卒中患者的肠神经系统损害管理

1、卒中患者的肠神经系统损害管理卒中患者肠神经系统损害引起便秘肠神经系统损害的病生理特点肠神经系统与益生元效应的联系肠神经系统损害便秘的治疗选择一二三四卒中患者肠神经系统损害引起便秘肠神经系统损害的病生理特点肠神经系统损害便秘的治疗选择肠神经系统与益生元效应的联系一二三四1 Furness JB . Enteric nervous system. Scholarpedia. 2007;2(10):4064.2 Krogh K, Christensen P, Laurberg S. Colorectal symptoms in patients with neurological diseases.

2、 Acta Neurol Scand. 2001 Jun;103(6):335-43.卒中患者的肠神经系统损害12卒中患者肠神经系统损害，影响结肠功能从而导致便秘。肠神经系统（ENS）是胃肠道的固有神经系统，是控制肠道的中枢。3 Yi JH, Chun MH, Kim BR, Han EY, Park JY. Bowel function in acute stroke patients.?Ann Rehabil Med. 2011;35(3):337-43.4 Kasaraneni J, Hayes M. Stroke and Constipation. Health. 2014;6:274

3、3-8.卒中患者便秘发病率高34卒中患者便秘发病率为3060%缺血性卒中患者便秘发病率为31%出血性脑卒中患者便秘发病率为44.8%脑出血和梗死患者便秘发病率为47.4%便秘影响卒中患者行走能力的恢复卒中伴便秘患者影响日常生活功能3 Yi JH, Chun MH, Kim BR, Han EY, Park JY. Bowel function in acute stroke patients.?Ann Rehabil Med. 2011;35(3):337-43.卒中患者便秘影响日常生活功能3卒中伴便秘患者排便时用力过度可导致颅内压升高，加重症状出血性脑卒中伴便秘患者再次出血风险增加，影响预后

4、便秘还会影响脑卒中患者的致残率和病死率5 兰琳, 荣秀华, 李宏宇. 乳果糖口服溶液治疗卒中后便秘的疗效观察. 西部医学. 2008 Jan;20(1):156.卒中患者便秘会加重已有症状，影响预后5卒中患者肠神经系统损害引起便秘肠神经系统损害的病生理特点肠神经系统损害便秘的治疗选择肠神经系统与益生元效应的联系一二三四1 Furness JB . Enteric nervous system. Scholarpedia. 2007;2(10):4064.6 Knudsen K, Fedorova TD, Bekker AC, et al. Objective Colonic Dysfuncti

5、on is Far more Prevalent than Subjective Constipation in Parkinsons Disease: A Colon Transit and Volume Study. J Parkinsons Dis. 2017;7(2):359-67. 肠神经系统损害影响肠道运输功能1,6肠道运输障碍结肠体积增加胃肠动力受损卒中患者肠神经系统损害结肠传输时间增加导致便秘1 Furness JB . Enteric nervous system. Scholarpedia. 2007;2(10):4064.7 Stocchi F, Torti M. Con

6、stipation in Parkinsons Disease. Int Rev Neurobiol. 2017;134:811-26. 8 Mertsalmi TH, Aho VTE, Pereira PAB, et al. More than constipation - bowel symptoms in Parkinsons disease and their connection to gut microbiota. Eur J Neurol. 2017 Nov;24(11):1375-83.肠神经系统损害影响肠道微生态1,78肠道微生态失衡肠道通透性增加胃肠动力受损卒中患者肠神经系

7、统损害小肠细菌过度生长导致便秘卒中患者肠神经系统损害引起便秘肠神经系统与益生元效应的联系肠神经系统损害便秘的治疗选择肠神经系统损害的病生理特点一二三四9 中华医学会消化病学分会胃肠动力学组, 中华医学会外科学分会结直肠肛门外科学组. 中国慢性便秘诊治指南（2013年，武汉）. 中华消化杂志. 2013年5月;33(5): 291-7.10 Chokhavatia S, John ES, Bridgeman MB, Dixit D. Constipation in Elderly Patients with Noncancer Pain: Focus on Opioid-Induced Cons

8、tipation. Drugs Aging. 2016 Aug;33(8):557-74.常规便秘的药物治疗910栓剂，如开塞露。容积性通便药，如车前草纤维、麦麸。刺激性通便药，如大黄等蒽醌类药物。渗透性通便药，如聚乙二醇（PEG）、乳果糖。11 Rao SS, Rattanakovit K, Patcharatrakul T. Diagnosis and management of chronic constipation in adults. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2016 May;13(5):295-305.渗透性通便药是A级推荐的通便药11通便药

9、类型药物证据级别推荐等级渗透性通便药乳果糖，山梨糖醇，聚乙二醇，硫酸镁，柠檬酸镁乳果糖-A聚乙二醇-A山梨糖醇/硫酸镁-B/C容积性通便药（纤维）车前草、聚卡波非钙、甲基纤维素、麦麸车前草-；其他-B/C软化剂或润滑剂多库酯钠，多库酯钙C刺激性通便药番泻叶，芦荟，比沙可啶，砒啶甲叉双苯氧磺酸钠砒啶甲叉双苯氧磺酸钠-；其他-B/C混合性通便药李子干B作为一种间接的抗氧化剂，可能为预防和治疗中风提供帮助提高肠道产氢能力，减轻卒中后缺血再灌注损伤作用于结肠，无其他轻泻药吸收后产生的有害影响12 宋锡欣, 张凌燕, 庞亚楠, 崔生一, 孙鲁海. 秋水仙碱与乳果糖治疗老年功能性便秘的临床研究. 中国实用

10、医药. 2015年;5:149-50.13 Chen X, Zhai X, Kang Z, Sun X. Lactulose: an effective preventive and therapeutic option for ischemic stroke by production of hydrogen. Med Gas Res. 2012 Feb 6;2:3.常见渗透性通便药乳果糖12135 兰琳, 荣秀华, 李宏宇. 乳果糖口服溶液治疗卒中后便秘的疗效观察. 西部医学. 2008 Jan;20(1):156.14 Bouhnik Y, Neut C, Raskine L, et a

11、l. Prospective, randomized, parallel-group trial to evaluate the effects of lactulose and polyethylene glycol-4000 on colonic flora in chronic idiopathic constipation. Aliment Pharmacol Ther. 2004 Apr 15;19(8):889-99.15 万东炎. 乳果糖联用莫沙比利治疗帕金森症便秘临床疗效观察. 临床合理用药. 2015 Apr;8(4):12-3.乳果糖治疗的适用性分析5,1415 增加肠道渗

12、透压，刺激肠道蠕动；调节肠道菌群，促进有益菌生长，抑制有害菌生长 卒中患者便秘易加重已有症状 改善肠道运输 改善肠道微生态 安全性 利于神经系统疾病的治疗 适用性：机制与患者现状：沿着直肠的方向，将液体挤压进去，然后迅速收回，随后用卫生纸把肛门压紧10分钟不可将塑料管剪成粗口或斜口，以免损伤肛门皮肤和直肠黏膜长期使用易出现耐药性并产生药物依赖16 Fan YW, Luo WL. Clinical study on treatment of constipation caused by antipsychotic drugs with acupuncture and Tuina combined

13、 with laxative suppository. Journal of Acupuncture and Tuina Science. 2004 June;2(3):51-4.17 王红.乳果糖口服液治疗小儿功能性便秘的临床疗效和安全性分析.现代实用医学. 2016年;11:1462-3.常见栓剂开塞露16173 Yi JH, Chun MH, Kim BR, Han EY, Park JY. Bowel function in acute stroke patients.?Ann Rehabil Med. 2011;35(3):337-43.16 Fan YW, Luo WL. Clin

14、ical study on treatment of constipation caused by antipsychotic drugs with acupuncture and Tuina combined with laxative suppository. Journal of Acupuncture and Tuina Science. 2004 June;2(3):51-4.18 中华医学会消化病学分会胃肠动力学组, 中华医学会外科学分会结直肠肛门外科学组. 中国慢性便秘诊治指南（2013年，武汉）. 中华消化杂志. 2013年5月;33(5): 291-7.开塞露治疗的适用性分析

15、3,16,18 通过肛内给药，润滑并刺激肠壁，软化粪便，使其易于排出 卒中患者行动不便，使用需准确裁剪且步骤繁琐的开塞露较为困难 改善肠道运输 便利性 安全性 适用性：机制与患者现状：10 Chokhavatia S, John ES, Bridgeman MB, Dixit D. Constipation in Elderly Patients with Noncancer Pain: Focus on Opioid-Induced Constipation. Drugs Aging. 2016 Aug;33(8):557-74.14 Bouhnik Y, Neut C, Raskine L

16、, et al. Prospective, randomized, parallel-group trial to evaluate the effects of lactulose and polyethylene glycol-4000 on colonic flora in chronic idiopathic constipation. Aliment Pharmacol Ther. 2004 Apr 15;19(8):889-99.18 中华医学会消化病学分会胃肠动力学组, 中华医学会外科学分会结直肠肛门外科学组. 中国慢性便秘诊治指南（2013年，武汉）. 中华消化杂志. 2013

17、年5月;33(5): 291-7.19 朱元敏. 蒽醌类泻药与大肠黑变病. 中华消化杂志. 2004年5月;24(5):314-5.其他通便药的适用性分析10,14,1819机制：通过滞留粪便中的水分，增加粪便含水量和粪便体积从而起到通便作用适用性：卒中患者活动能力较差，难以达到纤维类药物大量饮水的要求容积性通便药纤维类刺激性通便药蒽醌类渗透性通便药聚乙二醇机制：作用于肠神经系统，增强肠道动力和刺激肠道分泌适用性：卒中老年患者较多，老年人使用剂量过高有电解质紊乱的风险，且长期使用会导致大肠黑变病机制：在肠内形成高渗状态，吸收水分，增加粪便体积，刺激肠道蠕动适用性：卒中患者肠道微生态失调，而聚乙

18、二醇不能改善肠道微生态15 万东炎. 乳果糖联用莫沙比利治疗帕金森症便秘临床疗效观察. 临床合理用药. 2015 Apr;8(4):12-3.20 Schumann C. Medical, nutritional and technological properties of lactulose. An update. Eur J Nutr. 2002 Nov;41 Suppl 1:I17-25.乳果糖双重机制：改善肠道运输及肠道微生态15,20粪便体积乳果糖原型通过回肠乳果糖被肠道内糖酵解菌（如双歧杆菌，乳酸杆菌）分解为短链脂肪酸肠道pH值渗透压肠道蠕动结肠通过时间有效缓解便秘调节肠道微生态

19、促进有益菌双歧杆菌、乳杆菌 抑制有害菌拟杆菌、梭状芽孢菌 到达结肠作为菌群碳水化合物和能量来源21 Dov Gandell, MDCM, Sharon E. Straus, et al. Treatment of constipation in older people. CMAJ. 2013 May;185(8):66370.22 Zheng SB, Yao JF. Expert consensus on the assessment and treatment of chronic constipation in the elderly. the Chinese Geriatric Soc

20、iety, Editorial Board of Chinese Journal of Geriatrics. 2018 Jun;1(1):8-17.国内外指南对乳果糖治疗卒中患者便秘的推荐21222013 加拿大医学协会期刊（CMAJ）：推荐使用渗透性通便药治疗卒中患者便秘，如乳果糖。2018 中国老年医学学会：脑血管病伴便秘患者排便用力易加重病情导致出血，推荐使用乳果糖治疗患者便秘。23 侯欣, 孙学忠. 乳果糖口服溶液改善脑卒中便秘67例分析. 中国误诊学杂志. 2009 Apr;9(11):2713.乳果糖有效改善卒中患者便秘情况23一项研究纳入67例急性脑卒中合并便秘患者，给予乳果糖

21、口服治疗液，3次/天，10 ml/次，共10天，对疗效进行评估。结果显示，服用乳果糖后患者每周排便次数增加（P 0. 05）；排便状况改善（P 0. 05）；粪便性状也得到改善（P 0. 05）。 注：排便状况：1级（0分）：排便正常。 2级（1分）：仅有下坠感、不适感。 3级（2分）：下坠感、不适感明显或有便频但排便困难且少量，较少出现腹痛或肛门烧灼感。 4级（3分）：经常出现腹痛或肛门烧灼感，影响排便。粪便性状：1级（0分）：像香肠或蛇，平滑且软，但在它的表而有裂痕。 2级（1分）：香肠形状，但有团块，松散的块状，边缘粗糙，像泥浆状的粪便。 3级（2分）：分离的硬团，像果核（不易排出）。

22、P0.05 P0.05 P0.05 5.3124 梁本菊.乳果糖口服溶液对高龄卧床脑卒中便秘患者的影响. 中外健康文摘. 2013;39:176-7. 乳果糖治疗卒中患者便秘复发率及不良反应发生率低24P0.05 P0.05 P0.05 一项研究纳入111例高龄卧床脑卒中便秘患者，实验组55例予乳果糖口服液治疗，15 ml/次，3次/天；对照组56例，口服果导片，有便意时予开塞露20ml辅助排便。记录患者每日排便情况，不良反应以及停药后便秘复发情况。结果显示，接受乳果糖治疗组疗效更好（P0.05），不良反应少且便秘复发率低（P0.05）。25 周兵. 脑卒中患者便秘的治疗体会. 临床合理用药.

23、 2016 Mar;9(3B):101-2.乳果糖治疗卒中患者便秘总有效率高25P0.05 一项研究纳入56例脑卒中并发便秘患者，试验组予乳果糖口服液治疗，30 ml/次，1次/天，早餐时服用；对照组予大黄苏打片0.9 g，3次/天，比较 2 组患者治疗效果。结果显示，乳果糖治疗脑卒中便秘患者总有效率更高（P0.05）。总有效率=（效果显著+效果一般）/总例数100%显著: 用药后，患者每天可能顺利排便。一般: 用药后，患者的排便周期是23天。无效: 用药后，患者排便习惯并无任何变化，且35天后均无法正常排便。 未经治疗的便秘患者生活质量降低行走恢复能力降低加重卒中患者病情影响预后患者接受乳果

24、糖治疗后便秘症状得到显著改善生活质量提高降低心脑血管事件发生风险3 Yi JH, Chun MH, Kim BR, Han EY, Park JY. Bowel function in acute stroke patients.?Ann Rehabil Med. 2011;35(3):337-43.5 兰琳, 荣秀华, 李宏宇. 乳果糖口服溶液治疗卒中后便秘的疗效观察西部医学. 2008 Jan;20(1):156.13 Chen X, Zhai X, Kang Z, Sun X. Lactulose: an effective preventive and therapeutic opti

25、on for ischemic stroke by production of hydrogen. Med Gas Res. 2012 Feb 6;2:3.乳果糖有效治疗肠神经系统损害引起的便秘3,5,13卒中患者肠神经系统损害引起便秘肠神经系统损害便秘的治疗选择肠神经系统损害的病生理特点肠神经系统与益生元效应的联系一二三四26 Endres K, Schfer KH. Influence of Commensal Microbiota on the Enteric Nervous System and Its Role in Neurodegenerative Diseases. J Inn

26、ate Immun. 2018;10(3):172-80.微生物群与肠神经系统的相互作用26肠神经系统微生物群屏障作用减轻肠道运输障碍27 Barichella M, Pacchetti C, Bolliri C, et al. Probiotics and prebiotic fiber for constipation associated with Parkinson disease: An RCT. Neurology. 2016 Sep 20;87(12):1274-80.益生菌对便秘具有改善作用27一项随机、双盲、对照研究纳入便秘患者120例，以2：1的比例分为两组，一组服用含益生

27、菌的发酵牛奶（n=80），另一个组服用安慰剂（n=40）。每天一次，连续四周，观察对患者便秘的疗效。结果显示，服用含益生菌牛奶的患者在改善便秘情况方面优于安慰剂。注：CBMs：完整的排便P0.004 P0.03 28 世界胃肠病学组织（WGO）全球指南 益生菌与益生元. /guidelines/global-guidelines/probiotics-and-prebiotics/probiotics-and-prebiotics-mandarin accessed on Oct 14, 2019.29 Gibson GR, Hutkins R, Sanders ME, et al. Expe

28、rt consensus document: The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics (ISAPP) consensus statement on the definition and scope of prebiotics. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2017 Aug;14(8):491-502.30 Simrn M, Barbara G, Flint HJ, et al; Rome Foundation Committee. Intestinal mic

29、robiota in functional bowel disorders: a Rome foundation report. Gut. 2013 Jan;62(1):159-76.31 中华预防医学会微生态学分会. 中国消化道微生态调节剂临床应用共识（2016版）. 中国微生态学杂志. 2016年6月;28(6): 621-31.乳果糖的益生元效应得到各指南推荐2831乳果糖是常见的益生元之一，用作药物可以治疗便秘及防治肝性脑病。益生元包括乳果糖、菊粉、 FOS（低聚果糖）、 GOS（低聚半乳糖）、低聚葡萄糖等。一种首要的益生元是乳果糖，为不被吸收的双糖通便药，能增加粪便双歧杆菌浓度。乳果

30、糖促进双歧杆菌和乳杆菌增殖，改善肠道营养环境，降低炎症因子，改善肝功能。2017 WGO全球指南：益生菌和益生元2013罗马基金会报告：肠道微生态与功能性肠病2017 ISAPP专家共识声明：益生元的定义和适用范围2016中国消化道微生态调节剂临床应用共识32 Zhai S, Zhu L, Qin S, et al. Effect of lactulose intervention on gut microbiota and short chain fatty acid composition of C57BL/6J mice. Microbiologyopen. 2018 Mar 24:e0

31、0612.乳果糖改善肠道微生态32乳果糖益生菌有害菌降解乳果糖的细菌SCFA黏蛋白降解黏蛋白的细菌产氢细菌肠氧化应激产氢可中和氧化应激对肠黏膜细胞的损伤2018年最新动物研究证实：乳果糖能够干预肠道菌群多样性；增加产氢细菌（普雷沃氏菌、理研菌）、益生菌（双歧杆菌、乳杆菌）、降解黏蛋白的细菌（阿克曼氏菌等）；降低有害菌（脱硫弧菌）、支链短链脂肪酸（BCFAs）。从而对宿主健康产生益处。33 Mangin I, Bouhnik Y, Suau A, et al. Molecular Analysis of Intestinal Microbiota Composition to Evaluate

32、the Effect of PEG and Lactulose Laxatives in Humans. Microbial Ecology in Health and Disease. 2002; 14(1): 54-62.乳果糖与聚乙二醇对肠道菌群的对照研究33一项多中心、随机、盲法、对照研究纳入48例便秘患者，分为两组分别给予乳果糖（n=25）治疗；给予聚乙二醇治疗（n=23），第一周予固定剂量20 g/天，第二周根据患者情况给予1030 g/天，后两周剂量与第二周同。结果显示，乳果糖组患者治疗前后的粪便中双歧杆菌rRNA指数显著增加（P=0.011)，PEG组患者粪便中双歧杆菌无明显变

33、化。P=0.011注：rRNA指数（%） = 特定菌CPM值100/总细菌CPM值R，R为标准化系数。32 Zhai S, Zhu L, Qin S, et al. Effect of lactulose intervention on gut microbiota and short chain fatty acid composition of C57BL/6J mice. Microbiologyopen. 2018 Mar 24:e00612.乳果糖改善肠道菌群多样性的研究32一项研究纳入6周龄雄性C57BL/6J小鼠10只，给予2.5 gkg1day1乳果糖灌胃，收集粪便进行分析。结果显示，普通小鼠在服用乳果糖3周后菌群丰富度升高，有害菌减少，益生菌增加，产氢菌和黏蛋白降解菌增加（P0.05）。实验组益生菌、产氢菌、黏蛋白降解菌丰度增加实验组有害菌丰度减少实验组菌群多样性更高实验组菌群与另外三组有明显区隔注：*：P0.05 34 Vanhoutte T, De Preter V, De Brandt E, Verbeke K, Swings J, Huys G. Molecular m