（推荐精选）MDS治疗经验分享

1、达珂治疗MDS经验分享1 【适应症】 Dacogen适用于IPSS评分系统中中危-2和高危的 初治，复治骨髓增生异常综合征（MDS）患者，包括原发性和继发性的MDS，按照FAB分型所有的亚型：难治性贫血，难治性贫血伴环形铁粒幼细胞增多，难治性贫血伴原始细胞过多，难治性贫血伴有原始细胞增多转变型，慢性粒-单核细胞白血病 。中国国家食品药品监督管理局，2008年9月28日FDA/sFDA对达珂治疗推荐【 Indications 】 Dacogen is indicated for treatment of patients with myelodysplastic syndromes (MDS)

2、including previously treated and untreated, de novo and secondary MDS of all French-American-British subtypes (refractory anemia, refractory anemia with ringed sideroblasts, refractory anemia with excess blasts, refractory anemia with excess blasts in transformation, and chronic myelomonocytic leuke

3、mia) and Intermediate-1, Intermediate-2, and High-Risk International Prognostic Scoring System groups. FDA, May 2006 2 IPSS分型与预后危险度评分危险度分组评分进展为AML比率25%转化为AML的中位时间,年中位生存时间，年低危019%9.45.7中危-10.5 1.030%3.33.5中危-21.5 2.033%1.11.2高危2.545%0.20.4预后参数00.51.01.52.0骨髓原始细胞 （%）5%5-10%11-20%21-30%染色体核型*良好中间不良血细胞减

4、少#0 1 系2 3 系 注: *预后良好核型: 正常核型, - Y, 5q -， 20q - ; （70%）* 预后不良核型:复杂核型异常( 3种异常) , 7号染色体异常; （16%）*预后中间核型: 除上述2类以外的其他核型异常（14%）(处于“复杂”核型者除具有其它异常外，大多数都存在染色体5或7的异常)#血细胞减少：中性粒细胞计数1,800/mcL，血小板 100,000/mcL，血红蛋白 10g/dL2013 NCCN指南3现阶段MDS的治疗目标国际工作组（IWG）推荐，针对不同危险度MDS患者，治疗目标不同危险度低（IPSS低危及中危-1）摆脱输血依赖 改善生活质量危险度高（IP

5、SS中危-2及高危）快速有效缓解延缓疾病进展延长生存Cheson BD, Greenberg PL, Bennett JM, et al. Blood. 2006; 108(2):419-425.支持治疗免疫调节剂（来那度胺）免疫抑制剂（CSA/ATG）生长因子（G-CSF/EPO）去甲基化治疗支持治疗化疗去甲基化治疗移植4 低危MDS、中危-1非Del（5q）诊断MDS来那度胺*地西他滨或临床试验治疗选择有症状的贫血Del（5q）EPO500 mu/mlEPOG-csf有IST有效指征ATG/CSA无IST有效指征地西他滨EPO500 mu/ml临床相关的血小板、中性粒细胞减少2013 NC

6、CN中低危MDS治疗指南 地西他滨在FDA的适应症包括了Int-I, Int-II及High Risk的MDS人群*来那度胺在美国只获批用于低危MDS、贫血和5q-的治疗5 治疗选择具体方案局限性支持治疗输血治疗:80%的初治MDS病人Hb10g/dl; 血小板输注：PLT10109/L，或 存在PLT消耗危险因素（感染、出血、使用抗生素或ATG等）且PLT20109/L者，予浓缩血小板或单采血小板输注细胞因子治疗：EPO：促红细胞生成素G-CSF：粒细胞集落刺激因子TPO：促血小板生成素不能延长PFS、OS医学影响:感染、自体免疫、铁超负荷转白风险增加生存率下降移植不良影响对实质脏器的损害：

7、对肝脏、心脏和内分泌等功能有不良影响其他影响:对血源供应的依赖、治疗费用的长期负担、对患者QoL的影响低强度治疗免疫调节药：沙利度胺，雷那度胺 刺激正常的残存造血干细胞，改善病态造血克隆的造血效率雷那度胺治疗仅限于单纯伴del5q-、以贫血表现的低危患者不作为首选：1 骨髓抑制比例高；2 即使CCR的患者，在干细胞中仍可以检出5q-；3 复杂染色体和伴P53基因突变者，使用来那度胺会导致疾病进展，促进转白。中低危MDS的治疗的选择6 治疗选择具体方案局限性免疫抑制剂免疫抑制剂治疗：抗胸腺细胞球蛋白（ATG），环孢素（CsA）IST有效指征：20109/L改良的D-CAG方案：D: 25mg b

8、id（间隔4-5h） , 静脉点滴，d1-3C: 阿糖胞苷 10mg/m2/次，ih q12h, d3-9A: 阿克拉霉素 20mg/d, 静脉点滴，d3-4G: G-CSF 300ug/d, d0开始至WBC20109/L华西医院血液科常用的含达珂方案30 临床经验分享王* 男 64岁MDS-M6染色体：44XY psu dic dup(1)（p22q25),-5,-7,add(12)(p13),-17,+mar 2(cp15)/46,XY治疗方案：2012.5.5 （1）HAG(ara-C 50mg ih qd,H 1mg ivgtt qd,G 150ug ih q12h)2012.6.2

9、8 （2）HAG 血常规 HGB 68g/L, WBC 15.5*109/L, PLT 16*109/L31 2012.8.14 血常规 HGB 46g/L, WBC 4.56*109/L, PLT 44*109/L 异常细胞百分率11.02012.8.22 （3）改用D-CAG2012.9.17 骨髓流式细胞 原始细胞占有核细胞0.22012.9.25 (4)D-CAG血常规 HGB 39g/L, WBC 4.1*109/L, PLT 350*109/L2012.10.30 （5）D-CAG2012.12.12 (6)DA巩固化疗（柔红霉素+阿糖胞苷）32 2013.1.15 血常规 HGB

10、 135g/L, WBC 5.52*109/L, PLT 170*109/L 未检出异常细胞2013.1.19 (7)D-CAG巩固化疗2013.3.8 (8）DA巩固化疗2013.9.25 血常规 HGB 125g/L, WBC 2.96*109/L, PLT 50*109/L 流式：原始细胞约占有核细胞3.32013.10.22 (9)D-CAG方案（国产）2013.11.30 (10)D-CAG方案（国产）33 2014.1.9 (11)D-CAG方案血常规 HGB 90g/L, WBC 2.98*109/L, PLT 224*109/L34 总结：1.患者在前两个HAG方案治疗无效的情

11、况下，换用DAC联合小剂量化疗快速起效，说明DAC在不增加毒副作用的基础上提高化疗效果对部分难治患者有效2.在第三化疗过程中加用达珂，快速起效一个疗程即达到缓解。在第九次和十次化疗过程中，换用国产地西他宾但是由于起效慢，在第十一次化疗过程中换回达珂。35 谢谢36 MDS 分型及预后MDS分层治疗及治疗选择达珂治疗MDS的优势临床经验分享37 MDS 分型及预后MDS分层治疗及治疗选择达珂治疗MDS的优势临床经验分享38 骨髓增生异常综合征（MDS）是指一组骨髓造血功能障碍性疾病，患者的骨髓无法产生健康的具备正常功能的血细胞。MDS患者的造血干细胞不成熟，外周血中正常功能的血细胞数量减少，形态

12、发育不良，转变为急性髓性白血病（AML）的风险高达30%MDS健康的骨髓和造血造血干细胞髓系干细胞淋巴系干细胞髓系干细胞原始髓细胞原始淋巴细胞红细胞血小板白细胞Odenike O, et al. Clin Lab Med. 2011;31(4):763-784.39 2001WHO2008WHORARARSRCMD,RCMD-RSRAEB-1,RAEB-2Del(5q),MDS-URCUD(RA,RN,RT)RARSRCMDRAEB-1,RAEB-2Del(5q),MDS-URCC扩展合并增加PB blasts诊断理念更新多指标综合诊断形态学+染色体1982FAB形态学诊断理念更新RARASR

13、AEBRAEB-TCMMLMDS诊断分型演变过程增加增加分为取消40 MDS 分型及预后MDS分层治疗及治疗选择达珂治疗MDS的优势临床经验分享41 MDS发病机制模式图Ernesto V. Expert opinion 2011 (465). Epigenetic regulation in myelodysplastic syndromes.42 MDS不同危险度的机制与治疗不同British Journal of Haematology, 153, 56858143 MDS 分型及预后MDS分层治疗及治疗选择达珂治疗MDS的优势临床经验分享44 MDS 分型及预后MDS分层治疗及治疗选择

14、达珂治疗MDS的优势临床经验分享45 Kantarjian et al. Blood 2007;109:52 3种剂量地西他滨治疗MDS的II期研究（MDACC)12研究设计 采用Bayesian调整方案法，前45例患者随机分到3个治疗组，之后的患者入组到CR率高的治疗组。 20 mg/m2 IV输注1h以上 x 5 days; 10 mg/m2 分2次皮下给药x 5 days 10 mg/m2 IV输注1h以上 x 10 days每疗程100mg/m2，每4周1个疗程，至少坚持3疗程后评价地西他滨剂量20 mg/m2 5天10 mg/m2 皮下5天10 mg/m2 10天64例（67%）14

15、例（15%）17例（18%）疾病类型MDSCMML77例（81%）18例（19%）中位年龄65（37-83）染色体异常62%原始细胞10%47%原发MDS继发MDS65例（68%）30例（32%）初治MDS复治MDS37例（39%）58例（61%）IPSS 评分中危-1中危-2高危不适用*19例（34%）26例（46%）11例（20%）39例*不适用，是继发性MDS或者WBC计数12109/L的CMML。 患者特征：95例受试者接受治疗Hagop Kantarjian，Blood，2007；109；52-5746 3种剂量地西他滨治疗MDS的II期研究：5天静脉组疗效 中位疗程数，程8+ CR

16、39% (36)总缓解率81% (75)中位达缓解时间2.3 月CR中位持续时间14 月 (范围 316+ 月)中位达AML或死亡时间15 月中位达AML时间30 月中位生存期20月1-year 生存率61%2-year 生存率41%5天静脉给药方案CR率（39%）显著高于其它两个给药方案 （5天皮下给药方案21%，10天静脉给药方案24%）Kantarijan et al. ASH 2007 (Abstract 115); 47 IPSS 评分亚组的缓解率危险度分层缓解率 ,%缓解中危-171%9CR, 1 mCR中危-270%9CR, 6 HI, 4 mCR高危62%4CR, 3 HI,

17、1 mCR其他72%14CR, 1PR, 6 HI, 7 mCRCR: 完全缓解; HI: 血液学改善; mCR: 骨髓完全缓解143种剂量地西他滨治疗MDS的II期研究：5天静脉组亚组疗效Kantarijan et al. ASH 2007 (Abstract 115); 48 IPSS-R49 预激方案CAG的应用50 回顾1995-2010 年间35篇文献 共1029患者 ,其中AML 814例，MDS 215例预激方案CAG的应用51 CAG方案治疗MDS有效率45.752 CAG方案治疗AML有效率57.953 基因型对预后的影响64.569.629.5p20109时停用)OR 66

18、.7 CR 57.6 PR(9.1)预激方案HAG的应用 Xiao Li et al. J Cancer Res Clin Oncol (2011) 137:1563156955 预激方案HAG的应用 Xiao Li et al. J Cancer Res Clin Oncol (2011) 137:1563156956 总结：预激方案常用于治疗AML，目前并没有大样本数据来证实预激方案治疗MDS的有效性和安全性。小剂量化疗对于高危MDS和基因型复杂的患者缓解率较低57 什么是达珂治疗有效的病例在规定的疗程数内出现以下反应的患者疗效标准主要包括以下指标（IWG2006）(非疾病进展)：完全缓解

19、 (CR)，部分缓解 (PR)，骨髓缓解 (Mcr)（CRp），疾病稳定(SD)，疾病进展 血液学改善，HI HI-E(红细胞)HI-N(中性粒细胞)HI-P(血小板) 生活质量58 如何判断MDS患者的疗效CR带来的生存期改善最好其它的缓解 (mCR, HI) 与接受支持治疗或无缓解者相比，也与生存期改善相关。59 地西他滨治疗MDS/CMML的国际多中心研究：达首次缓解及最佳缓解时间比率达首次缓解疗程数达最佳缓解疗程数比率地西他滨治疗后大部分患者在2疗程后达首次血液学缓解， 98%患者在4疗程后达最佳缓解。MARCELO IASTREBNER，JUN HO JANG， Leukemia & Lymphoma, 2010; Early Online, 18NCCN专家组建议患者至少接受4个疗程的治疗；然而，出现完全缓解或部分缓解可能需要大于4个疗程的治疗。NCCN建议在考虑治疗失败前最少应治疗4-6 疗程。60 总数 (n=83) 地西他滨 (n=28)阿扎胞苷 (n=55)中位疗程数4.1 (1-20)4 (1-12)5 (1-20)缓解率 CR/PR/mCR16 (19.3%)11 (39.3%)5