人体生物利用度和生物等效性研究的设计、实施及研究结果评价

1、人体生物利用度和生物等效性研究的设计、实施及研究结果评价 FDA关于生物等效的规定FDA Guidance“For two orally administered drug products to be bioequivalent, the active drug ingredient or active moiety in the test product must exhibit the same rate and extent of absorption as the reference drug product (see 21 CFR 320.1(e) and 320.23(b)”SF

2、DA关于生物等效的规定生物等效性：是指药学等效制剂或可替换药物在相同试验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学意义。PK基础 参数生物利用度剂量再吸收曲线下面积（I.V.）曲线下面积(P.O.)绝对生物利用度血浆浓度 F = AUCPOAUCIVDOSEIVDOSEPO温度口服药物静脉活性成分PK基础 参数吸收速率和生物利用度浓度毒性阈值起效阈值治疗窗时间AUC可能一样123速释制剂开放、随机、交叉、单剂、两周期试验设计控、缓释制剂开放、随机、交叉、单剂、两周期试验设计开放、随机、交叉、多剂、两周期试验设计生物等效性临床试验的设计可能出现的其它设计方案在进行两种以上剂型比

3、较时，也可以进行多周期试验设计。在试验药物的半衰期过长时，应该进行平行试验设计。生物等效性临床试验的设计受试者的数目SFDA指导原则：18-24例根据统计学的把握度进行计算生物等效性临床试验的设计交叉试验设计时的把握度平行试验设计时的把握度如果试验药物是前药怎么办？原则上以原药为基础进行等效性研究。在原药代谢很快、药代动力学参数变异大导致血液浓度测定困难或受试者数目过大时可以主要活性代谢产物为基础进行等效性研究。生物等效性临床试验的设计如何确定标准参比药物？原则上以原生产厂家的同类产品为标准参比药物。以市场上公认的主导产品为标准参比药物。生物等效性临床试验的设计SNF片剂 的生物等效性研究AA

4、A制药有限公司生产与BBB制药有限公司生产SNF片剂的开放、随机、交叉研究 受试者入组情况本研究根据受试者入选、排除标准从51名志愿者中筛选出24名受试者参加本研究。所有受试者均完成了本研究的全部过程，无中途退出者。研究设计采用开放、随机分组、二组服用不同产地SNF单剂量50mg片剂的交叉试验设计进行本项生物等效性研究。 Concentration-time curve of SNF in plasma (n=24) Concentration-time curve of M1 in plasma (n=24)单剂给药交叉试验设计 给药20-1413研究日筛查 -1入院 实验室检查生命体征 体

5、重 出院入院 14给药出院1517随访第一周期第二周期A组服试验药物B组服对照药物A组服对照药物B组服试验药物清洗期单剂给药平行试验设计 给药8-141研究日筛查 -1入院 实验室检查生命体征 体重 出院随访PKA组服试验药物B组服对照药物多剂给药平行试验设计 给药15-14研究日筛查 -1入院 实验室检查生命体征 体重 出院随访1给药234568PK7A组服试验药物B组服对照药物生物等效性研究的讨论 1关于样本量计算的问题（尤其是高变异的药物） 生物等效性结果的分析，比如不同参数统计结果中可信区间落的范围（落在边界、部分指标超出范围） 对于大多数药物来说，在两种剂型之间，剂量差异在20时将不

6、会具有临床意义。 Westlake, 1970等效的概念单剂给药、双交叉设计AUC 和Cmax的几何均值比值（GMR ）和/或 90% 置信区间等效性接受标准 80 125% (log normal)假阳性（Consumer risk）： 5%等效的概念非复杂药物的等效标准AuthorityCmaxAUCTPD (CAN)GMR (80 -125)GMR (80 -125)90%CI (80 125)FDA (US)GMR (80 -125)90%CI (80 125)GMR (80 -125)90%CI (80 125)EMEA (EUR)GMR (80 -125)90%CI (80 125

7、)90%CI (74-133%)GMR (80 -125)90%CI (80 125)Manon Blisle, M.Sc., ratiopharm inc.各注册当局生物等效性评定标准国家/地区AUC标准90%可信限Cmax标准90%可信限中国80-125%70-143%加拿大 80-125%None （点估计）EMEA 80-125%75-133%日本80-125%某些药物更宽WHO80-125%Cmax的可接受范围可能比AUC宽美国80-125%80-125%南非80-125%75-133%引用文献：Simple expansion of the regulatory limits ma

8、y lead to acceptance of BE for drug products with mean ratios for Cmax exceeding 125%. This possibility was discussed by Hauck et al. The authors reported that widening the confidence limits to 70-143% could allow acceptance of Cmax ratios of 128%. A difference of this magnitude in the point estimat

9、e may not be acceptable for many drugs. This possibility, however, may be eliminated by placing an additional regulatory constraint on the point estimate for Cmax, which would accompany any expanded limits of the confidence interval.W.W. Hauck, A. Parekh, L.J. Lesko, M.-L. Chen, and R.L. Williams. L

10、imits of 80-125% for AUC and 70-143% for Cmax. Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 39:350-355 (2001).生物等效性评定标准样本量计算软件通用定义Within-subject variability 30%高变异药物的定义 在FDA申报BE的药物中约10%符合高变异药物的 标准 这其中变异的70%来自药物处置的贡献 余下的30%来自制剂、研究执行、异常的受试者 对高变异药物BE分析，FDA正在评估scaled average BE approach 关于高变异药物申报的背景介绍普通的BE标准适用于所有速释、非

11、复杂药物但它对高变异药物来说，难度非常大只有入选不合理的大样本受试者时才是可行的 即使对照药自己与自己比也可能通不过BE标准高变异药物在BE中存在的问题与剂型相关的因素 崩解 溶出 渗透性对变异有贡献的因素与剂型无关的因素 吸收 穿过GI的速率: 胃和肠 跨GI黏膜转运 胰或胆汁酸分泌 药物代谢 诱导 抑制 肝血流 排除 肾血流不同比值和变异时等效性接受率（n=24 simulations） (Tothfalusi et al. In J Clin Pharmacol Ther,2003)当变异增加时满足BE的几率快速下降对高变异药物来说，由于90%CI的宽度 超过接受标准，无法宣称相似产品生

12、 物等效针对目前等效性接受标准有争议的并需要解决的问题 样本量 提供同样水平安全性和疗效的保障涉及高变异药物BE评估时的方法1. 以稳态参数评价等效性2. 以代谢产物参数评估等效性3. 追加例数（Add-on）4. 加宽均值生物等效性评估的置信区间（ABE，Average bioequivalence with scaling approach and widen confidence interval）一般来说，稳态下的参数个体内差异通常小于单剂给药时的变异，所以有些研究者就建议使用稳态下的参数代替单剂给药的参数来评价两种制剂的生物等效性。这是真实的吗？以稳态参数评价等效性Monte Car

13、lo simulation (El-Tahtawy AA et al, 1998) Probability of Failure in 138 conditions Same Ka and F Different Ka Different F Different intraCV% Immediate, intermediate and prolongedrelease Clinical trials repeated 2000 times n=30以稳态参数评价等效性以稳态参数评价等效性 当体内处置变异更大时 (与剂型无关的因素) 当分布容积变异更大时，稳 态时的变异较小 (与剂型相关的因素)

14、Manon Blisle, M.Sc., SFBC Anapharm Symposium April 22, 2004 (Newark)以稳态参数评价等效性Manon Blisle, M.Sc., SFBC Anapharm Symposium April 22, 2004 (Newark) 对高变异药物来说，稳态设计并不总能降 低AUC 和Cmax 的个体内变异 事实上稳态和单剂时的变异水平依赖于对 变异有贡献的剂型相关或不相关因素 稳态设计并不能应用于所有的高变异药物以稳态参数评价等效性 研究提示，Cmax变异对稳态的影响较小 而AUC对稳态的影响较大 建议用 Cmax/AUC评估BE更好

15、以稳态参数评价等效性由于BE研究的关注点在于两种制剂的产品质量是否等同，基于单剂给药时药代参数对于产品质量更加灵敏的原因，FDA建议，仅对于首次缓释制剂和非控释制剂间的BE研究使用稳态研究，而对于两种缓释制剂等效性并不建议使用稳态研究，并且稳态研究也会带来新的论理学问题（住院时间延长导致受试者暴露风险增加）。Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Food and Drug Administration (FDA). Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Adminis

16、tered Drug Products-General Considerations. 2003.以稳态参数评价等效性涉及高变异药物BE评估时的方法1. 以稳态参数评价等效性2. 以代谢产物参数评估等效性3. 追加例数（Add-on）4. 加宽均值生物等效性评估的置信区间（ABE，Average bioequivalence with scaling approach and widen confidence interval）代谢产物相对于原药来说具有更小的变异，所以用代谢产物来解决高变异性是可行的。但由于代谢产物对制剂质量的灵敏度低于原药、代谢产物在人体内的活性不清楚、非线性代谢药代动力学

17、特征等因素影响，FDA、EMEA建议仅在下述情况下可以使用代谢产物来评价等效性： 原药为前药 原药血药浓度过低或T1/2过短 代谢物是在胃肠或进入系统前形成，并且有充分证据证 明其活性成分在人体内（而不是在动物体内）具有安全性和有效性。 以代谢物参数评价等效性Rosenbaum利用线性吸收和一房室模型对不同特征的数据集进行拟和。结果显示，当非肝清除率（CLnh）小于肝清除率（CLh）时，原药药代参数变异随着CLh的增大而增大，而代谢物相反。由于在代谢物不经过首过代谢时，高消除药物的代谢产物AUC的WR不可能大于原药，他建议在这种情况下，代谢产物可用于评价BE。 Sara E. Rosenbau

18、m. Effect of variability in hepatic clearance on the bioequivalence parameters of a drug and its metabolite: simulations using a pharmacostatistical model. Pharmaceutica Acta Helvetiae, 1998; 73(3): 135-144以代谢物参数评价等效性 当原药无法测定时 当有理由相信代谢物变异更小时 会入选较少的受试者吗？以代谢物参数评价等效性以代谢物参数评价等效性 对高变异药物来说，以代谢物参数评价等效性时 提示

19、入选较少的受试者 反方：代谢物对Ka不敏感 解决方法： 同时测定原药和代谢物 原药：GMR 80 125% 代谢物：GMR and CI 80 125%涉及高变异药物BE评估时的方法1. 以稳态参数评价等效性2. 以代谢产物参数评估等效性3. 追加例数（Add-on）4. 加宽均值生物等效性评估的置信区间（ABE，Average bioequivalence with scaling approach and widen confidence interval） 此法用于加拿大 研究由于把握度不足而失败 追加一组受试者（至少12人） 无法解决受试者例数过多的问题追加例数（Add-on）Two

20、criteria must be met before combining is acceptable The same protocol must be used; and Consistency tests must be met at an alpha error rate of five percent涉及高变异药物BE评估时的方法1. 以稳态参数评价等效性2. 以代谢产物参数评估等效性3. 追加例数（Add-on）4. 缩放均值生物等效性评估的置信区间（ABE，Average bioequivalence with scaling approach and widen confide

21、nce interval）根据参比药的个体内标准差按比例缩放BE统计方法Scale the BE metrics in proportion to the within-subject standard deviation of the reference product缩放均值生物等效性评估的置信区间（Scaling ABE Approach ）需要为高变异药物建立新的BE评价标准缩放均值生物等效性评估的置信区间（Scaling ABE Approach ） The BE limit is divided by the intraCV% at which the limits are to

22、be permitted to be broadened (_w0) The BE limit multiplied by the intraCV% of the reference product (_wr )ABE limits：(0.223 equal 80-125% in normal scale)Scaled ABE limits：缩放均值生物等效性评估的置信区间（Scaling ABE Approach ）不同的比值及注册当局的限制不同时BE的接受率n=24 仿真intraCV% 35% (Tothfalusi et al. 2003)缩放均值生物等效性评估的置信区间（Scalin

23、g ABE Approach ）反方：当两种制剂间确实有差异时（差异超过25%），增加了宣称他们等效的风险。缩放均值生物等效性评估的置信区间（Scaling ABE Approach ）不同的比值及注册当局的限制不同时BE的接受率n=24 仿真intraCV% 35% 缩放均值生物等效性评估的置信区间（Scaling ABE Approach ）缩放均值生物等效性评估的置信区间（Scaling ABE Approach ）从科学的角度讲： 允许在试验药和参比药之间不依赖变异因素 去比较BE 按变异的大小缩放比例 较少的受试者暴露于药物 当两种制剂真等效时，增加了满足BE标准 的把握度 降低使研

24、究结果高度受机会影响的风险缩放均值生物等效性评估的置信区间（Scaling ABE Approach ）还需要更多的研发工作对Scale Average BE合适的CI和样本量计算样本量和把握度的精确公式3-交叉 或4-交叉试验确定 intraCV%受试者剂型交互作用（FDA建议应小于） W0k0.201.1160.2231.00.250.8930.294 0.759缩放均值生物等效性评估的置信区间（Scaling ABE Approach ）安全性和疗效将可用于除了治疗窗窄和毒性的药物以外的所有药物缩放均值生物等效性评估的置信区间（Scaling ABE Approach ）最好的解决方案缩

25、放均值生物等效性评估的置信区间并加上对GMR的限制较少的受试者较高的证实BE的几率减小风险高变异的仿制药能够上市缩放均值生物等效性评估的置信区间（Scaling ABE Approach ）BE for Highly Variable Drugs anFDA Perspective Sam Haidar Partial replicate, 3-way crossover design appears to work well. A point estimate constraint has little impact at lower variability (30%); more sign

26、ificant effect at greater variability (60%). A demonstrates a good balance between a conservative approach and a practical one BE for Highly Variable Drugs anFDA Perspective Sam Haidar Scaled ABE presents a reasonable option for evaluating BE of highly variable drugs Practical value, reduction in sa

27、mple size; Potentially decreasing cost and unnecessary human testing (without increase in patient risk) Use of point estimate constraint addresses concerns that products with large GMR differences may be judged bioequivalent生物等效性研究的讨论 2关于样本量计算的问题（尤其是高变异的药物） 生物等效性结果的分析，比如不同参数统计结果中可信区间的范围落在边界、部分指标超出范围

28、案例介绍Drug X 的生物等效性研究目的：对国产Drug X 片剂与进口片剂的生物等效性进行研究，并且评价单剂口服40mg Drug X 的安全性和耐受性。 研究设计：开放、随机、交叉的设计方案 。给药：受试者被随机分为两组，每组15人。每一周期每组受试者接受试验制剂 （20mg2片） 或参比制剂（40mg1片），第二周期时交换另一种给药方法。Drug X 生物等效性研究试验制剂 （20mg2片）参比制剂 （40mg1片）Tmax (hr) 1.281.130.80.61Cmax (ng/ml)*17.027.7822.9611.65AUC0-t(nghr/ml) 85.0832.3295.

29、4534.08AUC0-(nghr/ml) 89.7730.7998.3530.12*Cmax 的CV% (Within subject)=49.9% Drug X 生物等效性研究F%等效的90%可信限Cmax78.07（63.34-96.22） AUC0-t89.71（82.13-97.99） AUC inf91.24（84.48-98.54） Drug X 生物等效性研究分别对试验制剂与参比制剂的Drug X 的AUC0-t、AUC0-及Tmax进行等效性检验，结果显示试验制剂和参比制剂片剂为生物等效制剂，而对Cmax进行的等效性检验显示这两种制剂生物不等效 。Drug X Cmax的变异

30、高达49.9%,如仅用Cmax作为等效性的判断指标，预计研究至少需要超过100-200例的受试者。 Drug X 生物等效性研究Drug X 4个临床药代及药效学研究健康志愿者（白种人）开放，随机，多剂，双交叉早间晚间对比给药的药理、药动学研究健康志愿者（白种人）晚餐时或晚餐后服用Drug X片剂的药理学活性和药代动力学特征研究健康志愿者（10名白人，2名其他人种）服用抗酸药后对Drug X的稳态药代动力学和药效学影响的研究健康志愿者（13名白人，2名黑人，1名其他人种）晚餐时或晚餐后服用Drug X片剂的药理学活性和药代动力学研究研究 1药代动力学结果：晚间给药平均峰浓度比早间给药的低30.

31、6%。药效学结果：CI-981的药理学活性不受给药时间的影响，对脂质的影响相似。两种给药方法在给药两周后，早间、晚间从基线值下降的LDL-C分别为47.2%和48.2%。Drug X 的4个临床药代及药效学研究健康志愿者（白种人）开放，随机，多剂，双交叉早间晚间对比给药的药理、药动学研究健康志愿者（白种人）晚餐时或晚餐后服用Drug X 片剂的药理学活性和药代动力学特征研究健康志愿者（10名白人，2名其他人种）服用抗酸药后对Drug X 的稳态药代动力学和药效学影响的研究健康志愿者（13名白人，2名黑人，1名其他人种）晚餐时或晚餐后服用Drug X 片剂的药理学活性和药代动力学研究研究 2药代动力学结果：晚餐时服用Drug X 平均Cmax降低24.6%。药效学结果：晚餐时或晚餐后服用Drug X 并不影响Drug X 的药理学活性，2周给药期后，两种处理组的 LDLC降低分别为37.1%和36.3%。 健康志愿者（白种人）开放，随机，多剂，双交叉早间晚间对比