医学肿瘤靶向治疗课件

1、肿瘤分子靶向治疗华西医院肿瘤中心 姜愚2什么是靶向治疗？目前没有公认的定义广义的靶向治疗：以肿瘤本身为靶的治疗，包括器官组织靶向、细胞靶向和分子靶向肿瘤分子靶向治疗：利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性(或相对特异的)结构分子作为靶点，使用某些能与这些靶分子特异结合的抗体、配体等达到直接治疗或导向治疗目的的一类疗法3传统化疗的缺点对肿瘤细胞的非特异性杀伤肿瘤细胞的耐药疗效提高不明显对某些类型肿瘤的治疗力不从心毒副反应明显4靶向药物的优点对肿瘤细胞的选择性杀伤作用具有更高的疗效对肿瘤相关分子靶点的特异性作用对耐药性细胞的杀伤作用5靶向药物与化疗药物的协同作用以化疗的非选择性杀伤作用来杀灭缺乏特异靶点

2、的肿瘤细胞杀灭对化疗药物不敏感或耐药的细胞清除微小残留病灶6癌症发生肿瘤治疗的可能靶点细胞信号靶点 细胞表面受体：EerB-R家族，c-kit, 胰岛素样生长因子受体（IGF），整合素 细胞内因子 ： Ras, Raf, MAP激酶，PI3激酶，蛋白激酶C， STAT， ALK， 粘附蛋白（FAK），JNK激酶 核转移蛋白因子：激素样受体如雌激素、雄激素受体，C/N-myc; NF-B; Bcl-2; p53细胞周期靶点：细胞周期素TKI，细胞周期素凋亡靶点： Bcl-2, NF-B, p53, TRAIL, Fas诱导分化靶点： 维甲酸， 维生素D核激素受体肿瘤新生血管靶点 ：VEGFR，

3、基质金属蛋白酶， 内皮素整合因子VB3, 新生血管抑制物，血管抑制素、内皮抑制素）转移靶点： 基质金属蛋白酶，化学因子受体细胞表面抗原靶点：CD20，CDE22，PSMA， CD52，MUC1，CD56，C242其它潜在的重要靶点：法尼基酶，蛋白酶20S，端粒酶，DNA甲基化酶， 热休克蛋白Hsp-908分子靶向治疗药物分类按照分子量大小分类 1) 小分子化合物：如易瑞沙等 2) 大分子药物：如单克隆抗体根据作用机制分类： 1) 单克隆抗体：如美罗华 2) 酪氨酸激酶抑制剂：如特罗凯 3) 血管生成抑制剂：如贝伐单抗 4) 细胞分化诱导剂：如维甲酸 5) 其它：如131I，蛋白酶体抑制剂910

4、单克隆抗体11单克隆抗体的分类12单克隆抗体抗肿瘤机制 （如下图）1314增强单克隆抗体抗肿瘤作用（如下图）1516常见单克隆抗体美罗华：CD20赫赛汀：Her2贝伐单抗：VEGF爱必妥：EGFR17美罗华抗CD20单克隆抗体可与CD20特异结合的鼠源可变区人源恒定区人源IgG1的Fc片断18美罗华的作用机制ADCC激活细胞毒T细胞，引起T细胞释放穿孔素，或通过Fas途径传导死亡信号引起细胞死亡CDC抗体IgG的Fc片断可以通过经典途径激活补体，在细胞表面形成孔道，导致细胞死亡与具有Fc受体的巨噬细胞结合，引起吞噬或调亡作用19美罗华抗CD20的嵌合抗体， FAD批准的第一个肿瘤治疗的单克隆抗

5、体；用于下列疾病： 1) CD20阳性DLBCL 2) CD20阳性滤泡性NHL375mg/m2, 与标准CHOP或者CVP联合，8周期DLBCL联用CHOP方案3年无复发生存率53%，单用CHOP为46%20泽娃灵（Zevalin）学名：Ibritumomab2019年2月FDA批准上市钇90（90Y）同位素标记的鼠源性抗CD20抗体靶点：CD20抗原21Zevalin抗CD20与Y-90偶联物Y-90具有放射作用 释放 射线 作用距离5mm 半衰期64.1小时主要引起循环B细胞的减少 4周时外周血淋巴细胞中位数为0 12周时开始恢复 9个月的时候恢复到正常 IgG、IgA在治疗期间正常，I

6、gM下降，至6个月时恢复 22Rituximab和Zevalin疗效比较的期临床研究Rituximab Zevalin P值ORRCR有效持续时间（月）561611.5803010.90.0020.04NSDWitzig et al.BLOOD 97(suppl):abstr2591,2000有效病例143例23Bexxar （百克沙）学名：Tositumaomab2019年FDA批准上市I131标记的抗CD20鼠源单抗 靶点：CD20抗原适应症：小囊性NHL化疗复发或难治的患者24美罗塔（Mylotarg）学名：Gemtuzumab2000年5月FDA批准上市人源化抗体，化疗药物卡奇霉素以G

7、emtuzumab为载体靶点：CD33抗原适应症：CD33阳性AML，骨髓增生异常综合症25坎帕斯（Campath）学名：Alemtuzumab2019年5月FDA批准上市人源性抗CD52的单克隆抗体靶点：CD52抗原适应症：B细胞慢性淋巴细胞白血病26赫赛汀肿瘤细胞膜HER2分子受体应用于Her2过表达的转移性乳腺癌440mg/瓶，初次负荷量4mg/kg，90分钟内静脉输入，维持剂量为2mg/kg。一线单药治疗IHC 3病人的有效率达35，有效者的中位疾病进展时间为18.1个月，中位生存期达24.4个月。与紫杉醇 或者多西紫杉醇联用， 有效率较单用化疗提高将近1倍27Panitumumab

8、（帕尼单抗）作用于表皮生长因子受体（EGFR），完全人源化单克隆抗体 治疗化疗失败后转移性结直肠癌患者28西妥昔单抗 （爱必妥 ）人表皮生长因子受体EGFR 与伊立替康联合用于伊立替康治疗失败的转移性结直肠癌 100mg/50ml/支 ，首剂400mg/m2,以后每周250 mg/m2 ,静脉输注 一线治疗有效率46.9% (对照38.7%) ，二线16.4%（对照4.2%) ，三线6.6% (安慰剂 0)29CRYSTAL 研究: 研究设计分层因素: 种族ECOG PS患者群：随即分组的患者 n=1217安全性评价人群 n=1202ITT 人群: n=1198 FOLFIRI伊立替康 (18

9、0 mg/m2) + 5-FU 400 mg/m2 bolus + 2400 mg/m2 as 46-hr continuous infusion) + FA every 2 weeks 西妥昔单抗 + FOLFIRI西妥昔单抗 IV 400 mg/m2 d1, then 250 mg/m2 weekly+ 伊立替康 (180 mg/m2) + 5-FU (400 mg/m2 bolus + 2400 mg/m2 as 46-hr continuous infusion)+ FA every 2 weeks 随机EGFR 表达的 mCRC 2019.ASCO annual meeting .A

10、bstract No.400030CRYSTAL 研究:独立评估的有效率p-value* = 0.0038FOLFIRI%Cetuximab+ FOLFIRI%CRPRSDPD 0.338.446.7 9.0 0.546.437.4 8.8ORR95%CI38.734.8 - 42.846.942.9 - 51.0DCR*85.584.3*Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) test * DCR: 疾病控制率 2019.ASCO annual meeting .Abstract No.4000CRYSTAL 研究: PFS Progression-free surviv

11、al time (months)PFS estimate1.00.702468101214161820HR = 0.851; 95% CI = 0.726-0.998Stratified log-rank p-value = 0.04798.9 mo8.0 moFOLFIRI, n=599Cetuximab + FOLFIRI, n=5991-year PFS rate23% vs 34%Subjects at riskFOLFIRI alone599492402293178833516741Cetuximab + FOLFIRI59949

12、939229819610358291251 2019.ASCO annual meeting .Abstract No.400032CRYSTAL 研究亚组分析:仅有肝转移者的PFS Progression-free survival time (months)02468101214161820PFS estimate0.01.0Cetuximab + FOLFIRI, n=122FOLFIRI, n=134HR = 0.637; 95% CI = 0.432-0.941Stratified log-rank p-value = 0.023

13、9.2 mo11.4 moSubjects at riskFOLFIRI alone1341159368361863741Cetuximab + FOLFIRI12210084745126156211 2019.ASCO annual meeting .Abstract No.400033CRYSTAL 研究亚组分析 :西妥昔单抗组根据皮肤反应分级的PFS皮肤反应 grade 0 or 1, n=244* 未观察到4级皮肤反应0.02.55.07.510.012.515.017.520.0Progression-free survival time (months)1.000.750.500.

14、250.00PFS estimate皮肤反应 grade 2, n=243皮肤反应 grade 3*, n=11211.3 mo5.4 mo9.4 mo 2019.ASCO annual meeting .Abstract No.400034NCIC CTG CO.17EGFR 检测( IHC )* Cetuximab 400 mg/m2 IV week 1 then 250 mg/m2 IV weekly 疾病进展 或毒性不可耐受分层: 中心 ECOG PS (0 or 1 vs. 2)REGISTER随机分组1:1Cetuximab* + BSCBSC alone所有推荐的治疗均失败或不能

15、耐受Abstract# 4002 2019 ASCO annual meeting 35CETUXIMAB + BSCCENSOREDBSCCENSOREDSUBJECTS AT RISKCET+BSC2872171367837144000BSC285197854426128210Proportion Alive0.01.0MONTHS0369121518212427NCIC CTG CO.17: 总生存(OS) HR 0.77 (95% CI =0.64 0.92) Stratified log rank p-value = 0.0046

16、研究组中位生存期 (months)95% CICetuximab + BSC6.15.4 6.7BSC alone4.64.2 4.9Abstract# 4002 2019 ASCO annual meeting 36NCIC CTG CO.17研究: PFS CETUXIMAB + BSCCENSOREDBSCCENSOREDProportion Progression-Free0.01.0MONTHS03691215 HR 0.68 (95% CI =0.57 0.80) Stratified log rank p-value 0.00

17、01研究组中位PFS (months)95% CICetuximab + BSC1.91.8 2.1BSC alone1.81.8 1.9Abstract# 4002 2019 ASCO annual meeting 37NCIC CTG CO.17研究: 总有效率Cetuximab + BSC N = 287 (%)BSCN = 285 (%)Partial Response 19 (6.6)*0 Stable Disease 84 (29.3)* 29 (10.2)*Progressive Disease133 (46.3)155 (54.4)Not evaluable for Respo

18、nse 35 (12.2) 98 (34.4)Unknown 16 (5.6) 3 ( 1.1)Objective Response Rate (ORR) (95% CI)6.6%*(4.0, 10.2)0%Disease Control Rate35.9%10.2%* 4 Cetuximab patients with PR and 6 with SD, and 2 BSC patients with SD were still active at data cut-off and not included (censored) in data above for “best” respon

19、seD Jonker et al AACR 2019Abstract# 4002 2019 ASCO annual meeting 38西妥昔单抗 （爱必妥 ）头颈部鳞癌BONNER研究（III期） ： 西妥昔单抗联合放疗用于局部晚期头颈部鳞癌的中位局部控制时间和中位生存期（24.4个月和49.0个月）均显著高于单纯放疗（14.9个月和29.3个月）；39BONNER研究局部疾病控制率月爱必妥放疗 (n=211)局部疾病控制率 (%)100806040200010203040506070放疗 (n=213)14.924.4风险比 = 0.68 (95% CI: 0.52 to 0.89)Log

20、 rank p=0.005 Bonner JAng, K. N Engl J Med 2019;354:56757840BONNER研究总生存期爱必妥+放疗 (n=211)总生存率 (%)100806040200010203040506070月放疗(n=211)29.349.0风险比 = 0.74 (95% CI: 0.57 - 0.97)Log rank p=0.03 Bonner JAng, K. N Engl J Med 2019;354:56757841西妥昔单抗 （爱必妥 ）头颈部鳞癌： EXTREME研究显示，西妥昔单抗联合化疗用于未经治疗的复发和/或转移性头颈部鳞癌的中位生存期显

21、著高于单纯化疗（10.1个月vs. 7.4个月） 目前西妥昔单抗用于头颈部鳞癌的适应证已在美国和欧盟获得批准。4210.1 mo7.4 moEXTREME研究爱必妥联合以铂类为基础的治疗Progress under platinumOctober 15, 2019Post-treatment with 1 cycle of ERBITUX + platinumNovember 9, 2019Shin DM, et al. Clin Cancer Res 2019;7:1204121344西妥昔单抗 （爱必妥 ）非小细胞肺癌：多项西妥昔单抗用于非小细胞肺癌的II期临床研究显示，在化疗的基础上加用

22、西妥昔单抗有延长生存和提高有效率的趋势，III期临床研究正在进行中。 45研究设计(1)A 组 (n=65)西妥昔单抗 (400 / 250 mg/m2 weekly )+吉西他宾1250 mg/m2,d1,8顺铂75 mg/m2,d1, Q3w或吉西他宾1250 mg/m2,d1,8 卡铂 AUC 5, d1,Q3wB 组 (n=66)吉西他宾1250 mg/m2,d1,8顺铂75 mg/m2,d1, Q3w或吉西他宾1250 mg/m2,d1,8 卡铂 AUC 5, d1,Q3wNo treatmentCetuximab1:1 随机分组PD 或毒性不可耐受最多6 个周期的化疗 2019.

23、ASCO.Abstract No. 753946研究结果(1)西妥昔单抗+吉西他宾/铂类N = 65吉西他宾/铂类N = 66ORR , %27.718.2SD , %47.756.1疾病控制率 , %75.474.2中位疗效持续时间 (月)5.094.90中位 PFS (月)5.094.21中位 OS (月)11.999.26 2019.ASCO.Abstract No. 753947西妥昔单抗 + 顺铂 + 长春瑞滨用于 NSCLC 研究设计 Rosell et al. J Clin Oncol 2019;22(14S):Abstract 7012 Virtual presentation

24、: 爱必妥首剂 initial 400 mg/m2 静脉滴注2h 之后 250 mg/m2 每周静脉滴注1h 顺铂 80 mg/m2 d1 Q3w长春瑞滨 25 mg/m2 d1&8 Q3w n=43EGFR表达阳性的 NSCLC 患者 n=861:1 随机分组顺铂 80 mg/m2 d1 Q3w 长春瑞滨 25 mg/m2 d1&8 Q3wn=4348西妥昔单抗 + 顺铂 + 长春瑞滨用于 NSCLC一线治疗有效Rosell et al. J Clin Oncol 2019;22(14S):Abstract 7012 Virtual presentation: asco.or

25、g疗效CT alone % (n=43)ERBITUX+CT % (n=43)Confirmed CR/PR 2835Stable disease 4049Disease control 6784Median PFS4.2 months4.8 monthsMedian overall survival7.0 months8.3 months49西妥昔单抗 + 顺铂 + 长春瑞滨用于 NSCLC 皮肤反应与疗效的关系Rosell et al. J Clin Oncol 2019;22(14S):Abstract 7012 Virtual presentation: Patient

26、s responding (%)Skin reactions50西妥昔单抗 （爱必妥 ）胃癌：多项西妥昔单抗用于胃癌的II期临床研究显示，在FUFOX或者FOLFIRI化疗的基础上加用西妥昔单抗有提高有效率的趋势51研究设计转移性胃或食道连接处腺癌患者 既往未接受过化疗n=52西妥昔单抗 ： 首剂400mg/m2，之后每周250mg/m2FUFOX： 奥沙利铂 50 mg/m2, 静脉滴注； FA 200 mg/m2, 静脉滴注； 5-Fu 2000 mg/m2, 持续静脉滴注24小时; d1,8,15,22; qd 36 2019. ASCO.Abstract No. 452652研究结果患

27、者 (n = 52)CR ,n(%)4 (8.7)PR ,n(%)26 (56.5)SD ,n(%)8 (17.4)PD ,n(%)8 (17.4)ORR ,n(%) comfirmed responses(RECIST)30 (65.2) 18 (39.1)aDisease stabilization rate ,n(%)38 (74.5)a: 许多患者在2个周期的治疗后由于研究者或患者自身的意愿而中止了治疗Median TTP (months)7.6Median OS (months)9.5 2019. ASCO.Abstract No. 452653亚组分析 EGFR 不能预测疗效EGF

28、R与预后EGFR (+)EGFR (-)ORR54.2%76.5%Disease stabilization79.2%82.4%TTP7.0 个月9.4 个月OS8.1 个月9.9 个月 2019. ASCO.Abstract No. 452654研究结论联合FUFOX西妥昔单抗联合FUFOX毒性可预期，是一种可行的治疗方案。西妥昔单抗联合FUFOX用于胃癌一线治疗疗效显著，总有效率超过50，中位TTP达7.6个月。EGFR的表达(IHC)与疗效无相关性。 2019. ASCO.Abstract No. 452655研究设计不能手术的晚期胃或食道连接处(GEJ)腺癌患者 既往未接受过化疗年龄1

29、8岁，KPS评分70 n=38爱必妥 ： 首剂400mg/m2，之后每周250mg/m2FOLFIRI： 伊立替康 180 mg/m2, 静脉滴注,d1； FA 100 mg/m2, 静脉滴注,d1； 5-Fu 400 mg/m2, 静脉推注,d1， 600 mg/m2, 持续静脉滴注22小时 d1,2主要终点：有效率次要终点：毒性、中位生存期和TTP “Annals of oncology” 2019.1256研究结果CR4(11.8)PR11(32.4)SD16(47.1)PD3(8.8)RRa44.2TTP (月)8预计中位生存期 (月)b16“Annals of oncology” 2

30、019.1257结 论-联合FOLFIRI西妥昔单抗联合FOLFIRI用于晚期胃或GEJ腺癌一线治疗疗效确切 西妥昔单抗联合FOLFIRI耐受性良好“Annals of oncology” 2019.1258小分子酪氨酸激酶抑制剂59DNAMode of action of EGFR inhibitorsMembraneExtracellularIntracellularRKRKEGFR-TKIEGFR-TKISignallingProliferationCell survival (anti-apoptosis)Growth factorsChemotherapy/radiotherapy

31、sensitivityAngiogenesisMetastasisR, epidermal growth factor receptorEGF/TGFAntibody60甲磺酸伊马替尼 （格列卫 ）该药物直接抑制c-Kit 、Bcr-Abl、PDGFR用于一线不能手术切除和/或转移的恶性胃肠道间质瘤(GIST)的成人患者；用于慢性粒细胞白血病(CML)急变期,加速期或-干扰素治疗失败后的慢性期患者 100mg/粒 ，GIST不能手术的患者（B2222 期临床试验） : 单药口服使用,400mgQd, 治疗效果不佳时可加大剂量到600mgQd用至病情进展。疗效 : 58个月，总生存率达到84%G

32、IST手术切除患者(Z9001 期临床试验): 400mgQd, 用药1年。疗效 :有效预防97%的患者2年内不复发61吉非替尼 （易瑞沙 ）表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂二线治疗非小细胞肺癌, 疗效不低于二线标准化疗方案多西他赛 250mg /粒 ，单药使用250mg/天, 总有效率27%,女性的有效率为35.3%，男性有效率20.9%，疾病控制率54.1%，中位无进展生存时间97天，中位生存期10个月，1年生存期44% 亚洲腺癌非吸烟女性患者为优势人群62Gefitinib二线非劣性试验Niho S, Ichinose Y, Tamura T, et al.Program and abs

33、tracts of the 43rd American Society of Clinical Oncology Annual Meeting; June 1-5, 2019;Chicago, Illinois. Abstract LBA7509.63Summary of Key ConclusionsGefinitib not inferior to docetaxel in overall survival outcome for patients with advanced/metastatic or recurrent non-small-cell lung cancer (NSCLC

34、) No significant difference in overall survival (OS) between groupsAdverse events as expectedGefitinib produced some quality of life measure Niho S, Ichinose Y, Tamura T, et al.Program and abstracts of the 43rd American Society of Clinical Oncology Annual Meeting; June 1-5, 2019;Chicago, Illinois. A

35、bstract LBA7509.64厄洛替尼 (特罗凯 )表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂二线治疗非小细胞肺癌 ;局部晚期或转移性的胰腺癌患者中推荐和吉西他滨合用作为一线治疗 150mg/粒 非小细胞肺癌的推荐剂量为150mg/日 ,疾病控制率45%，中位无疾病进展生存期2.2个月，中位生存期6.7个月,亚洲人群疾病控制率76% 晚期胰腺癌的推荐剂量为100mg/日,联合吉西他滨疾病控制率57.5%，中位无疾病进展生存期3.81个月，中位生存期6.4个月 65索拉非尼 (多吉美 )多激酶多靶点抑制剂。靶点：RAF，VEGFR,PDGFR,C-KIT，FLT3。 不能手术的晚期肾细胞癌, 原发性肝癌200mg/片 ，400mg bid晚期肾癌患者临床获益率84%，76%的患者显示肿瘤缩小；无疾病进展生存期相对安慰剂显著延长（24周对12周），总体生存期延长（17.8月对 14.3月） 66Sorafenib Prolongs Survival in Advanced Hepatocellular CarcinomaLlovet J,