医学免疫学-B淋巴细胞介导的特异性免疫应答

1、 B淋巴细胞介导的特异性免疫应答1一、B细胞对TD抗原的识别（一）B细胞经由BCR识别抗原第一节 B细胞对TD抗原的免疫应答2BCR功能： B细胞作为抗体产生细胞，其BCR特异性结合抗原，为B细胞活化的第一信号；B细胞作为APC，其BCR特异性结合抗原，B细胞将加工处理的pMHC提呈给Th细胞使其活化，表达CD40L，与B细胞的CD40结合，提供B细胞的活化第二信号(协同刺激信号)34BCR对抗原的识别特点：（1）不仅能识别蛋白抗原，还能识别多肽、核酸、多糖类、脂类和小分子化合物；（2）可特异性识别完整抗原的天然构象，或识别抗原降解所暴露的表位的空间构象；（3）识别的抗原无需经APC的加工和处

2、理，也无MHC限制性。5二、B细胞活化需要的信号 B细胞活化需双信号* BCR直接识别抗原，由Ig和Ig传递特异性识别信号(活化信号1) * 多种粘附分子对作为活化信号2（CD40-CD40L） * CD19/CD21/CD81辅助受体使B细胞对抗原刺激的敏感性提高6（一）B细胞活化的第一信号1、第一活化信号由Ig/Ig传入胞内 1受体交联膜表面BCR位置及构象改变 * Blk、Fyn或Lyn等酪氨酸激酶活化 * ITAM中的酪氨酸磷酸化 * 募集活化Syk（类似ZAP-70）7 BCR 复合物82、胞内信号转导途径（同TCR） * 磷酯酶C-(PLC-)途径 * 丝裂原激活的蛋白激酶(MAP

3、激酶)途径3、激活转录因子(NF-B、AP-1和NFAT等)的表达参与并调控B细胞激活、增殖相关基因的表达9102、B细胞活化共受体的作用CD19/CD21/CD81 以非共价键组成B细胞活化辅助受体作用： 增强信号1的转导；增强B细胞对Ag 刺激的敏感性1001000倍11CD19/CD21/CD81复合物12（二）B细胞活化的第二信号多种黏附分子对其中最重要的是CD40/CD40L注：静息T细胞不表达CD40L，活化T细胞迅速表达CD40L（三）细胞因子的作用IL-4，IL-5,IL-2113（四）T、B细胞相互作用一方面： B细胞作为APC活化T细胞；另一方面： 活化T细胞可提供B细胞活

4、化必需的第二信号，并分泌多种CKs（IL-4，IL-5,IL-21等）协助B细胞进一步活化、增殖、分化。1415三、B细胞的增殖和终末分化（一）Th对B细胞的辅助方式：16TD抗原诱导的B细胞免疫应答必须有Th细胞参与Th细胞为B细胞的活化提供第二活化信号三、B细胞的增殖和终末分化活化Th-CD40LCD40-B（一）B细胞分化的抗原依赖期B细胞的分化可分为抗原依赖期和抗原非依赖期17Th与B细胞直接接触、 Th2和Tfh释放细胞因子，促进B细胞增殖、分化Th1分泌IL-2、IFN-；Th2分泌IL-4、5、6，；分泌的IL-21促进B细胞增殖、分化。（主要为分泌的CKs辅助B细胞活化）181

5、9Th辅助B细胞的部位：外周淋巴器官的T细胞区、生发中心（二）B细胞增殖形成生化中心：20Th细胞对B细胞辅助作用的发生机制 TD-Ag 被APC捕获 （抗原被加工处理，部分抗原保留在APC表面） 迁至T细胞区 特异性B细胞BCR识别 特异性T细胞TCR识别 抗原构象决定基 APC表面的肽/MHC-II T细胞与B细胞直接接触并辅助B细胞激活21TfhFDC22滤泡树突状细胞（follicular DC,FDC) 非骨髓来源，不表达MHCII类分子，高表达Fc受体和补体受体（CR） 作用：捕获浓缩聚集抗原-B细胞识别结合滤泡辅助T细胞（follicular helper T cell,Tfh)

6、 CD4+,产生IL-21和少量IL-4,IFN-Y 作用：促进B细胞分化为浆细胞、产生抗体和Ig类别转换。23三、B细胞在分化中心的分化成熟1、抗原受体的修正：在生发中心，借BCR的V(D)J基因二次重排，对BCR作修正，称为受体修正(receptor revision )。 以此消除自身应答性B细胞。24252、体细胞高频突变 (somatic hypermutation ): 次级淋巴器官生发中心的母细胞在每次分裂中，其IgV区基因中大约每1000bp中就有一对发生突变，突变频率远高于其它已知体细胞（约为10-10bp）。体细胞高频突变只发生在抗原刺激后，且只发生在成熟B细胞重排过的V基

7、因上，它是造成BCR或抗体多样性的机制之一。这种突变多为点突变且并非完全随机。26即：只有那些表达高亲和力抗原受体的B细胞，才能有效地结合抗原，并在抗原特异的Th辅助下增殖，产生高亲和力的抗体。3、Ig亲和力成熟（affinity maturation）27 4、Ig类别转换（class switching)B 细胞在IgV 基因重排完成后，其子代B细胞均表达同一个 IgV基因；但IgC基因的表达，在子代B细胞受抗原刺激增殖、成熟的过程中是可变的。可变区相同，而Ig类别发生变化的过程就称为Ig类别转换.282930很多情况下B细胞在增殖的同时也发生分化；活化B细胞：体积增大，mIgD消失（静息

8、B细胞同时表达mIgM和mIgD）；表达IL-2、4、5等新的细胞因子受体。增殖中的B细胞又表达IL-6、IL-10和IFN-等细胞因子受体。31浆细胞的形成 浆细胞:抗体形成细胞(antibody forming cell,AFC) 不表达BCR和MHCII类分子 作用：分泌特异性抗体记忆B细胞的产生 记忆B细胞（memory B cell,Bm) 作用：参与再次应答（四）B细胞的终末分化32TD抗原APC摄取、处理、提呈抗原BCR识别抗原B细胞表位 B/Th间协同刺激分子作用 Th细胞活化分泌IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-21B细胞活化、增殖、分化记忆B cell浆细胞Ig

9、M、IgG类抗体活化信号1活化信号2B细胞对TD抗原的初次应答33B细胞对TD抗原的再次应答TD抗原记忆B cellB cell充当APCTCR-抗原肽：MHC-IIB7/CD28细胞因子活化信号1活化信号2活化信号1活化信号2Th2细胞活化CD40L/CD40BCR-抗原肽复合物细胞因子记忆B cell浆细胞IgG、A、E类抗体记忆B细胞活化、增殖、分化Tfh细胞活化34第二节 B细胞对TI抗原的免疫应答TI抗原分为TI-1和TI-2抗原TI-1抗原被称为B细胞丝裂原。高浓度可多克隆地诱导B细胞增殖、分化。低浓度可特异性地与BCR结合TI-2抗原为细菌胞壁与荚膜多糖，只能激活成熟的B细胞，应

10、答的细胞主要是B1细胞3536(一）B细胞对TI-1 Ag的应答TI-1 Ag既与BCR结合，也与丝裂原受体结合B细胞是否成熟均可被激活，产生低亲和力IgM型抗体无需Th细胞辅助无Ig类别转换、抗体亲和力成熟及记忆B细胞形成(二）B细胞对TI-2 Ag的应答TI-2Ag多为细菌胞壁与荚膜多糖，有高度重复表位。适宜的mIg广泛交联激活成熟B细胞，且主要是B1细胞T细胞分泌细胞因子有增强B1细胞免疫应答作用有Ig类别转换，可产生IgM、IgG抗体.3738第三节 体液免疫应答的一般规律一、初次应答：初次用适量Ag免疫动物，需经一定潜伏期才会在血中出现Ab，其含量低，持续时间短，很快下降，该现象称初

11、次应答。39潜伏期：抗原刺激后、血清中能测到特异性抗体之前的一段时间。对数期：抗体量呈指数增长。平台期：血清中抗体浓度既不增高，也不减少。下降期：抗体合成速率小于降解速率，血清中抗体浓度慢慢下降。40抗体产生的四个阶段潜伏期对数生长期平台期下降期41二、再次应答（二次应答，免疫记忆）若在Ab下降期再次以相同Ag免疫时，抗体出现的潜伏期较初次应答明显缩短，抗体含量上升，维持时间长，该现象称再次应答。42再次应答与初次应答的不同之处(p117)：潜伏期短：大约为初次应答的一半；抗体浓度增加快；到达平台期快，平台高、时间长；抗体维持时间长，下降期持久（抗体可持续存在数月或数年）；诱发二次应答所需抗原量较少；产生的抗体主要为IgG;抗体的亲和力高，且较均一（初次应答主要为低亲和力IgM)。43再次应答需用相同抗原再次刺激4445初次应答和再次应答示意图4647再次应答发生的条件TD-AgBm的存在临床应用：* 死疫苗、类毒素等 多次接种 * 制备免疫血清（多次免疫）48第四节 B细胞介导的体液免疫应答效应效应分子：特异性抗体正常应答效应：1.中和作用2.激活补体作用3.调理作用4.ADCC5.局