天册-呼吸领域产品知识

1、 抗生素产品天册呼吸领域 内容提要1产品基础知识2比阿培南产品特点3比阿培南临床应用4比阿培南市场特点抗生素医学知识【CTTQTraining-Reps001 】 （适岗培训）（2014版）1产品基础知识内容提要一、产品现状（1.1 基本信息）药品名称：天册（注射用比阿培南）适 应 症：肺炎、肺部脓肿、慢性呼吸道疾病引起的二次感染（呼吸领域） 难治性膀胱炎、肾盂肾炎、妇科附件炎（泌尿妇科领域） 腹膜炎（外科领域） 败血症（血液/重症领域）目标科室：呼吸科、血液科、ICU、（神经）外科、感染科等规格包装：0.3g/支，1支/盒用法用量：静脉滴 0.3g，Q12h，3060min；0.3g，Q8h

2、/0.3g， Q6h/0.6g，Q12h；2h3h医 保：国家乙类（医保编号-乙43）；20省（区、市）就城乡医保并轨进行了总体规划部署或已全面实现整合4数据来源：1.说明书2.全国2/3省份完成城乡医保整合碳青酶烯类青霉素类头孢类碳青霉烯类是由青霉素结构改造而成的一类新型-内酰胺类抗生素，结构特点是青霉烷母核4位的S由C取代碳青霉烯类具有抗菌谱广、抗G-菌活性强，对多种G-耐药菌具有抗菌活性的特点什么是碳青霉烯类抗生素 Imipenem 亚胺培南 (n-formimidoyl) (1977) 1985 (derivative of thienamycin硫霉素的衍生物) Meropenem

3、美罗培南(1984) 1994Ertapenem (1989) 2002Panipenem（帕尼培南） (1994，Japan)Biapenem （比阿培南）（2002， Japan）Doripenem（多尼培南）（ Japan）BMS-181139碳青霉烯的发展史（静脉给药）1位甲基C2位：三唑阳离子 在亚胺培南的基础上，比阿培南增加了1位甲基，C2位上改成三唑阳离子，左侧链为三水化合物。三水化合物比阿培南的结构优势1位甲基1 ： 增加了对肾脱氢肽酶-1（DHP-1)稳定性，因而单方使用C2位三唑阳离子1 ：（1）增加对细菌的膜穿透性（2）对革兰氏阴性菌（特别是铜绿假单胞菌）抗菌力增强（3）

4、降低肾毒性（4）由于更难与氨基丁酸受体（GABA）结合，神经毒性更低2三水化合物：增加对内酰胺酶的稳定性1日本比阿培南说明书（2011年11月修订）2ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Feb. 1993, p. 199-202独特的结构带来的特点比阿培南对人肾脱氢肽酶稳定性最高药代动力学参数比较1.Clin Pharmacokinet 2000,39(3):190-198；2.各药物说明书药物单次剂量(mg)Cmax(ug/ml)t(h)蛋白结合率(%)尿排泄率（%）亚胺培南/西司他丁500/500215812070（10h）帕尼培南/倍他米隆500

5、/5003051.40.304257美罗培南5002130196065（8h）比阿培南30017.31.030.10463.4（012h）比阿培南血药浓度1、每 0.3g比阿培南溶解于100ml生理盐水或葡萄糖注射液中静脉滴注。每次3060分钟。2、肝功能不全，肾功能正常或肌酐清除率 50 mL/分的老年患者无需调整剂量 .3、 根据PK/PD研究，推荐以下用量： 300mg q8h或300mg q6h，延长输注时间至3h更优。用法用量推荐2比阿培南产品特点抗生素医学知识【CTTQTraining-Reps001 】 （适岗培训）（2014版）由于由于比阿培南主要与PBP(青霉素结合蛋白)1、

6、2和4结合，导致球状体生成，因而内毒素(LPS)释放量低。美罗培南由于对PBP3选择性较高，导致丝状体生成，释放高水平内毒素。亚胺培南美罗培南比阿培南共性抑制细胞壁粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白（PBPs），从而阻碍细胞壁粘肽合成，使细菌胞壁缺损，菌体膨胀致使细菌胞浆渗透压改变和合成，使细胞溶解而杀灭细菌，对宿主毒性小个性PBP2的亲和力很强能迅速渗透入肠杆菌科和铜绿假单菌靶位，主要是与PBP2和PBP3结合PBP1和PBP2的亲和力强碳青霉烯类抗生素作用机制(1)对G-菌抗菌活性卓越全面覆盖各种致病菌细菌名称清除率菌株数% 葡萄球菌属金黄色葡萄球菌表皮葡萄球菌凝血酶阴性葡萄球菌17/2213/

7、1518/1877.386.7100 淋球菌46/46100 肺炎链球菌25/25100 肠球菌属粪肠球菌鸟肠球菌其他肠球菌39/474/41/183.0100100总计163/178 91.6全面覆盖各种致病菌(2)对G+菌抗菌活性极强 (3)对抗厌氧菌活性高细菌清除率菌株数%拟杆菌属22/22100消化链球菌属14/14100普罗威登氏菌属23/2495.8梭杆菌属8/988.9总计67/6997.1全面覆盖各种致病菌对抗铜绿假单胞菌、不动杆菌是亚胺、美罗培南的2-4倍敏感度（MIC90）G-致病菌比阿培南亚胺培南美罗培南头孢他啶头孢曲松铜绿假单胞菌4888128不动杆菌属0.250.25

8、1864肠杆菌属0.2510.12128128克雷伯菌属0.250.250.0614大肠埃希菌0.250.250.030.250.12流感嗜血杆菌120.120.060.05)Kozawa O, Antimicrobial agents and chemotherapy, 1998, 42(6): 1433-1436.比阿培南老年人代谢影响小尿原形排泄率时间曲线3组不同年龄圆圈代表A组平均年龄233.5y） 、三角形为B组（平均年龄712.6y） 、方形为C组（平均年龄771.9y） （P0.05)Kozawa O, Antimicrobial agents and chemotherapy,

9、 1998, 42(6): 1433-1436.比阿培南老年人代谢影响小mg/dLml/min比阿培南治疗前后老年患者的肌酐清除率没有显著改变化学疗法的领域，2003：50-54比阿培南对超高龄患者肾安全性研究%中度69例重度36例超重度-15例古橋一樹，日本呼吸器学会雑誌 ，2008，PP256高龄（80-98岁）肺炎高龄患者安全性高与药物关系组别观察例数不良事件例数不良事件例次发生率(%)P值所有不良事件亚胺培南1078107.480.8063比阿培南10810149.26所有不良反应亚胺培南107796.541.0000比阿培南108897.41不良事件发生率及其比较 不良事件组别观察例

10、数不良事件例数不良事件例次发生率(%)胃肠道反应A107221.87B108332.78胸闷A107110.93B108000.00肝功能异常A107231.87B108332.78白细胞减少A107110.93B108332.78PLT降低A107000.00B108110.93局部刺激症状A107110.93B108110.93头昏A107110.93B108110.93失眠A107110.93B108000.00贫血A107000.00B108110.93皮疹A107000.00B108110.93A:比阿培南B:亚胺培南主要不良事件发生例次与频率药物病例数临床有效率不良反应比阿培南51

11、189.2%2.2%亚胺培南52973%4.7%美罗培南56786.2%1.8%帕尼培南44678.9%3.3%日本二、三期各种院内感染临床试验回顾Acta Med Nagasaki Ensia，1998，43： 12-18四种碳青霉烯比较国内外多项临床研究证实比阿培南治疗有效率高根据PK/PD，增加给药次数或延长给药时间推荐联合治疗， 铜绿假单胞菌，联合阿米卡星；鲍曼不动杆菌，联合舒巴坦碳青霉烯敏感菌碳青霉烯非敏感菌单次0.3g，每日最大剂量不超过1.2g，能用于严重感染吗？根据PK/PD结果 比阿培南增加剂量、增加给药次数、延长滴注时间效果更佳比阿培南优化治疗property of Dr.

12、 Xiao52肖永红，最新研究结果比阿培南0.3q6h0.3q8h0.6q12h0.3q12h比阿培南q6h给药达标率97.45%比阿培南达标率最高肖永红，最新研究结果比阿培南q6h最经济有效比阿培南用法注射时间 Probability 0f 40% TMIC attainment 300mg Q12h 300mg Q8h600mgQ12h0.5h3h12h0.5h3h8h0.5h3h12h铜绿假单胞菌69.478.678.477.982.680.878.683.282.8流感嗜血杆菌41.258.257.961.878.269.860.678.478肺炎链球菌98.210010099.910

13、010099.5100100大肠杆菌99.610010010010010099.9100100肺炎克雷伯菌86.198.89998.799.299.297.699.299.2结果：增加给药次数，延长滴注时间至3h达标率更高Kazuro Ikawa , Chemotherapy 2008;54:386394增加给药次数、延长滴注时间达标率更高比阿培南不同给药方式达标率比较 延长滴注时间增加组织穿透性Cmax（ug/ml)AUC（ug*h/ml）肺组织穿透性（%）Eiki Kikuchi, ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, 2009：279928034比

14、阿培南市场特点高聚物的高低是反映比阿培南纯度很重要的一个指标,高聚物含量越低说明药品的纯度越高江苏省食品药品检验所分别对进口比阿培南、天册、国产另一家比阿培南进行高聚物含量检测,结果为： 生产厂家生产批号报告书号高聚物含量明治制药株式会社DMGD30352009(1178)0.2%正大天晴药业0901222009S04310.2%xxxx药业92-0808062009(1382)0.4%检验依据：根据国家食品药品监督管理局标准YBH13252008与同品种产品比较天册与进口品质纯度一样按感染部位：2、血流感染（败血症/脓毒症）1、呼吸道（肺部）感染3、颅内感染4、腹腔感染6、妇科感染5、泌尿感

15、染领域划分7、导管相关感染8、手术部位感染58轻度感染中度感染伴有高危因素的中度感染重度感染拓展伴有高危因素的中度感染市场（高血压、糖尿病、COPD、肿瘤疾病患者等）保证重度感染市场(重症肺炎、腹膜炎、败血症等）领域划分按感染严重程度：59Y感染性疾病诊疗思路是否为细菌感染?N症状、体征、辅助检查（实验室检查、影像学检查等）X可能病原菌及药敏?疾病严重程度?年龄、感染部位、基础疾病、易感因素、获得场所、当地病原学构成及药敏资料等推测细菌培养及药敏实验确定如PSI、Curb65、cub65评分系统评估经验治疗/目标治疗轻度/中度/重度PK/PD感染部位生理/病理状态卫生经济学+合适的抗菌药物、恰

16、当的剂量治疗结合临床确定疗程/调整用药是否耐药诊疗现状60天册核心目标科室：呼吸科、血液科、重症医学科、外科呼吸科血液科重症医学科外科感染类型肺部感染为主粒缺伴发热（肺部感染为主）肺部、血流、腹腔等各种感染腹腔和肺部感染为主升阶梯/降阶梯降阶梯稍具优势降阶梯为主降阶梯为主升阶梯为主用药态度较为保守较为果断较为果断较为保守中重度感染初始药物选择碳青霉烯/酶抑制剂为主碳青霉烯为主碳青霉烯/酶抑制剂为主酶抑制剂/3、4代头孢为主客户观念61竞争分组药物类别代表药物（竞品）劣势 VS 优势（天册）品类竞争亚胺培南/西司他丁泰能、海正俊特1.耐药率上升1.耐药率更低 2.中枢安全性及肾安全性更高3.对鲍

17、曼不动杆菌及铜绿假单胞菌活性更强4.靶组织穿透率更强2.对抗G-菌弱于比阿培南，特别是对铜绿假单胞菌及鲍曼不动杆菌3.神经毒性及肾毒性偏高4.靶组织穿透力偏弱美罗培南美平、倍能1.耐药率上升且易产生交叉耐药2.对抗G+菌弱于比阿培南，且对铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌活性偏弱3.初始杀菌能力偏弱且对铜绿外膜渗透速率偏低4.脑脊液移行性偏弱品牌竞争比阿培南安信1.品牌价值较弱1.品牌价值更高 2.学术推广力度大，一线临床用药经验更丰富 2.学术推广力度不够，临床用药经验不足类别竞争三、四代头孢复达欣、马斯平1.耐药率上升且抗菌谱较比阿培南窄1.抗菌谱更广2.初始经验治疗更有效3.对ESBL+菌敏感2.与氨基糖苷类药物存在相互作用酶抑制剂复方制剂舒普深1.抗菌谱较比阿培南窄，仅对-内酰胺酶类的耐药菌有效竞品分析62目标客户类型目前行为希望目标行为保重度（抢占碳青霉烯内部市场）、抢中度高危（与酶抑制剂/3、4代头孢争夺）认可重度/中度高危感染碳青霉烯降阶梯治疗碳青霉烯目标治疗首选天册首选舒普深、泰能、美平等单