注射剂分类、特点和作用

1、注射剂分类、特点和作用 一、注射剂的概念、分类和特点 （一）注射剂的概念与分类、给药途径 1、概念 ：将药物制成供注入体内的灭菌溶液、乳状液或混悬液以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末。 2、分类 按分散系统分：溶液型：水针、油性注射剂 混悬型：鱼精蛋白胰岛素 乳浊型：静脉营养乳剂 注射用无菌粉末：青霉素， 阿齐霉素等3、给药途径静脉注射(IV)：静推和静滴，非水溶液、混悬液不能使用，所用注射剂不得添加抑菌剂。椎管注射：注射剂的渗透压和pH应与脊椎液相等，不含微粒，量不超过10ml.肌肉注射(IM)：剂量15ml，刺激性太大的药物不宜使用。皮下注射(SC)：水溶液为主，剂量12ml。皮内注射

2、(ID)：剂量以下，常用于过敏性试验或疾病诊断。其他途径：穴位注射、腹腔注射、关节腔注射、动脉注射。1、特点药效迅速、作用可靠适用于不宜口服的药物：被消化液破坏、首过效应明显、口服吸收差、消化道刺激性强适用于不宜口服的病人：不能吞咽、昏迷、严重呕吐产生局部定位作用使用不方便、注射疼痛易交叉污染、安全性差制备过程复杂、质量要求高、成本高（二）注射剂的特点和一般要求无菌：不得含有活的微生物和芽孢无热源：澄明度：不得有肉眼可见的浑浊或异物pH值：49渗透压：等渗，可稍高渗，不可低渗安全性：无毒无刺激性稳定性：降压物质：复方氨基酸注射液含量、色泽、装量等2.一般质量要求无针注射释药系统是采用经皮释药的

3、粉末/液体喷射手持器具，利用高压气体（氦气等)将药物粉末/液滴瞬时加速至750米/秒，经皮肤细胞进入皮内。它可控制释药深度，且可将大分子（如抗原）直接释放至表皮内，而普通针头是难以办到的。生物喷射公司(Bioject)上市了用于释放小儿人生长激素的无针头给药器，商品名Saizen。医药家政公司(The medical House PLC)已在销售新颖的Mhi-500胰岛素无针头注射释药系统。现销售额4亿美元，2010将增至20亿美金。无针粉末注射剂醋酸亮丙瑞林注射用混悬剂 阿莫西林注射用混悬液(动物实验）（三）热原(Pyrogen)1.概述(1)含义：一类能引起恒温动物体温异常升高的微生物的代

4、谢产物危害程度：10g/Kg40并可休克、死亡(称：热原反应) 如：大腸杆菌：伤寒杆菌：0.2g/Kg(家兔)(2).热原的来源及组成： 来源：微生物生长过程的代谢产物 (贮存于外-固膜间，细菌死亡后释出) 组成：蛋白质磷脂脂多糖内毒素磷脂多糖的基本组成： 璘脂A(LA)、核心多糖(KDO)及O-特性侧链 至热程度：(与菌种差异相关) 革阴菌革阳菌球菌酵母菌2.热原的基本性质(1).耐热性：高常规灭菌不能除去热原 100条件：不被破坏 125/30min：不完全破坏(热压灭菌不能除去) 180/3h：可完全破坏(2).水溶性：可溶于水(亲水性高分子组成) (3).滤过性：具滤过性：分子量：约1

5、0万 ：15nm(病毒范围) (常规滤器无截留；超滤器不完全截留)(4).具被吸附性活性炭：表面吸附(输液生产常用) 离子交换树脂：交换吸附(5).不挥发性可通过(重)蒸餾法除去须有隔沫装置防止由雾滴进入(6).其他性质：可被強酸碱及强氧化剂破坏3.热原污染的途径(1)注射用水(2)原辅料(3)容器.用具.管道与设备等(4)制备过程与生产环境(5)输液器具4.除去热原的方法一药液及溶媒中热原的除去 (1).物理吸附法(利用吸附性，指表面吸附) 常用吸附剂：活性炭(或白陶土等) 方法：0.5%活性炭/煮沸15min 应用：药液中热原的去除 脱色(吸附色素) 注意：药物含量(2).离子交换(树脂)

6、法除去原理：热原具弱解离性(具负电荷) 常用树脂：强碱型阴树脂弱碱型阴树脂应用：溶媒热原去除(蒸餾前预处理) (不宜药液应用) (3).其他方法：葡聚糖凝胶(分子筛)滤过 超滤法 反渗透法二容器、用具器皿的热原去除(物理、化学法) (1).高温破坏：180/2h,250/30min(2).酸碱及氧化剂破坏法/重铬酸钾硫酸清洁液浸泡以破坏热原 5.热原的检查(生物检查法) (1).家兔法(C.P.：热原检查法) 动物：家免三只、体重：1.7 只给药及判断：耳静脉给药；按CP檢查法判定(2).鲎珠法(C.P.：细菌内毒素检查法：判断内毒素限量法) 鲎珠：鲎血的变形细胞检查原理：热原鲎试剂凝胶反应特

7、点：简单、迅速、灵敏可靠性差(假阳性、革阴菌热原敏感) (仅为生产过程的控制，不能代替家兔法)二、溶剂及附加剂（一）注射用水：1.基本概念：原水：自来水或深井水，用于制备纯化水纯化水：原水经适宜方法制得的供药用的水，作为普通制剂的溶剂或试验用水 注射用水：纯化水经蒸馏所得的水，作为注射剂的溶剂 灭菌注射用水：注射用水经灭菌所得的水作为粉针的溶剂、注射液的稀释剂等 2、注射用水的质量要求 pH（5-7 ）、氨（0.00002% ）、氯化物、硫酸盐与钙盐、硝酸盐与亚硝酸盐、 二氧 化碳、易氧化物、不挥发物及重金属、热原检查（每ml中内毒素不得超过 ）。 按照药典规定除了检查蒸馏水的检查项目 制备后

8、12小时内使用 3.原水处理目的：最大限度的去除水中的不溶性杂质、可溶性盐类、微生物及热原。方法：离子交换法、电渗析法、反渗透法1）离子交换法：可以去除绝大部分水阴阳离子（比电阻大于100万cm，对细菌和热源也有一定的去除作用。离子交换树脂的优点主要是处理能力大，脱色范围广，脱色容量高，能除去各种不同的离子，可以反复再生使用，工作寿命长，运行费用较低(虽然一次投入费用较大),水化学纯度高，设备简单，耗能小，成本低。 离子交换树脂都是用有机合成方法制成 离子交换树脂不溶于水和一般溶剂 树脂中的离子与溶液中的离子互相交换，从而将溶液中的离子分离出来 阳离子交换树脂：氢型：RSO3- H+钠型（稳定

9、）Na+ 阴离子交换树脂：氢氧型：RN +(CH3)3OH-氯型（稳定）： Cl-阳床 脱气塔（CO2）阴床混合床 离子交换树脂的基体(matrix)，制造原料主要有苯乙烯和丙烯酸(酯)两大类，它们分别与交联剂二乙烯苯产生聚合反应，形成具有长分子主链及交联横链的网络骨架结构的聚合物.2）电渗析法： 较离子交换经济，节约酸碱，但比电阻低（ 100万cm ），常用于离子交换的前处理。浓水淡水 3）反渗透法：20世纪60年代发展起来的，国内目前主要用于原水的处理，美国药典将其用于制备注射用水。反渗透过滤器4）蒸馏法 1. 蒸气； 2. 第一节蒸发器； 3. 第二节蒸发器； 4. 第三节蒸发器； 5.

10、 冷凝器； 6. 冷却水进口； 7. 预滤无盐水； 8. 蒸馏水出口； 9. 冷却水出口 5）制备流程自来水 砂滤过器 活性碳吸附 细滤过器 电渗析装置（或反渗透装置） 阳离子树脂床 脱气塔 阴离子树脂床 混合树脂床 蒸馏水机 热贮存器80C注射用水 （二）注射用油一般为精制的植物油，常用的油有麻油、茶油、大豆油等。 要求：无异臭，无酸败味； 色泽不得深于黄色6号标准比色液； 在10时应保持澄明。 皂化值为185195； 碘值为126 140； 酸值不大于酸值说明油中游离脂肪酸的多少，酸值高质量差，也可以看出酸败的程度。碘值说明油中不饱和键的多少，碘值高，则不饱和键多，油易氧化，不适合注射用。

11、皂化值表示油中游离脂肪酸和结合成酯的脂肪酸的总量多少，可看出油的种类和纯度。考虑到油脂氧化过程中，有生成过氧化物的可能性，故最好对注射用油中的过氧化物加以控制。植物油是由各种脂肪酸的甘油酯所组成。在贮存时与空气、光线接触，时间较长往往发生复杂的化学变化，产生特异的刺激性臭味，称为酸败，酸败的油脂产生低分子分解产物如醛类、酮类和脂肪酸。这样的油，就不可能符合上述注射用油的标准。凡不符合药典规定的油，均须加以精制，才能供注射用。注射用油应贮于避光密闭洁净容器中，避免日光、空气接触，还可考虑加入没食子酸丙酯、生育酚等抗氧剂。（三）其它注射用溶剂(一) 乙醇 本品与水、甘油、挥发油等可任意混合。毒性：

12、对小白鼠的LD50静脉注射为，皮下注射为。采用乙醇为注射用溶剂时浓度可高达50%，如氢化可的松注射液。可供肌肉或静脉注射，但浓度超过10%肌内注射就有疼痛感。(二) 甘油 本品与水或醇可任意混合。由于粘度，刺激性等原因不能单独作为注射用溶剂，利用它对许多药物具有较大溶解性的特点，常与乙醇、丙二醇、水等混合应用。 毒性：对小白鼠的LD50皮下注射为10ml/kg，肌内注射6ml/kg，大白鼠静脉注射LD50为56g/kg。 常用浓度一般为150%。(三) 丙二醇 即1, 2-丙二醇，本品与水、乙醇、甘油相混溶，能溶解多种挥发油。在注射剂中，本品在一般情况下稳定，但高温下(250以上)可被氧化成丙

13、醛、乳酸、丙酮酸及醋酸，丙二醇已广泛用作注射用溶剂，其特点是溶解范围较广。可供肌内、静脉等给药。采用丙二醇为溶剂的有安定注射液。毒性：小鼠腹腔注射的LD50为，皮下注射LD50为，静脉注射LD50为58g/kg。常用浓度为1%50%。(四) 聚乙二醇(Polyethylene glycols, PEG) 聚乙二醇分子式可用HOCH2(CH2OCH2)nCH2OH表示，PEG300, 400(此数字表示平均分子量)，可作注射用溶剂，PEG400, 粘度0.73cPa.s(7.3cps)(99)，比重，无色略有微臭液体，能与水、乙醇相混合，化学性稳定，常作注射用溶剂。如噻替派注射液。毒性：PEG4

14、00小白鼠腹腔注射LD50为。大白鼠皮下注射PEG400, 10ml/kg，未见持久的损害，结果与丙二醇相似。PEG300常用浓度为1%50%。(五) 苯甲酸苄酯 本品不溶于水和甘油，能与乙醇(95%)，脂肪油相混溶。如二巯基丙醇油注射液，苯甲酸苄酯不仅作为助溶剂，而且能够增加二巯基丙醇的稳定性。（四）注射剂的附加剂1.增溶剂、润湿剂或乳化剂用于i.v.：软磷脂、Poloxamer、聚氧乙烯蓖麻油2.缓冲剂（pH值调节剂）：3.抗氧剂及金属螯合剂：4.渗透压调节剂：5.抑菌剂：6.麻醉剂：7.等渗调节剂8.助悬剂（五）等渗调节和等张调节1.基本概念：等渗：与血浆渗透压相等的溶液，属于物理化学概

15、念等张：渗透压与红细胞膜张力相等的溶液属生物学概念如果药物分子不能透过细胞膜时，等渗和等张相等2.渗透压的调节1）冰点降低数据法：W=（）/b W:配制等渗溶液需加入的等渗调节剂的百分含量 a：药物溶液的冰点下降值 b：等渗调节剂1%溶液的冰点下降2）氯化钠等渗当量法：W=（0.9-C*E）V/100 C：药物百分浓度 E：氯化钠等渗当量 V：所配溶液的体积3.等张调节红细胞对多数药物水溶液为理想的半透膜。盐酸普鲁卡因、烟酰胺 等。等渗不一定等张，等张不一定等渗。等渗溶液需作溶血试验。三、注射剂的车间设计与生产管理1.车间设计的基本要求1）位置的要求：空气洁净，环境应宽敞，无泥土外露，有草坪，

16、不种花，远离马路，在下风口2）房间布局：走向合理，人流物流严格分开洁净室与非洁净室间设置缓冲设施洁净度高的房间布置在内侧或中心位置车间设计要考虑原辅料外包装的处理，原辅料中间体半成品的贮存，设备及器具的清洁问题 3）内部结构：墙壁平直，无缝隙，无死角，无颗粒脱落，天棚呈弧形线路管道内埋，墙壁与天棚、地板、连接处呈弧形地板可用水磨涂面，光滑平整耐腐蚀，地漏设置能防污染，100级不设地漏门光滑，关闭严密，开启方向朝向洁净度高的房间2.注射剂的生产管理1）洁净室的管理洁净度级别尘粒最大允许数/m3微生物最大允许数 0.5m5m浮游菌/m3沉降菌/皿1003,50005110 000350,0002,

17、0001003100 0003,500,00020,00050010300 00010,500,000 60,00015各种药品生产环境的空气洁净度要求药品种类洁净级别可灭菌小容量注射剂(50ml)浓配：100 000级稀配、滤过非密闭系统：10 000级密闭系统：100 000级灌封：局部100级非最终灭菌的无菌药品及生物制品配液不需除菌滤过：局部100级需除菌滤过：局部10 000级灌封、分装、冻干、压塞：局部100级轧盖：10 000级注射剂生产工艺流程图安瓿清洗装箱印字包装灯检甩干擦瓶灭菌检漏灌封干燥灭菌原辅料预处理安瓿割圆入库配液初滤精滤安瓿质检 半成品质检印包质 检 成品质检 自来

18、水原水处理蒸馏纯水注射用水四、注射剂的制备1.容器及处理1)玻璃容器的要求：安瓿玻璃应无色透明，以便于检查澄明度、杂质以及变质情况。应具有低的膨胀系数，优良的耐热性要有足够的物理强度高度的化学稳定性，不改变溶液的pH，不被侵蚀熔点较低，易于熔封。不得有气泡、麻点及砂粒。 2）安瓿的选择中性玻璃：低硼硅酸盐 稳定性较好，作近中性或弱酸性注射剂的容器。含钡玻璃：耐碱性能好含锆玻璃：较高的化学稳定性，耐酸、耐碱性均好，不易受药液侵蚀3）安瓿的处理割圆：使安领颈有一定的长度，便于灌药与包装洗涤：甩水洗涤法：加压喷射式水洗涤法：超声波洗涤法c. 干燥灭菌：一般要在烘箱内用120140温度干燥。盛装无菌操

19、作或低温灭菌的安瓴则须用160170干热灭菌。 色环易折安瓿点刻痕易折安瓿全自动洗瓶机 2.配液：1）器械：装有搅拌器的夹层锅.2）方法：浓配法：将全部原料药物加入部分溶剂中配成浓溶液，加热或冷藏过滤，然后稀释至所需浓度。此法可滤除溶解度小的杂质稀配法：将全部原料加入所需的溶剂中一次配成所需的浓度。适用于原料质量好）注意事项在洁净的环境中进行配制剧毒药品注射液时，严格称量与校核，并谨防交叉污染化学不稳定性药物，可先加稳定剂或通惰性气体处理，或避光处理，或温度控制对于不易滤清的药液可加0.1%0.3%的活性炭或通过铺有炭层的布氏漏斗。但使用活性炭时要注意其对药物的吸附作用，特别对小剂量药物如生物

20、碱盐等的吸附，要通过加炭前后药物含量的变化，确定能否使用活性炭在酸性溶液中吸附作用较强，在碱性溶液中有时出现“胶溶”或脱吸附作用，反使溶液中的杂质增加，故活性炭最好用酸处理并活化后使用3.过滤1）机理：介质滤过：筛析作用（表面滤过）和深层截留滤饼滤过：（架桥作用）2）影响因素：Poiseuile公式：dV/dt=Pr4/8LP:操作压力；r：毛细管半径；：粘度L：毛细管长度增加滤速的方法：提高压力差升高温度减少滤饼厚度 增加颗粒的粒度微孔滤膜在注射剂应用较多，常用醋酸纤维膜、硝酸纤维膜、醋酸纤维与硝酸纤维混合酯膜、聚碳酸酯膜4、核微孔滤膜5等。微孔滤膜的性能测定；，通常主要测定孔径大小，孔径分

21、布、流速等。孔径大小测定一般用气泡法，每种滤膜都有特定的气泡点，它是滤膜孔隙度额定值的函数，是推动空气通过被液体饱和的膜滤器所需的压力。在未达此压力以前，滤孔仍滞留着液体，当压力不断增加达到克服滤膜上较大孔中液体的表面张力时，则滤液就从孔中排出，使气泡出来，这个压力值就是气泡点。通过实验测定气泡点，可以算出薄膜孔径的大小。测试方法：将微孔滤膜湿润后装在过滤器中，并在滤膜上覆盖一层水，从滤过器下端通入氮气。当压力升高至一定值，滤膜上面水层中开始有连续气泡逸出时，此压力值即为该滤膜气泡点。流速的测定；常在一定压力下，以一定面积的滤膜滤过一定体积的水求得。此外对于用于除菌滤过的滤膜，还应测定其截留细

22、菌的能力。微孔滤膜的物理化学性质：纤维素混合酯滤膜(商品名叫MF-Millipore)在干热125以下在空气中是稳定的，在125以上就逐渐分解，故在121热压灭菌，滤膜不受影响。聚四氟乙烯膜在260的高温，也不受影响。纤维素酯滤膜适用于药物的水溶液、稀酸和稀碱、脂肪族和芳香族碳氢化合物或非极性液体。它不适用于酮类、酯类、乙醚-乙醇混合溶液，也不适用于强酸和强碱。聚四氟乙烯滤膜，强酸强碱及各种有机溶剂对它均无影响。助滤剂硅藻土活性炭滑石粉纸浆过滤装置垂熔玻璃滤器 这种滤器系用硬质中性玻璃细粉烧结而成。通常有垂熔玻璃漏斗，垂熔玻璃滤球和垂熔玻璃滤棒三种。根据滤板孔径大小制成16号，由于生产厂不同，

23、代号亦有差异，国内有上海玻璃厂，长春玻璃总厂生产。垂熔玻璃滤器在注射剂生产中常作精滤或膜滤器前的预滤。型号的选择，12号多用于常压过滤，3号多用于减压或加压滤过，56号可用作无菌滤过。 垂熔玻璃滤器：吸附性低，不影响药液的pH，易清洗，但价格高，易破。3号滤器用于常压、4号用于减压或加压，6号用于无菌滤过。沙滤棒：价廉易得，但易脱砂，对药液的吸附性强，难清洗，适用于大生产中的初滤。注射剂生产中常用中号（500300ml/min）板框式压滤机：面积大，截留量多，可用于粘性大、滤饼可压缩的各种物料的过滤，特别适用于含少量微粒的待滤液，在注射剂生产中多用于预滤，缺点是装配和清洗麻烦，容易滴漏。砂滤棒

24、 BS315板框式压滤机 4灌装：灌装和封口应在同一室内注意问题：剂量沾瓶通气 YZG-SZ6型全自动液体灌装机输送带全自动灭菌机冲瓶、灌装、旋盖三合一体机7、冷冻干燥五、注射剂的质量检查1. 澄明度检查 取供试品，在黑色背景、20W照明荧光灯光源下，用目检视，应符合卫生部关于澄明度检查判断标准的规定白点多为原料或安额产生；纤维多半因环境污染所致；玻屑往往是由于割口、灌封不当所造成。2. 热原检查： 家兔法；鲎试验法 3. 无菌检查 4. 其它检查：降压物质检查， 装量检查，pH值的测 定、异常毒性检查、刺激性过敏试验等按具体品种要求进行检查。六、处方分析1.维生素C注射剂： Rp：维生素C

25、104g 碳酸氢钠 亚硫酸氢钠 注射用水ad1000ml 2. 盐酸普鲁卡因注射剂： Rp：盐酸普鲁卡因 氯化钠 盐酸 适量 注射用水ad 1000ml 第二节 输液(Infusion solution)一、静脉滴注输入体内的大剂量（1次给药100ml以上）的注射液。不含防腐剂或抑菌剂主要有电解质输液、 营养输液及胶体输液等。二、输液的分类和质量要求1.电解质输液：常用的有等渗氯化钠、复方氯化钠注射液、碳酸氢钠注射液等 2.营养类输液：糖类及多元醇类输液 、氨基酸类输液 、脂肪类输液3.胶体类输液：右旋糖酐、聚乙烯吡咯烷酮4.含药输液：替硝唑、苦参碱与小剂量注射剂相比，注意以下几点无菌无热原及

26、澄明度方面更加特别注意含量色泽pH也应该符合要求渗透压应调为等渗或高渗，这样可不引起血象的任何异常变化不得含有引起过敏反应的异性蛋白及降压物质，输入人体后，输入人体后不会引起血象的异常变化，不损害肝肾等输液中不得含任何抑菌剂，并在贮存过程中质量稳定三、输液的制备橡胶塞 、隔离膜 、铝盖 输液生产流程图胶塞的质量要求 胶塞应具有弹性和柔曲性性质稳定，不与药液起反应，能耐高温、高压，具有一定耐溶性，吸附作用小，无毒，当针头刺入和拔出后应立即闭合，而且能耐受多次穿刺而无碎屑脱落。无毒性，无溶血作用 第五节 注射用无菌粉末又称粉针：用前用灭菌注射用水溶解适用于在水溶液中不稳定的，特别是对湿热敏感的药物。注射用冷冻干燥制品常见于生物制品，如辅酶类 注射用无菌分装产品抗生素药品，如青霉素注射用无菌粉末的质量要求）粉末中无异物）粉末细度或结晶度应适宣，便于分装）无菌，无热原测定药物的理化性质物料的热稳定性物料的临界相对湿度物料的粉末晶型与松密度无菌分装中问题装量差异澄明度问题无菌问题吸潮变质冻干粉针优点：避免药品高热分解产品质地疏松，加水迅速溶解含水量低，在真空中进行，不易氧化，有利于长期储存产品剂量准确，外观优良，污染机会少缺点：