内科学第六篇血液系统疾病概述第8章骨髓增生异常综合征

1、Myelodysplastic syndrome, MDS骨髓增生异常综合征内科学第六篇血液系统疾病概述第8章MDS难治性贫血骨髓增生异常病态造血全血细胞减少转变为白血病一、概述MDS是一组造血干细胞克隆性疾病，血细胞生成发生质与量的异常。特点 外周血常有全血细胞减少 骨髓可见病态造血 部分患者可转变为急性白血病造血干细胞克隆性疾病无效造血和外周血全血细胞减少白血病前期（preleukemic disorder）2. 病因和发病机制- 病毒作用和/或细胞原癌基因发生突变- 经常接触苯、化疗药物、放射线等Known molecular abnormalities in MDSGene Type

2、of anomalyIncidence (%)RASPoint mutation (codon 12, 13 or 61)10-30%P53Point mutation or deletion of other allele5FMS(encodes M-CSF receptor)Point mutation (codon 969 or rarely 301)5-10病理生理学干细胞首先受损:克隆生长优势增加伴有p53, FLT3(fam样酪氨酸激酶3), RAS突变促进继发性遗传事件的发生 (e.g. -5, -7, etc.)病理生理学干细胞改变干细胞中抗原的改变直接针对骨髓的自身免疫反应:

3、最终结局:无效造血病理生理学异常的细胞因子生成:干细胞粘附至基质/内皮发生改变: 导致凋亡增加骨髓微环境异常病程早期:无效造血和骨髓衰竭急性白血病转变:凋亡减少3.流行病学主要为成人发病 轻微的男性发病优势4. 分类原发性 继发性 原发性MDS幼儿粒单核细胞白血病（JMML）婴儿 7 号染色体单体综合征先天性 MDS成人型 MDS Refractory Anemia Refractory Anemia with Ring Sideroblasts (RARS) Refractory Anemia with Excess Blasts (RAEB)RAEB in Transformation (

4、RAEB-t)CMML继发性MDS家族性 MDS可见于先天性骨髓衰竭综合征治疗后MDS可发生于细胞毒性药物化疗后或辐射可继发于AA 烷化剂相关病例 85% 环磷酰胺,马利兰,苯丁酸氮芥（瘤可宁）, MOPP, 亚硝基脲 间隔时间通常为 5-7 年表鬼臼毒素相关病例 15% VP-16,依托泊甙,替尼泊甙 间隔时间短于 2 年Both rapidly progressive to AML - poor prognosis5. 临床表现可无症状贫血症状二、实验室检查1. 外周血2. 骨髓象 3. 骨髓活检：ALIP现象4. 祖细胞培养：CFU-GM,CFU-E,BFU-E5. 染色体检查：染色体易

5、位、缺失等6. 免疫异常7. 其他 8. 血型改变或血型抗原减弱 全血细胞减少或红细胞减少合并白细胞减少或合并血小板减少，很少见有白细胞合并血小板减少者。一系血细胞减少则更少见红细胞形态体积偏大，MCV常95fl。红细胞可见大小不等，异形红细胞增多，色素减低、嗜碱性点彩和泪滴状细胞等。偶见巨大红细胞（直径正常红细胞的2倍）网织红细胞减低或增高中性粒细胞绝对值2109/L,可见单核细胞粒细胞的形态异常包括颗粒减少或缺乏、分叶减少（假性Pelger-Hut异常）。这二种异常见于90以上病例，有助于和其他骨髓增殖性疾患相鉴别白细胞减少者多有淋巴细胞增高血涂片中有时可见幼稚粒细胞缺少颗粒的中性粒细胞：

6、血小板减少见于1/2-2/3病例，伴有血小板形态异常，如巨大血小板和病态的颗粒形成超微结构检查可见膜系统延伸。如能见到血小板由ADP诱导的聚集反应表现第二波异常以及由肾上腺素诱导的第一、第二波异常有助于和其他疾患鉴别个别患者的血涂片可见淋巴样小巨核或单圆核小巨核细胞骨髓增生程度多为明显活跃红细胞系多增生亢进，骨髓表现各系的细胞形态学异常。以红细胞系的形态异常显著中性粒细胞的过氧化酶和碱性磷酸酶缺乏 50的患者有幼稚前体细胞异常定位（ALIP），表现原始及幼稚粒细胞不是沿骨内膜分布而呈簇状（58个以上）聚集于骨髓腔的中央骨髓涂片中有时亦可见三个或三个以上的原始细胞簇，此与ALIP有同等意义 多向

7、祖细胞（CFU-mix）多表现为生长不良，证明MDS病变从多能干细胞开始。 CFU-GM CFU-E,BFU-ERA,RAS 正常/减少 正常/减少RAEB 减少 减少RAEBt 减少 减少CMMOL 增加 减少 MDS骨髓细胞染色体异常检出率为4070常见染色体异常为+8,20q-, -5/5q-, -7/7q- MDS病人的染色体异常还可能累及多条染色体。 RAEB表现出复杂的染色体畸变，预示白血病即将发生 返回幼红细胞异常：MDS - Dysplastic Erythroblasts 红细胞生成障碍 (dyserythropoiesis)NormalDyserythropoiesisHo

8、well-Jolly小体：多核巨幼红样细胞和双核粒细胞：巨晚幼粒细胞：巨核细胞异常：巨核细胞异常：MDS-RARS(铁染色)：Ringed sideroblastsMDS-RAEB:MDS-CMMOL:MDS-RAEBt:MDS-RAEBt(小巨核细胞)： 红细胞方面：有PNH样红细胞缺陷； HbF升高中性粒细胞：粒细胞功能减低血小板：功能减低 三、分型及诊断分型诊断临床表现以贫血症状为主,可兼有发热、出血和感染；部分病人可有肝、脾、淋巴结肿大血象：全血細胞减少或任何一、二系血細胞減少，可有巨大紅細胞、巨大血小板，有核紅細胞等病态造血現象骨髓增生旺盛有系血細胞或任何兩系血細胞的病态造血除外其他

9、引起病态造血的疾病如慢粒、紅白血病、骨髓纤维化、原发性血小板减少性紫癜除外其他紅系統增生性疾病如溶貧、巨幼貧除外其他引起全血細胞减少性疾病如再障 FAB Classification% Ringed SideroblastsPB BlastsBM BlastsPB MonocytesRA 1% 15% 1% 5%RAEB 5%21-30%CMML 1 X 109 /LFAB分型 血象 骨髓象 （1982年） （原始细胞） （原始细胞）难治性贫血（RA） 1% 5% Refractory anemiaRA伴环状铁粒幼细胞（RAS） 1% 5%RA with ring sideroblasts 环

10、状铁粒幼15%RA伴原始细胞过多（RAEB） 5% 520%RA with excess blasts转化型RAEB（RAEB-T） 5% 2030%RAEB in transformation 可有Auer小体慢性粒单细胞白血病（CMML） 1.0109/LleukemiaMDS 的FAB分型及各型特点WHO Classification SystemMyelodysplastic Syndromes（MDS）:Refractory Anemia (RA):With ringed sideroblasts (RARS)Without ringed siderblastsRefractory

11、Cytopenia (MDS) with Multilineage Dysplasia (RCMD)Refractory Anemia with Excess Blasts (RAEB)5q- syndromeMyelodysplastic syndrome, unclassifiableWHO Classification SystemMyelodysplastic/Myeloproliferative Diseases:Chronic Myelomonocytic Leukemia (CMML)Atypical Chronic Myelogenous Leukemia (aCML)Leuk

12、emia (幼年型粒单核细胞白血病JMML)类型血象骨髓象RA原始细胞1%原始细胞5%环形铁粒幼细胞15%RARS原始细胞标准同上原始细胞标准同上，环形铁粒幼细胞15%RCMD原始细胞标准同上，无Auer小体原始细胞标准同上，另有粒系和/或巨核细胞病态造血RAEB-原始细胞5%，无Auer小体原始细胞5-9RAEB-原始细胞5%-19%,可有Auer小体原始细胞10-19MDS-U原始细胞无或极少，无Auer小体单系病态造血：髓系之一，原始细胞5，无Auer小体5q-综合征原始细胞5原始细胞5，无Auer小体，单独del(5q)染色体异常WHO MDS分型标准四、与其他疾病关系AA AML M

13、DS AL ALLPNH 混合型 MPD 鉴别诊断巨幼细胞性贫血其血象、骨髓象和RA颇为相似。血清维生素B12或叶酸水平明显降低及试验性治疗有效为鉴别要点（见巨幼细胞性贫血）。 不典型再生障碍性贫血(AA)部分AA骨髓增生活跃，但无病态造血，而非造血细胞常增多，藉此可和RA区别。且周围血中不应出现幼稚细胞。 阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)不发作组PNH呈全血细胞减少，血片中可见核红细胞，骨髓红系增生明显，易与RA混淆。根据无病态造血，酸化血清试验（哈姆斯氏试验）、糖水试验、蛇毒溶血试验及尿潜血、含铁血黄素试验阳性可资鉴别。红白血病（M6）当骨髓红系50时，难与RAEB或RAEB-T鉴别，应单

14、独进行非红系细胞计数分类，如原始细胞30则为M6，30为MDS。低原始细胞性急性白血病骨髓原始细胞较典型急性白血病(AL)明显降低，仅占30左右，和RAEB-T不易区分。RAEB-T绝大多数在短期内转化为AL，因此，有人认为RAEB-T基本上已处于AL的边缘，不应归属于MDS。预后（Prognosis）longest median survival for RARS and RA(生存期常5年)worst for RAEB and RAEB-T(常1年)increased risk of developing AML, especially for RAEB-T50%患者在转变为急性白血病之前死于感染或出血感染、出血及向AML转化为主要死亡原因 治 疗支持疗法 输全血或成分输血。RAS大剂量维生素治疗。控制感染和出血。 -VitB6诱导分化 全反式维甲酸（用于RAEB、RAEB-T）维生素D类 造血生长因子 EPO、G