亲核进攻的，在氮丙唳环的烯丙基和节基位置上进行亲核进攻时很罕见的。近些年，未活化氮丙唳类化合物要先于活性的氮丙唳类化合物进行开环反应，这时由于氮上有给电子基团的存在。经由两个主要途径能获得氮丙除翁盐离子，亦即，通过对在B位置上带有离去基团的胺类进

19、行分子内的亲核取代反应，或者通过对中性氮丙噪环上氮的官能团化。比如B-氨基乙醇类的环化可获得氮丙唳翁盐离子，对其开环反应的研究发现，它是首先形成氮丙啜翁盐中间体的最显著代表。未活化氮丙唉类化合物首先通过氮的官能团化使氮丙唉环活化，其次才形成氮丙唳翁盐中间体。在Lewis酸参与下，未活化氮丙唉类化合物通过氮的烷基化,酰基化，质子化或者络合作用形成了强亲电子中间体，然后这个中间体很容易就被各种亲核试剂进攻从而发生开环反应。此外，如果使用未活化的2位取代氮丙唳类化合物1,氮丙除翁盐化合物2开环反应的区域选择性问题就变得很重要了，因为可能获得两个同分异构的胺类化合物。就像图表1中描述的那样，化合物2的

20、开环位置既能发生在氮丙唳环上无取代基的碳原子上（途径a）又能发生在有取代基的碳原子上（途径b）,这就导致了可能获得含有a-胺类化合物3和P-胺类化合物4的混合物。Scheme1化合物1（R给电子基团）先经由氮丙唉翁盐中间体，再进行开环戾应。这说明区域选择性和它固有的结构特征之间存在着联系，比如氮丙啜环2位上的取代基性质，亲电试剂与亲核试剂的性质。最后，结合有关信息，这个综述能让化学家们获得对未活化的氮丙唳开环反应的区域选择性的认知。在下面的段落中，本文依据底物性质的不同，有组织的报告了未活化2位取代氮丙唳类化合物的开环戾应，即对2-（1-烯基），2-芳基，2-酰基和2-烷基氮丙啜类化合物之间的

21、反应进行区别。对这些基团进一步细分，即Lewis酸类（氮的络合作用），敖酰亲电子（氮的酰基化作用，氮的竣化作用等），酸类（氮的质子化作用），卤痊类或氮的烷基化和硅烷化试剂（氮的硅烷化作用）。2-（1-烯基）氮丙唳类化合物的开环反应和活化当化合物1的F取代基是一个1-烯基基团时，亲核进攻普遍发生在氮丙唳环中有取代基的碳原子上。尽管在文献中很少报到关于这类氮丙噪类化合物的开环反应是可利用的，但是关于它们开环反应的区域选择性，所有的例子都给了直观的描述，它们似乎并不依赖于亲核试剂与亲电试剂的类型。所观测到的区域选择性用理论来说明就是这些氮丙唳类化合物受到了烯丙基的活化影响。通过氮的竣化形成氮丙唳翁盐

22、离子据报道，2-（1-烯基）氮丙唳类化合物通过氮的竣化作用形成氮丙噪翁盐离子再进行开环反应是存在的。2-乙烯基氮丙唳类化合物5经由Horner-Wadsworth-Emmons反应或Witing反应生成恶哇-2-酮类化合物8o在研究含有氯甲酸甲酯基团的化合物5的开环反应时，发现其经历了先生成氮丙唳翁盐离子，接着开环形成氯氨基甲酸酯类化合物7,最后环化生成化合物8的过程（图表2）。1.5equiv.R=H,COOEtScheme2O人8(85-97%)R中间体7的确认表明该反应含有双重Sn2过程。于是，在氮的敖基化作用下生成了活性的氮丙唳翁盐离子化合物6,经由Sn2机理过程，在氯离子的参与下,化

23、合物6遭遇了C2-N键断裂的区域选择性。接着通过氨基甲酸酯的分子内环化反应（这意味着第二个Sn2过程）生成了有很髙产率的恶呢-2-酮类化合物8。通过氮的烷基化作用形成氮丙唳翁盐离子手性的2-烯基氮丙唳类化合物9通过氮的甲基化作用生成了氮丙噪翁盐化合物10,接着获得开环产物11。这个反应表明化合物10具有区域选择性和立体选择性（图表3）。11(71-87%)经由硅烷化作用生成2-（1-烯基）氮丙唳类的开环反应与活化纵使，三甲基硅烷基试剂的性质与那些活化氮丙唳环的亲电试剂相比有所不同，但是未活化2-烯基氮丙唉化合物类的开环反应已经表明了在三甲基硅烷叠氮化合物（TMSN3）存在下，是可以生成相应的C

24、2开环产物。例如，2-（1-烯基）氮丙唉类化合物12与TISNs反应，在区域选择断裂C2-N键后，生成1-氨基-2-叠氮基-3-烯坯类化合物13（图表4）。之后，叠氮化合物13经由叠氮还原和烯坯氢化生成了1,2-二氨基烷痊类化合物14oN-3equiv.tmsn3ch2ci2丛1.LiAlH4/Et2O,0CH&2.20%,Pd/C3MeOH,H21h1213R=Ph,2-CICgH4,4-biphenyl,nPrC9H19,1-naphthyLC6F5,BnScheme42-芳基氮丙唳类化合物的开环反应和活化通过分析大量所报道的例子显示，在2-芳基氮丙噪翁盐中氮丙唉环上的碳原子，越是具有位阻

25、越是容易受到亲核试剂的进攻，从而形成C2开环产物。一般地，2-苯基氮丙唳类化合物的活化是通过氮丙唉环上的氮原子与Lewis酸进行络合作用，随后在它有取代基团的碳原子（节基位置）上进行亲核进攻。2-（2-毗唉）氮丙唳类化合物在Lewis酸催化下开环反应，依据反应条件的不同，可以得到一种或是两种产物，然而，2-芳基氮丙唳类的酰基化和质子化作用只能获得唯一的C2开环产物。通过Lewis酸与氮的络合作用生成氮丙唳翁盐离子2-苯基氮丙唉类化合物15与不同的亲核试剂和Lewis酸反应，由于在相应的氮丙唳翁盐化合物16的节基位置上受到亲核试剂的进攻，这个反应通过区域和立体选择性会得到胺类化合物17（图表5）

26、。15仃(78-89%)R=Bn,nBuopticallypureorracemicNuH=PhSH,MePhNH,4-MeC6H4SH4-CIC6H4SH,BnSH,n-BuSHLA=B(C6H5)3,Sn(OTf)2,Cu(OTf)2Sc(0Tf)3,Bi(OTf)3,ZnCI2Scheme5例如，1-苯甲基-2-苯基氮丙唳化合物15（R=Bn）在ZnCL和B（CH）3的催化下和脂肪族或芳香族硫醇反应，可以获得硫化物17（Nu二SR）,产率较高(78-89%)0除TZnCl2催化反应外，在Bi(0Tf)3和Sc(0Tf)3催化下，化合物15(R=Bn)和脂肪族或芳香族硫醇反应，其C2上的区

27、域选择性也是一样的，都只能获得一种较高产率的化合物170化合物15在Sn(OTf)2或Cu(0Tf)2的催化下和芳香族胺类化合物反应，根据不同的亲核试剂将会获得不同的产物。对比化合物15的开环反应，2-(2-毗唳)氮丙噪类化合物18和一系列不同的含N,S和0的亲核试剂反应，其反应的区域选择性并不那么一目了然。化合物18中氮丙唳环上有取代基的碳原子受到亲核进攻，经过开环反应生成产物19或20,反应产物的形成要基于亲核试剂，Lewis酸和试剂不同类型的使用(图表6)。18NuHorMNuLewisacidsolventr.t.-A.2-48h19(40-100%)NuHorMNu=H20,NaN3

28、,BnNH2,4-MeOC6H4NH2Bn2NH,2-naphthylSH,PhSHBnSH,nBuSH.tBuSHLewisacid=CeCI37H2O,Ce(NH4)2(NO3)6AICI3,Zn(OTf)2,UCIO4solvent=CH3CN-H2O(9:1),EtOH-H2O(1:1)CH3CN,CH2CI2.THFScheme6化合物18和亲核试剂在优化实验条件下，也就是乙月青-水为试剂，一定量的CeCl3-7H,0为催化剂的条件下进行开环反应，结果证明，这有利于毗唳类化合物合成目标产物。比如，利用这些条件，化合物18和NaNs进行开环戾应就能直接得到一种产物19。如果它和其他亲核

29、试剂诸如水，胺类和硫醇反应，会得到以C2开环产物19为主的混合物。另一方面，据报道当使用LiClO.或Zn(0Tf)2催化化合物18的开环反应时，会获得大量的C3开环产物20。如果选择适当的试剂，Lewis酸和溶剂，开环反应过程的区域选择性就可能会改变。然而，值得注意的是Lewis酸和氮原子的络合作用可能对上述开环反应的结果有很大的影响。通过氮的氨甲酰化或酰化作用生成氮丙唳翁盐离子在化合物18与过量辣二咪哇(CDI)和活性卤化物反应中，卤离子作用于氮丙唉环使其发生开环反应获得卤代产物。在研究中发现，当使用甲基碘时，可生成光学纯化物，即不含碘原子的恶哇-2-酮化合物23。化合物21受到碘离子的进

30、攻发生开环反应，同时化合物21中餐基与拨基碳经过分子内亲核加成生成恶哇环，基于这两个反应从而生成了作为中间体的碘代化合物22（图表7）。接着,这个中间体化合物22再继续生成恶哇-2-酮类化合物23oScheme7为了说明这个机制，化合物18与CDI和过量澡丙烯在乙睛中室温反应，或者与两倍摩尔量的氯化乙酰反应，分别生成产物24或25（图表8）。2equivAcCI1.2equiv.CH2CI2,r.t.,2hScheme8由于澳化物或氯化物作用于中间体氮丙唉翁盐离子，使氮丙唉环上C2-N键的断裂，从而发生开环反应生成上述两个产物。这证明了中间体22的存在，从而说明了上述机理的合理性。通过氮的质子

31、化作用生成氮丙唳翁盐离子根据先前描述的结果，2-芳基氮丙唳类化合物在酸性条件下，生成相应的C2开环产物，而生成C3开环产物是很罕见的。因此，当化合物18被过量HI质子化时，将会生成胺类化合物27（图表9）。sScheme947%HI这说明了反应中生成了中间体0-碘代胺类化合物26,化合物18中氮丙噪环上有取代基的碳原子受到碘化物的进攻发生了开环反应，并且经过过量HI的质子化作用生成了胺类化合物27。此外，化合物18和对甲苯磺酸在以体积比为9：1的乙睛-水体系为溶剂中加热回流反应6h,通过柱色谱分离会得到开环产物19和20（82%：18%）。类似地，1-苯甲基-2苯基氮丙唉化合物15在乙睛中与脂

32、肪酸和芳香酸反应,通过相应的竣基进攻氮丙唳翁盐类化合物28上的C2位置，可得到以氨基酯类化合物29为主的混合物（图表10）。R29(40-50%)而且据报道，2-芳基氮丙唳类化合物与对甲苯磺酸和硅胶（在真空12CTC活化6h）反应得到相应的邻二胺类化合物，HF与2-苯基氮丙唳类化合物反应得到较高产率的2-氟代胺类化合物。根据这些结果，利用一些质子源（TFA,（C00H）2,HC00H,H.S0；）和不同溶剂（THF,CHQN,ESO,二氧六环/水），可使许多1-甲基氮丙唳类化合物30发生环化反应，基于此可合成异苯并二氢毗喃类化合物34。实验表明，在室温下用乙酸作为质子源或者溶剂，这对异苯并二氢

33、毗喃类化合物34的制备是有利的。这两个看似合理的反应机理在图表11中已描述。R1=H,Ph,tBu,4-CIC6H4R2=H,Ph,tBu,4-CIC6H4rlr2=.(ch2)532Scheme11第一种方法包含了氮的质子化作用和在节基碳原子上的开环反应（途径a）,然而第二种路径包含了乙酸酯类化合物32的中间转换（途径b）。在两种方法中，亲核进攻都发生在氮丙噪环的节基位置。对获得的产物34进行立体化学测定，结果显示途径a是占优势的。最后，在2-芳基-3-餐甲基氮丙唉类化合物转化为2-氨基-3-芳基-3-甲丙瞇类化合物中，氮丙噪环上的氮和甲醇之间形成了氢键。这说明反应是通过在相应氮丙唳环上的C

34、2位置上进行区域和立体选择性开环反应进行的。通过硅烷化作用的2-芳基氮丙唳类的开环反应和活化化合物18经过TMSN3的硅烷化作用生成了以C2开环产物19为主的混合物（图表12）。181equiv.TMSN3CH3CN,25C,20hOCH2CI2,25C,48h19(80-91%)Scheme122-酰基氮丙唳类化合物的开环反应与活化2-酰基氮丙啜类化合物的开环区域选择性与亲核试剂和亲电试剂有关。然而，在大部分实验中，由于氮丙唉环上有位阻的碳原子（即援基部分上的a-碳原子）易受到亲核试剂的进攻，特别是当亲核试剂是叠氮化合物，卤化物和睛离子时，更容易获得C2开环产物。另一方面，2-酰基氮丙唳类化

35、合物和醇类反应有利于在氮丙噪环上无位阻碳原子的开环反应。通过氮与Lewis酸的络合作用生成氮丙除翁盐离子2-酯基氮丙唉类化合物35与不同醇类反应的开环反应，结果表明该反应是具有区域选择性的，能提高a-氨基酯类化合物37的产率。这个反应过程是通过亲核试剂进攻中间体36中氮丙噪环上的无位阻的一侧（图表13）。R1351equiv.BF3-Et2OCOOR2r3HAt4h1R月F3rNCOOR2R3OH36TO八丫COOR2NHR137(80-90%)R1=iPrfBn,c-CgHjR2=Me,iPrR3=Me,(CH3)2CHCH2,HC=CCH2,iPr,tBuScheme13此外，用水和不同醇

36、类作为溶剂，BF/EJO作为催化剂，分别进行氮丙噪-2-咪呢竣酰胺，氮丙噪-2-竣化物和2-乙酰基氮丙唳类的开环反应，结果显示它们都有相同的区域选择性。Gotor和他的同事们已用实验证明，2-甲酰基氮丙唳化合物38的开环反应具有依赖于亲核试剂的区域选择性。化合物38在甲醇和BF3EG0中回流加热反应，将得到产率比为3：1的C3和C2混合的开环产物。前者，也就是氨基酰胺类化合物39被分离后得到61%的产率（图表14）。另一方面，当化合物38与NaM和AlCh在含水乙醇中反应得到产率比为1:2.5的叠氮化合物41和42混合物（图表14）。Bn1N1equiv.BFsEt?。MeOH,As9conh

37、22equiv.NaN3380.6equiv.AICIjEtOH-H2O(1:1)pH4.0,50CBZMe-fcONH2*39(61%)3:4BnNHN3xx/CONH2+41(24%)HOMeBnNxxpCONH240H史BnNx/CONH242(57%)1:2.5Scheme14据文献报道，在BF3Et20存在下，研究N-苯甲基氮丙噪-2-叔丁酯类化合物43与Bu2Cu（CN）Li2或n-BuMgCl的开环反应中发现，会得到含化合物44和45的低产率混合物，这是由于有机金属试剂对在氮丙唳环上的C2和C3位置进行进攻的原因（图表15）。Bu2Cu(CN)Li2/BF3-Et2OorBuMg

38、CI/BF3Et2OCuBrSMe2-78C-A.1-22h44(5-8%)45(5-20%)Scheme15通过氮的酰化或竣化作用生成氮丙喘翁盐离子R2=OMe,Me.CO2MeScheme164649(67-98%)不同的2-酰基氮丙唉类化合物46容易与不同酰氯化合物47反应得到B-氨基-Q-氯-拨基化合物49（图表16）。R1=OMen,Me,Et,AllylPh,OEt,4-MeOC6H4这个酰氯既能活化氮丙唳环又能提供亲核基团从而导致开环反应。氮丙噪环容易和酰氯生成中间体氮丙唳翁盐离子化合物48,它具有很高的活性，很容易与氯离子反应。所有的开环反应实验都证明了在氮丙噪环中C2和N之间

39、的键是不稳定的，反应过程伴随着C2上结构的完全反转。在之前化合物5开环反应（图表2）的描述中，恶哇-2-酮类化合物也能从2-酰基或2-談基氮丙唳类化合物50的氮的甲酯基化作用中得到。对化合物50中具有亲核性的氮进行甲酯基化，可得到氮丙噪翁盐离子化合物51,其在被氯离子区域选择性进攻后开环得到氯化物52。氯取代的中间体52接着通过分子内Sn2反应生成恶哇-2-酮类化合物53（图表17）。NZLA1.5equiv.GH3CN,A,7h53(88-97%)MeScheme17Ph?NzARCOR154Ph午NRCOOR255cat.AlChEtOH-H2O(1:1)NaNg.pH=456(64-82

40、%)R1=CH(CH3)2.Ph,eFCcHa4-CIC6H4,1-pyrenylR2=(-)-menthyl,Et57(95%)R=OEt,Ph,4-FCeH44-CIC6H4j3-MeC6H42-MeOC6H4PO-Menthyl当反应是在甲苯而不是乙睛中时，中间体51的存在可以由中间体52（R二OEt）的分离来证明。此外，氨基甲酸酯类化合物52（R二OEt）在乙蹄中回流加热，可得到极高产率的恶哇-2-酮类化合物53。通过氮的质子化作用生成氮丙喘翁盐离子在A1C1361L0存在下，2-酰基和2-烷氧礙基氮丙噪类化合物54和55与叠氮化合物在含水的酸性试剂中（pH二4,通过增加硫酸来调节）反

41、应，分别得到3-氨基-2-叠氮酮类化合物56或3-氨基-2-叠氮丙酸酯类化合物57（图表18）。Scheme18A1CL-6H,0作为Lewis酸具有低的活化能力，因而，氮丙噪环是因硫酸的存在而被质子化的。化合物58与20%的HC10仮应得到开环产物60,随后完全转换为右旋的丝氨酸叔丁酯化合物61（图表19）。OMePhQ5820%HCIO4N乙乂80C,15hRCO2tBuOMePhQHNCO2tBurTEtOH/H2O%H60(48%)H2?Pd(OH)2H2NCO2tBu%H61(100%)Scheme19在这个方法中，水进攻中间体59上无取代基的碳原子，从而生成0-氨基醇类化合物60。

42、然而，C3上的区域选择性是因为HC10.的性质而不只是化合物58中氮的质子化作用引起的。另一方面，化合物62的开环反应可以通过一个Sn2反应机理解释，即氯离子进攻C2位置并伴随着立体化学的反转（图表20）。63(100%)OHPh,叩HCI2N/acetone/N、pH4.0,r.t.,20minS8恥62Scheme20这个通过氯离子作用的区域专一的开环反应可以进一步用理论来说明，由于敖基与释基之间形成分子内氢键，增加了C2上的亲电性，使得C2位置更容易受到氯离子的进攻从而发生开环反应。通过氮的烷基化作用生成氮丙唳翁盐离子化合物46中乙酯基的存在促进了C2-N键的活化。首先，这个氮丙唳环由于

43、氮的甲基化作用被进一步活化，接着在不同亲核试剂作用下，化合物64发生了开环反应生成了化合物65。这个实验证明了区域选择性发生在氮丙噪环中有位阻的碳原子上（图表21）。在乙睛溶液中，化合物64与不同的四丁鞍卤化物（BgNX）反应，通过在活性a-碳原子上开环反应得到相应的化合物65。Ph&1.1equiv.CH3OTf1.5equiv.点oNujdCH3CN.r.t.1h尺_COOEt!TfPh.MeN)JCOOEtG丿NuorNuHPhNCEtMeNu46Nu=CN,N3,AcO.F?Cl,Br.INuH=morpholine,BnNH265(31-87%)(71-92%forNu=F,CI,B

44、r.I)Scheme21此外，化合物66与FS03Me得到较高产率的氮丙噪翁盐化合物67,根据上面提到的反应，LiCl的进攻发生在化合物67上有位阻的一侧，经过开环反应主要得到化合物68,同时反应中还生成了只有5%产率的化合物69（图表22）。66R212equiv.FSOshje.Et2O,-60CCOR13equiv.LiCCH3CNorpentaner.t48h68(95-100%)+69(0-5%)R1=OEt,PhR2=Me,tBuScheme222-烷基氮丙除类化合物的开环反应与活化2-烷基氮丙唉类化合物的区域选择性开环反应是大量文献报道的重点，这类反应主要的影响因素是亲核试剂的性

45、质和亲电试剂的类型。质子酸和Lewis酸催化反应中，主要是在氮丙噪环上无位阻的碳原子上发生开环作用。酰卤不仅是氮丙唉环的活化剂，同时也是亲核试剂。酰卤与氮丙唳类化合物开环反应得到含有两种异构体的混合物，其中C2开环产物为主要成分。当使用CO?或乙酸活化氮丙唳环时，无取代基的碳原子更容易受到亲核进攻。另一方面，当氮丙唉环通过烷基化作用活化时,2-烷基氮丙噪类化合物的开环反应是依赖于亲核试剂的。因此,如果使用澳化物，碘化物和氯化物作为亲核试剂，氮丙唳环上C2位置通过热力学控制将会产生区域选择性。然而，当氟化物作为亲核试剂时，两种区域选择性都会发生，但主要生成C3开环产物。这类反应主要是亲核试剂进攻

46、氮丙唳环上无取代基的碳原子来进行的。通过氮与Lewis酸的络合作用生成氮丙唳翁盐离子2-烷基氮丙唳类化合物70与芳香胺反应，得到C3开环产物71（图表23）。701.2equiv.PhNHR35%cat,Et2O,r.t.10min-24h71(55-65%)cat=Sn(OTf)2*Cu(OTf)2R1=Bn,tBuR2.5NNaOH=(CH2)9CH3,(CH2)1oCH3R3=H,MeScheme23这个反应的特殊之处在于只有芳香胺才能打开氮丙唳环。脂肪胺，比如二乙胺，正丁胺，节胺和四氢毗咯，它们在室温下，以C屮或Sf为催化剂与化合物70反应一天仍无法得到C3开环产物。可能的原因是，芳香

47、胺能使化合物与金属催化剂结合的更为松散些，因而较容易进行C3位置上的开环反应，而由于脂肪胺具有很高的碱性，使得化合物与金属催化剂结合的更加牢固，因而很难活化氮丙唉环使之发生开环反应。在BF3Et20参与下，化合物72和74与不同醇类在C3位置上进行开环反应，得到a-胺类化合物73和75（图表24）。在这个反应中同样观测到相同的区域选择性。N1equiv,BF3Et2OMeOH,A,4hNHiPrMeOxk-OH1)2equiv.BF3t2OR2OH,A,4h-2)2.5NNaOH73(88%)NHR1r2ANH275(65-75%)74R1=iPrR?二Me.iBuScheme242-丁基氮丙

48、唉类化合物76与疏基化合物在ZnCl2催化下进行开环反应，结果表明实验出现了与之前例子相同的开环途径，即得到95%产率的C3开环产物77（图表25）。BnNHBn4tBuC6H4SSH977(95%)山1equiv.4-tBuC6H4SHu5mol%ZnCI2CH2CI2r.t76Scheme25除此之外，1-（2-甲氧基-1-苯乙基）-2-甲基氮丙唳与二甲基锂铜酸盐在BFaEgo存在下反应，开环作用也发生在氮丙唳环的C3位置上。用LiAlH,与2-澳甲基氮丙噪类化合物78反应，也能产生与之前相同的区域选择性，即发生C3位置上的开环反应。这说明化合物78先发生脱澳还原反应生成2-甲基氮丙唳类化

49、合物79,接着在氢离子作用下生成胺类化合物80（图表26）。2equiv.UAIH4Et2O,A,3-6hR=H,Cl,OMe.Me7880(80-84%)ILiAIH4很显然，反应中的还原剂既是氮丙噪环的活化剂也是亲核试剂（主要指的是氢）的提供者，从而在氮丙唳环上无位阻一侧进行开环反应。此外，2-乙酸甲酯基，2-甲瞇基和2-苯氧甲基氮丙噪类化合物与LiAlH,在微波辐射中反应，根据反应条件的不同可得到0-胺醇类，异丙胺或者1-甲氧丙基-2-胺类化合物。此外，Uneyama和他的同事们已经报道了，利用Lewis酸作为催化剂，脂肪胺作为亲核试剂，手性的2-（三氟甲基）氮丙唳类化合物81向开环产物

50、转变是不成功的（图表27）。Bnnodesiredproductornoreaction山Lewisacid%CF3Nu81Lewisadd=TiCl4,AICI3,BF3Et2OBH3.THF,Yb(OTf)3Nu=BnNH2lEt2NHScheme27在这个实验中，由于-CF3的吸电子作用使得氮丙唳环上氮原子的碱性减少，从而阻碍了类似于氮丙噪翁盐中间体的生成。在BF3ESO存在下，化合物82与醇类和竣酸反应分别得到C3和C2开环产物（图表28）。1equiv.NBn2A.2hBF3E2ONBn282R2护HF汕ch3cn5%Sn(OTf)2r.t.,7hR1=Bn,nBu,tBuR2=(C

51、H2)6CH3,(CH2)9CH3Scheme51类似地，化合物161在叠氮化物的作用下，通过C3-N键的断裂可获得开环产物163（图表52）。NLI1612equiv.TMSN3CH2CI2,r.t12hPhR=Me,nBu,tBu,Ph,2-MeOC6H44-CIC6H4,1-hexynyl,4-FC6H43-MeC6H4,2-thiazolyl,2-propenylScheme52在合成二环三哇类化合物167中，也能注意到相同区域选择性（图表53）。DMF,N2130C,16htmsn3=Ph,4-CF3C6H44-FCeH4,4-MeC6H4pyridylpyrenyln-hexane

52、,1-cyclohexaneTMSN3166SchemeS3这表明氮丙唉环上氮原子的硅烷化作用可使混合165活化，然后叠氮离子进攻C3位置致使C3-N键断裂，从而发生了开环反应生成了化合物166。最后，化合物166发生了分子内的1,3-偶极环化加成反应得到相应的二环三哇类化合物1670最后，据Wroblewski和Drozd报道，化合物168在优化的反应条件下生成了较高产率的化合物171。在反应中，化合物168中軽基发生了硅烷化作用生成了化合物169,由于TMSN3与水发生了水解戾应得到了HNa,其与化合物169反应致使氮丙唉环上的氮原子发生了硅烷化作用，从而生成了化合物170,在这些条件下，

53、C3位置上发生了开环反应得到了化合物171（图表54）。equiv.NHTMSN3CCP()(Et)2CH?%SdH上”14dPh牛NHXP(O)(OEt)2O1OTMS169PhNHN3AP(O)(OEt)2-ORR=HorTMS171Ph-Ze/s(NH/rXPfOXOEthen3or_170168Scheme54通过计算机化学获得理论产物近些年来，釆用高水平的计算机分析成功地解释了氮丙除翁盐中间体的反应性，并且为在实验中观察到的开环反应的区域选择性和立体化学参数选择提供了理论基础。根据观察到的实验结果，手性的1-节基-1-(a(R)-甲苯甲基)-2(S)-苯氧甲基氮丙唳翁盐化合物i(图形

54、1)开环反应的区域选择性可以通过计算机研究获得理论上的解释。在芳香取代基中，分子内Ji-Ji叠加作用能增加这些中间体的稳定性。这种叠加作用要比平行结构更有利于反应(ii和iii,图形1)。Fig.1(i)Intramolecular兀一兀stackingin1benzyl-1-(a(A)-methyl-benzy1)-2(S)-(phenoxymethyl)aziridiniumion.(ii)T-stacking.(iii)Parallel-displaced氮丙噪类化合物形成中间体后，亲核基团可以进攻环上无取代基的碳原子获得C3开环产物（途径a）,也可以进攻环上有取代基的碳原子获得C2开环

55、产物（途径b）（图表55）。r3-x一IR,R3快xScheme55化合物i与氢化物（BH；和AlHt）反应，并用计算机模拟反应过程与反应能量之间的关系，图中能量最高时即为中间体的形成。从图可知，氢化物进攻化合物i中具有较少位阻的碳原子表明这是动力学并伴随着热力学途径（图形2）。ii)a1RC*RC.呦4BiL-IS-aRcKtkmGxxiiiaccFift.2(0Freeenergsprohtelorihehydride-inducednngopeningof(hel-benzyl-l-(a(A?)-meihylbenzyl)-2(5-(phenoxymeihy|)a2iridiniunii

56、on(Fie.1)atthelesshindered(pdthwa)a)andhindered(pdthuayb)ringcarbons,(ii)Transitionstategeometryforbromohydndcatuckatunhinderedaziridinecarbon(SCS-MP2&3Id,p)iB3LYP6-31一G(d.p)at298KandIaim).然而，在研究氮丙噪类化合物与卤化物反应时发现，其开环反应的区域选择性并不是那么显而易见的。卤化物进攻氮丙噪环上无取代基的碳原子(途径a)总是动力学优先，而进攻有取代基的碳原子(途径b)会得到热力学产物(图形05M.2l-I

57、S-b1-1b-H0.0/K-RC0.0/CI-RCJUL*Br-R(vznPHKeuctKmCcnnlinateFig.3Freeenergyprofileforthehahde-inducedringopeningofthelmethyl-Hot(R)-methylbenzl)-2(Z?)-(nethoxymethylaziridiniumionatthelesshindered(pathwaya)andhindered(pathwayb)ringcarbons(MPWIB9563I十-G(dp)B3LYP631-+G(d,p)at298KandIatm).然而最终的结果还要依赖于卤化物离

58、去能力。如果卤化物的离去能力很强(如澳化物)，那么热力学产物将占优势。反之，卤化物的离去能力很弱(如氟化物)，产物中就会以动力学产物为主。比如氯化物，反应平衡速度慢，因此在反应中最初观察到的是动力学产物,然而，最终的结果却是热力学产物较多。至于澳化物，反应平衡速度很快，热力学产物立即形成以至于不能观察到动力学产物。其结果与实验现象完全吻合。7总结与结论在大量文献中都报道了化合物1的开环反应，其区域选择性依赖于亲核试剂的性质，氮丙唳环的活化类型和氮丙唳环上取代基的性质。反应中先生成了氮丙唳翁盐中间体2,然后在有取代或无取代基的碳原子上发生开环反应，分别生成胺类化合物3和4。根据这些数据，我们做了

59、一个具有指导意义的表格(表1)。它可以预测迄今未列出例子的未活化氮丙噪类化合物开环反应的区域选择性。Table1Regioselectivityintheringopeningofnon-activated2-substitutedaziridinesdependingonthesubstrateandtheelectrophileR1LARCO+H+r+TMS+-ch=ch2.-CH=CH-COOEtC2hC2C2hC2C2ArvlC2C2C2C2hC2hCOR.COOR:CONH。C3C2C2C2C2AlkylC3C2andorC3C3C3C3aOnlyhalidesattacktheC2

60、position.hProposedregioselectivity(noexperimentaldataavailable).致谢感谢ResearchFoundation-Flanders(Belgium)(FWO-Vlaanderen),GhentUniversity(GOA),NationalResearchFoundation(NRF)的支持。感谢GhentUniversity提供的资源。参考文献(a)U.M.LindstromandP.Somfai,Synthesis,1998,109-117；B.ZwanenburgandP.tenHolte,Top.Curr.Chem.,2001