抗菌药物大会讲稿(李忠思XXXX-10-16)

1、我国革兰氏阳性致病球菌的耐药现状及合理用药1自然界微生物抗生素（抗生物质）杀灭其他微生物抑制自身的功能活动耐受和抵御外来抗生物质侵入的能力产生具有一、微生物间的抗生现象与细菌耐药性的产生2人类发现抗生素-化疗制剂微生物改变生物合成功能，加强防御能力细菌、真菌、病毒等微生物对抗生素等化疗药物产生耐药性的主要原因3新抗生素对付耐药致病菌进一步耐药出现多重耐药菌4 可以说，人类的发展史，就是一部与有害细菌的斗争史 ，而现在随着人类使用抗生素的泛滥，细菌的抗药性也越来越强，甚至有专家预言，在不久的将来，人类可能真的要无药可用了。英国每日电讯就报道称，一批有世界影响力的科学家预测，2010年，人类所研制

2、的所有抗生素都将无法对付”超级耐药细菌” 。美科学家预言五年后超级耐药细菌横行天下！5 据美国一位已经致力于抗生素和”超级耐药细菌”研究事业近40年的老专家波斯特教授透露现在最令人担忧的是一种所谓”超级耐药细菌”MRSA 。根据英国科学家做出的调查显示，英国每年死于MRSA感染的病人至少有1000人 。波斯特教授说：“如果我们现在不重视这一问题的话。相信在2010年，人类就可能遭遇灾难性的悲剧。我们面临着严峻的挑战!”6美国政府迄今就MRSA病菌在全美传播情况的首份调查报告称美国超级病菌致死人数或超艾滋 2007年10月18日09:24来源：北京晨报 美国美国医学会杂志周刊16日刊登一份政府调

3、查报告说，被称为“超级病菌”的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)在美国国内正呈蔓延趋势，每年预计有超过9万人严重感染这一病菌。专家警告说，MRSA在美国每年致死的人数可能超过艾滋病。7 事实上由于抗生素药物滥用的结果连最新开发的一种对付MRSA的抗生素利奈唑胺（1inezo1id）在美国上市仅一年多，就己经发现有数株抗药性细菌了。 因此，人类要想遏制细菌耐药情况的进一步恶化，唯有全社会来重视合理使用抗菌药物！虽然目前的情况很严峻，但是我们仍要坚信胜利是属于人类的只要我们努力地去研究相信人类会战胜超级耐药细菌!8 临床常见的革兰氏阳性致病球菌主要包括：金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血性链球菌

4、、肺炎球菌、凝固酶阴性葡萄球菌和肠球菌属等。二、革兰氏阳性致病球菌的耐药现状 91、革兰氏阳性致病球菌临床分离率呈上升趋势 临床主要分离菌种构成比在20世纪8090年代主要以革兰氏阴性细菌占优势，近10年来革兰氏阳性致病球菌临床分离率呈上升趋势，一些条件致病菌也成为了重要病原菌，特别是在儿科感染性疾病中，革兰氏阳性致病球菌已成为临床主要优势分离菌种。10排序菌种分离株数百分比（%）1大肠埃希菌572314.22绿脓假单胞菌414910.33肺炎克雷伯菌33028.24金黄色葡萄球菌32998.25表皮葡萄球菌23495.86凝固酶阴性葡萄球菌19274.87鲍曼不动杆菌16974.28粪肠球菌

5、15793.99阴沟肠杆菌13893.410嗜麦芽窄食单胞菌7591.92002年国家细菌耐药性监测网临床主要分离菌种构成比1119952001年上海地区部分医院血培养分离菌的分布及耐药性变迁李光辉,朱德妹,张婴元,汪 复(复旦大学附属华山医院抗生素研究所)中华医院感染学杂志2005年第15卷第6期12浙江省儿童医院19912000年儿童败血症病原菌变迁及耐药分析中华医学杂志2002年7月25日第82卷第14期13年份G-杆菌G+球菌其他细菌合计199945(57.69) 25(32.05)8(10.26)78(6.56)200042(52.50)24(30.00)14(17.50)80(6.

6、73)200160(48.00)56(44.80)9(7.20)125(10.51)2002112(30.94)217(59.94)33(9.12)362(30.45)2003169(31.07)326(59.93)49(9.00)544(45.75)合计428(36.00)648(54.50)113(9.5)1189(100.00)2164例新生儿肺炎需氧菌的分布及耐药性分析龙灿 李先斌 黄彩芝等(湖南省儿童医院)。中国感染控制杂志，2004，3（4）：345347转33414新生儿败血症病原菌种类及耐药性的变迁覃 琳,熊 英,卓平辉(四川大学华西第二医院,四川成都610041)四川医学20

7、05年9月第26卷(第9期) 15中国细菌耐药监测研究组提醒革兰阳性球菌耐药性攀升 中国细菌耐药监测自年启动，至今已持续了届。北京大学第一医院临床药理研究所的李耘、李家泰、王进等研究人员年来从京津沪等地家大医院共收集到革兰阳性菌株。这届分离的革兰阳性菌株在总分离菌中所占比例呈上升趋势，各占年度收集菌总数的.、.和.。2、革兰氏阳性致病球菌耐药率逐年攀升16 研究人员按照国际标准对这些菌株进行检测分析得知，葡萄球菌属对所监测的余种药物的耐药率增长了，肠球菌属增长。其中，金黄色葡萄球菌对左氧沙星，表皮葡萄球菌对青霉素和头孢类药物，溶血葡萄球菌对甲氧西林和头孢类药物，粪肠球菌对青霉素和氨苄西林，屎肠

8、球菌对喹诺酮类药物的耐药率上升最为明显。17金黄色葡萄球菌对 7 种常用抗生素的耐药性变迁 抗生素1988 1989（244株）R%1990 1994（563株）R%1995 1999（1450株）R%2000 2003（1879株）R%青霉素94.990.59596.6苯唑西林0855.766.9头孢唑林 05.348.661.6庆大霉素16.815.856.168.8环丙沙星013.954.767.8红霉素61.559.77983.1万古霉素0000中国医学科学院 中国协和医科大学北京协和医院 孙宏莉 徐英春1819891998年血浆凝固酶阴性葡萄球菌药敏试验结果分析成 玲 林秀凤 邱华红

9、 (福建省妇幼保健院)StraitPharmaceuticalJournalVol12No1 20001919972001年耐甲氧西林葡萄球菌临床分离率及耐药性分析吕火祥, 沈蓓琼, 潘立勇, 胡庆丰,刘建栋(浙江省人民医院)#220#检验医学2004年第19卷第3期2019982000年广州地区部分医院细菌耐药性监测叶惠芬 李红玉 陈冬梅 杨银梅 陈惠玲 熊剑辉 3年来耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌的检出率分别为：45.3%, 53.0%, 50.8%和64.1%,86.0%,79.0%； 未发现耐万古霉素的葡萄球菌。21肠球菌感染及其耐药性的变迁赖晓全 王洪波华中科技大学同

10、济医学院附属同济医院医院感染科华中科技大学学报(医学版)第33卷第6期第745页,2004223、医院获得性感染耐药状况严重 据中国细菌耐药监测研究组报告，从住院感染患者中分离到238株金黄色葡萄球菌,甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)与甲氧西林耐药表皮葡萄球菌(MRSE)的检出率分别为37.4% 和33.8% ，其中从CAI患者与HAI患者中分离的金黄色葡萄球菌数分别为139株和37株(另有62株不明确是CAI还是HAI) ，HAI患者中MRSA检出率为89.2%,显著高于CAI患者中MRSA检出率30.2% (P0.01) ；23中国医院和社区获得性感染革兰阳性球菌耐药性监测研究李家泰

11、 李耘 王进 代表中国细菌耐药监测研究组中华医学杂志2003年3月10日第83卷第5期24医院与社区获得性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌耐药性的研究万 钧，李 羲，贾坤茹，陈美华，胡龙华(江西医学院第二附属医院)Chin J Nosocomio1 Vo115 No6 2005254、甲氧西林耐药葡萄球菌（MRS)在社区获得性感染中横行 在20世纪80年代以前，甲氧西林耐药葡萄球菌（MRS)仅局限在医院获得性感染中出现，90年代以来MRS已在社区获得性感染中传播流行。值得引起临床根据经验治疗选用抗菌药物的医师们高度重视。26社区获得性感染中可见高比例耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 据Medscapecoml

12、2月10日报道(原载Ann Emerg Med2005)，在城市公立医院急诊室治疗的病人中。社区获得性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)可能是引起皮肤和软组织感染的主要病原菌。加利福尼亚奥克兰Alameda医学中心Frazee博士及同事报道。一内酰胺类抗生素对这些感染不再是理想的治疗。 27 Frazee小组前瞻性观察了一系列的病人，并对他们前鼻孔和感染部位获得的细菌进行了培养，这些病人分别存在坏死软组织感染、伤口感染、溃疡、脓毒性滑囊炎及脓肿。包括急诊科的137个门诊病人。其中从鼻孔和感染部位分离出的119种金黄色葡萄球菌75是MRSA。28 美国CDC的流行病学专家CHageman MH

13、S指出，MRSA是一种在社区新出现的可引起皮肤和软组织疾病的致病菌，去年的流感季节它可能是引发肺炎的原因。在研究的17例病例中，15例为MRSA感染。令人惊讶的是社区获得性肺炎通常侵袭65岁以上的老人。而该组病人的平均年龄为21岁，而且其中的大部分人也没有基础性疾病。 Hageman博士和同事们研究了来自9个州的17例社区获得性肺炎病人的资料，发现他们中的15人(88)患有MRSA感染。平均病人年龄为206岁。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌是社区获得性肺炎的病原295、具有重要临床意义的耐药球菌 甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA） 甲氧西林耐药表皮葡萄球菌（MRSE） 甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄

14、球菌（MRCNS） 青霉素耐药肺炎链球菌（PRSP） 万古霉素耐药肠球菌（VRE）30甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA） 甲氧西林对青霉素酶稳定，1959年应用于临床后有效地控制了耐青霉素G金黄色葡萄球菌感染的流行。 1961年，英国学者Jevens等报道了第一例MRSA株感染病例，以后MRSA迅速成为医院感染的重要病原菌之一，20世纪80年代以来MRSA的分离率呈上升趋势。 90年代后期以来，MRSA居医院感染病原菌首位，在我国综合性大医院临床分离的金黄色葡萄球菌中，MRSA的分离率达80以上。31 上海地区1977年1979年MRSA分离率为5，1985年1986年为24 ，1990年

15、综合性大医院增至50，而1993年则上升至60 ，1998年有报道达64 。 广州地区1990年1995年临床分离的MRSA占金黄色葡萄球菌的比例分别为17.9、23.5、30.9、41.6 、51.9 、56.8， 2001年为64.6 。 在我国，MRSA分离率在综合性大医院可高达8090。MRSA特点1：90年代以来MRSA分离率在医院获得性感染临床分离金葡菌中增长迅速32 自从60年代出现对甲氧西林耐药金葡菌（MRSA）以来，现在实际上MRSA早已不是单纯对甲氧西林（Methicillin）耐药的问题了，MRSA是一种多重耐药菌株，它对头孢菌素、四环素类、氯霉素、红霉素、克林霉素、庆大

16、霉素和氟喹诺酮类的耐药率高达60-80%以上。MRSA特点2：MRSA为多重耐药菌株33李家泰 李耘 王进 代表中国细菌耐药监测研究组中华医学杂志2003年3月10日第83卷第5期MRSA对28种抗菌药物耐药率分析（）34MRSA特点3：MRSA临床分离率在经济发达地区的综合性大型医院最为严重据国家细菌耐药性监测中心报道：19992000年北京和河北地区临床分离金葡菌中MRSA分别为： 北京地区59.2%（161/272）， 河北地区39.9%（105/263）。 -（引自：马越，中国临床药理学杂志2002，18（3）185-187）35 MRSA和MRCNS的检出率分别占金葡菌和凝固酶阴性葡

17、萄球菌的63.9%和82.9%；未发现对万古霉素或替考拉宁耐药的VISA,VRSA或VRE菌株。2004年上海地区细菌耐药性监测朱德妹, 汪 复, 张婴元中国抗感染化疗杂志2005年8月30日第5卷第4期36湖北地区细菌耐药性监测 湖北地区细菌耐药性监测网（15所三级甲等医院）1998年10月1999年12月连续检出临床致病金葡菌中，耐苯唑西林金葡菌(MRSA)和耐苯唑西林CNS(MRCNS)分别为31%和67.6%。37上海中山医院 1993年6月1994年7月临床分离金葡菌中MRSA占77.9%（134/172），其中80.6%（108/134）为HAI。 - （引自：中华医院感染学杂志

18、1996，6（2）：11411638 天津市第一中心医院临床分离金葡菌中MRSA占70.8%。 - （引自：世界感染学杂志 2003，（1）：4748 广东省人民医院临床分离金葡菌中MRSA占71.88%。 - （引自：中华医院感染学杂志 2002.12 （7）：549550）39基层医院葡萄球菌医院感染的耐药性分析甘新华(湖北省蕲春县人民医院)ChinJNosocomiolVol.15No.92005 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)检出率为29.9%;耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)检出率为31.3%，MRSA和MRCNS检出率不断升高。40MRSA特点4：MRSA感染治疗选

19、药困难，缺乏安全有效的一线抗菌药物摘自抗菌药物临床应用指导原则第3335页 医院获得性肺炎、肺脓肿和脓胸的病原治疗甲氧西林耐药的金葡菌感染： 宜选：万古霉素或去甲万古霉素 可选：磷霉素，利福平，SMZ 与万古霉素或去甲万古霉素联合， 不宜单用！ 41甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌和表皮葡萄球菌（MRCNS和MRSE） 凝固酶阴性的葡萄球菌(coagulase negative staphylococci,CNS或CoNS)广泛存在于自然界,属人体正常菌群之一，随着医院现代化发展，大量介入性治疗、免疫制剂、激素、抗生素等广泛应用,使该菌引起的感染日益增多，且耐药性逐年增加，为控制感染带来一定麻烦

20、，已成为临床治疗的难题之一。 42 CNS在人体的皮肤和黏膜广泛存在,一直被认为是人体的正常菌丛之一,直到1971年报道了1例由CNS引起心房心室分流术后的败血症,才被看作与重症感染有关，CNS因不能产生游离血浆凝固酶而与金黄色葡萄球菌不同,目前已发现的CNS有32种,其中16种从人身体分离出来的,而其余主要从动物体内分离,极少对人类致病，临床感染中最常见的是表皮葡萄球菌,约占分离CNS的70%以上,其次为溶血葡萄球菌和腐生葡萄球菌。43 CNS与相关疾病：小儿菌血症 关于小儿菌血症的致病菌,我国以往主要为金黄色葡萄球菌和大肠埃希菌,而进入20世纪80年代中后期以来,CNS呈持续上升趋势,近年

21、来已成为小儿血培养的首位菌，主要为表皮葡萄球菌和溶血葡萄球菌。CNS为低毒力条件致病菌,患者感染后病情多轻微,非常不典型,因此临床上遇到新生儿不明原因黄疸,也无其他明显症状时,应常规进行血培养检验,以免误诊或漏诊。44导管相关性感染(CRI) 中心静脉导管在临床上广泛用于血流动力学监测、给药、补液及静脉营养支持治疗,但因此产生的导管性感染却是置管术后较常见和严重的并发症。国内有专家对心脏直视手术后与中心静脉导管相关感染的病原学进行了探讨,并对85例中心静脉相关感染患者分离出的97株病原菌进行分析发现,中心静脉导管CNS相关感染的发生率较高,主要的致病菌为表皮葡萄球菌。45慢性前列腺炎 慢性前列

22、腺炎为男性多发病,且不易治愈，有研究对428例慢性前列腺炎患者进行细菌培养,其中248例(57.94%)分离出细菌,提示细菌感染是慢性前列腺炎的重要病因,其中CNS占绝对优势。在1880份前列腺液中分离出了304株细菌,其中也以CNS为主,占40.8%,说明CNS是导致慢性前列腺炎的最常见的致病菌。46泌尿系感染 通常认为泌尿系感染的病原菌为大肠杆菌和金黄色葡萄球菌,近年来CNS引起的尿路感染呈增高趋势。国内有人对近几年急性尿路感染的尿培养阳性结果进行了分析,发现病原菌中CNS占主要地位,特别是年轻女性,由腐生葡萄球菌引起的尿道炎逐年增多,应引起临床重视。47 2000年广州地区常见病原菌耐药

23、性监测报告：甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌（MRCNS）检出率为79.1%。甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌和表皮葡萄球菌（MRCNS和MRSE）临床分离率很高 2002年上海地区医院细菌耐药性监测报告：甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)的检出率为75.3%。4849甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌和表皮葡萄球菌（MRCNS和MRSE）呈多重耐药性 国内有人作了 MRCNS菌株多重耐药性的分析，结果表明869株MRCNS有75%(652/869)的菌株对3种以上抗生素耐药,所有菌株对万古霉素敏感,对丁胺卡那霉素、利福平、庆大霉素、环丙沙星、氯霉素、复方磺胺、红霉素和青霉素的耐药率分别为8

24、9.1、19.2、29.6、46.9、56.3%、64.5%、86.3%和100%哈尔滨医科大学学报 第38卷 第3 期 张和光,等 耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌分布及多重耐药性50中国51家医院2000年葡萄球菌属临床分离株的耐药性马 越 姚 蕾 陈鸿波 李景云 张 力 胡昌勤 金少鸿24中国抗感染化疗杂志2002年3月30日第2卷第1期 3619株凝固酶阴性葡萄球菌(CNS)中,2595株为甲氧西林耐药的凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS),分离率为71.7%，MRCNS对环丙沙星、红霉素、庆大霉素、复方磺胺甲唑、四环素、氯霉素和克林霉素的耐药率分别为55.2%、82.0%、32.2%、77.

25、4%、58.8%、45.1%、52.7%； 甲氧西林敏感的凝固酶阴性葡萄球菌(MSCNS)对环丙沙星、氯霉素、复方磺胺甲基异恶唑和四环素的耐药率较甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌(MSSA)为高,但仍对临床常用抗生素环丙沙星、庆大霉素、氯霉素、克林霉素有较好的敏感性,耐药率分别为24.3%、7.5%、31.3%、24.4%。51万古霉素耐药肠球菌（VRE） 1986年，英国首次报道人类中万古霉素耐药肠球菌(Vancomycin Resistant Enterococcus VRE)临床感染，继而VRE成为临床上重要的致病菌，且由于无可靠的抗菌药物治疗而引起广泛的重视。之后美国分离到VRE，1990

26、年在法国、西班牙、德国也确认了有VRE寄植和感染的患者。52 近年来VRE的感染急剧增加，据美国CDC的院内感染监测报告分析表明，VRE的医院感染从1989年的03增加至1993年的79，多数发生在重症监护病房。VRE占美国血培养分离的肠球菌的14。532002年国家细菌耐药性监测分析54上海地区细菌耐药性监测分析汪复 朱德妹 胡付品 吴 张婴元中华医学杂志2001年1月10日第81卷第1期55 上海中山医院对临床分离的769株肠球菌进行了耐药性分析，结果显示：肠球菌对下列抗菌药物的耐药率分别为：庆大霉素95.8%、林可霉素94.4%、复方新诺明92.2%、苯唑西林85.2%、环丙沙星52.7

27、%、利福平61.4%、头孢曲松68.0%、红霉素68.8%、青霉素23.2%、氨苄西林17.6%、万古霉素3.0%。 -（引自：中华医院感染学杂志，2000，10（5）；327-329）56 VRE为多重耐药菌，在一些国家引起难以治疗的严重感染。有文献表明，严重感染、败血症和感染性休克中，直接由VRE感染所致的死亡占37。在一烧伤科病房，有6例VRE感染的患者，其中4例死亡，2例住院时间很长 。VRE的危害性5719932001年院内肺部感染分离的肠球菌对临床常用抗生素的耐药率（%）抗生素青霉素氨苄西林万古霉素庆大霉素阿米卡星氧氟沙星环丙沙星氨苄西林/ 舒巴坦亚胺培南粪肠球菌21.418.57

28、.184.375.762.958.614.312.9屎肠球菌81.066.733.390.585.781.085.761.957.1鸟肠球菌35.429.112.585.477.166.764.627.121.8中国抗生素杂志，2003，28（4）：246248注：12例VREF感染病例死亡11例，其他的VRE感染病死率为70%。58美国CDC报道第一例万古霉素耐药的金黄色葡萄球菌感染病例CDC reports first case of vancomycin resistant Staphylococcus aureusScott Gottlieb， 纽约 据美国疾病与预防控制中心(CDC)

29、报道，2002年夏，美国密歇根州一妇女感染了对万古霉素产生耐药性的金黄色葡萄球菌菌株(VRSA)，这是全世界首次报道。这位妇女截肢术后细菌感染，出现足部溃疡及其他皮肤感染症状。经过多个疗程不同抗生素的治疗，患者才恢复健康。美国CDC宣称，这一病例的出现，使越来越严重的细菌耐药问题变得更加突出了。59 迄今，万古霉素被公认为治疗金黄色葡萄球菌感染的惟一有效药物。1997年有报道首次分离出对万古霉素敏感性降低的金葡菌菌株(VISA)，自2002年6月美国已报道8例感染VISA的病例。 继发现密歇根州病例数月后，宾夕法尼亚州出现了第2例对万古霉素耐药的金葡菌(VRSA)感染病例，并已得到CDC证实。

30、(罗丹译钱寿初校)BMJ 2003；326：738英国医学杂志中文版2004年2月第7卷第1期60青霉素耐药肺炎链球菌（PRSP） 据中国细菌耐药监测研究组报告称：青霉素耐药肺炎链球菌(PRSP)的检出率(R%+I%)为3.3%(1/30)+23.3%(7/30),总耐药率为26.6%(8/30) 。 611 细菌产生灭活酶灭活抗生素2 细菌降低外膜通透性阻止或减少抗生素进 入菌体3 细菌增强主动外排系统把进入菌体的抗生素泵出菌体外4 细菌改变靶位蛋白，如产生亲和力极低的青霉素结合蛋白（PBP-2a）不与抗生素结合三、多重耐药球菌的耐药机理 62图1 细菌4种耐药机制示意图63 在MRSA中还

31、可检测到新的PBP(PBP2a)，这是一种独特的分子量为78kDa的青霉素结合蛋白，它对内酰胺类抗生素的亲和力很低，但其生理功能与其他PBPs相同。所以当抗生素浓度高到一定程度而使其他高亲和力的PBPs灭活时，PBP2a 能执行PBPs的功能，使细胞壁合成不受影响，从而使细菌存活，成为耐药菌株。MRSA对 内酰胺类抗生素的耐药机制64 决定这种耐药性的基因叫做mec(甲氧西林耐药决定因子)基因，其中编码PBP2a的部分即称为mecA基因。近年来的研究已经证明mecA 基因是金黄色葡萄球菌耐甲氧西林的主要分子基础，是甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌所不具备的，检测mecA基因是目前国内外学者判别甲氧西

32、林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)的“金标准”。656667年十大城市内酰胺类药使用金额占全身抗菌药金额比例（）北京 58.96、上海 77.03、天津 69.81、广州 66.31、长沙 68.12、哈尔滨 66.88、西安 72.54、武汉 67.76、南京 70.97、杭州 69.6十大城市平均：68.8摘自医药经济报68样本医院连续5年使用抗感染药物金额排名2003年上半年全国样本医院使用抗感染药物分析 2003-12-19 69 美国过敏和传染病研究所研究人员在美国全国科学院学报上报告说，金色葡萄球菌家族里的2817种细菌事实上都获得了抵抗抗生素的能力。通过基因分析发现，金色葡萄球菌能

33、够轻易地与其他葡萄球菌交换基因，并能在很短的时间里获得抵抗抗生素的能力。研究人员指出，抗药性在葡萄球菌中出现频率远高于预计。抗药性并不是由一个菌株获得后再遗传下去，相反，提供抗药性的基因组合能够在不同的地方和不同的时间独立发生，抗药物的菌株能够在许多不同的地方和不同的时间出现。由此，这项研究证实了长期以来的一种猜测，即耐药基因结构能够从一个细菌跳到另一个细菌或通过横向转移来传播，并在数小时内创造新的抵抗抗生素的耐药菌株。 研究人员揭开葡萄球菌抗药性强之谜 2003.12.2370临床分离金葡菌耐氟喹诺酮的机制：1、药物作用靶位gyrA和grlA的基因突变；2、主动外排泵增强。MRSA对 氟喹诺

34、酮类抗生素的耐药机制711、细胞壁增厚 细胞壁增厚致金葡菌对万古霉素耐药的原因，Kim等认为，厚细胞壁具有较好的隔离屏障作用，增厚的细胞壁可能降低了万古霉素与肽聚糖的亲和力，阻碍万古霉素接近其作用位点。 Hanaki等认为，万古霉素分子被细胞壁肽聚糖外层结合，使万古霉素不能接触肽聚糖合成活性部位，从而导致对万古霉素耐药，这一现象被称为“亲密诱捕” (affinitytrapping)。Cui等研究发现，增厚的肽聚糖外层结构被结合的万古霉素破坏，进一步阻止万古霉素进入细胞壁内层，这被称为“阻塞”(clogging )现象。MRSA对万古霉素的耐药机制722、细胞壁成分改变和糖肽链交联降低 细胞壁

35、谷氨酰胺非酰胺化成分增加，肽聚糖交联降低是导致金葡菌对万古霉素耐药的原因。Hanaki等认为，非酰胺化的肽聚糖增多使得万古霉素不易进入活性的靶位点，减少进入细胞浆膜的万古霉素的数量，增加原有胞壁对万古霉素的消耗。肽聚糖交联下降，导致非交联性D一丙氨酰一D一丙氨酸侧链增多，这些侧链能在细胞外和万古霉素结合，使万古霉素不能有效地与细胞内靶分子结合而失去杀菌能力。733、青霉素结合蛋白合成改变 一些研究认为：VISA与MRSA比较，并无基因序列的改变，而是存在膜蛋白表达差异，主要表现为具有转肽酶活性的青霉素结合蛋白4(PBP4)含量减少、活性降低。 而另一些研究 则表明在细胞壁增厚的VISA中以PB

36、P2改变最为明显，与万古霉素敏感的MRSA菌株比较，含量可增加320倍。744、耐药基因属间转移 实验室研究结果支持这样一种假设：即金葡菌对万古霉素耐药性从肠球菌耐药菌株转移而来。 但19972002年7月之间，临床分离的VISA中没有肠球菌的耐药基因vanA、vanB、vanC、vanD和vanE基因，故许多学者认为金葡菌对万古霉素耐药与肠球菌的耐药基因无关。 然而，美国分离的世界上第一株临床VRSA却含有肠球菌万古霉素耐药基因vanA基因，而且该患者有VRE感染，因此，人们必须重新考虑金葡菌对万古霉素的耐药是否由肠球菌转移而来的问题更深入的研究势在必行。755、基因突变 实验研究发现，金葡

37、菌高频率基因突变易导致对万古霉素快速耐药，因此，高频率基因突变是金葡菌对万古霉素耐药的因素之一。 总之。金葡菌对万古霉素耐药的机制是复杂的。是几种机制同时发生造成耐药，还是以一种为主，以及在什么条件下产生何种机制的耐药都需要进一步研究。76 肠球菌对万古霉素的耐药包括固有耐药和获得性耐药。屎肠球菌对万古霉素耐药性高于粪肠球菌10倍 。现认为肠球菌糖肽耐药性的表现型有：VanA、VanB、VanC、VanD、VanE。其中主要的表现型为VanA和VanB。研究也较为详尽。 VanA型可被万古霉素和替考拉宁诱导且对两者高度耐药，作为质粒基因可传播给其它菌种，不仅传给各种肠球菌，还可以传给金黄色葡萄

38、球菌，产生耐万古霉素金黄色葡萄球菌(VRSA)：VRE的耐药机制77 VanB型只能由万古霉素诱导对万古霉素的低度耐药，对替考拉宁敏感，也可通过共轭机制将耐药传递给其它肠球菌或其它细菌： VanC型则对两种抗生素都有先天耐药性，且耐药性不能被转移和诱导 。 万古霉素能干扰革兰阳性球菌细胞壁合成的最终阶段，耐万古霉素的肠球菌可合成一种替代结构，用于合成新的细胞壁，使糖肽与之亲和力下降，产生耐药。78四、革兰阳性球菌感染抗菌治疗 以上流行病学资料提示， MRSA和MRCNS已经成为当今最重要的医院内感染病原菌。 MRSA和 MRCNS引起的全身感染（包括败血症、心内膜炎）在治疗上非常困难，唯一有效

39、的药物是万古霉素等糖肽类抗生素。 但随着万古霉素等糖肽类抗生素临床应用的不断扩大，VRE和VRSA必定会不断增多，若不加以控制，必将陷入无药可治的境地。 因此，专家呼吁：必须严格控制糖肽类抗生素的使用，以延缓万古霉素耐药性的产生。79 到目前为止，MRSA 的治疗首选万古霉素，长此以往，必将增加万古霉素的选择压力，导致耐万古霉素金黄色葡萄球菌的产生与流行。 当然开发新的抗菌药物代替万古霉素是今后治疗的一个方向，但是从减轻选择压力这一方面来着手未必不是一种可行的办法。对耐药性相对较弱的社区获得性MRSA和其它低度耐药株选用万古霉素以外的药物来治疗，这势必减轻万古霉素的选择压力，对延缓耐万古霉素金

40、黄色葡萄球菌在我国的出现是有益的。80急需：用于治疗耐药球菌感染，安全有效的一线药物！81开发全新化学药物远水难解近渴！治疗成本太高！82改变思路根据细菌等致病微生物获得性耐药的基本原因，改变研发思路，从现有的化学药中寻找安全有效而少用的抗菌药！83 目前唯一由我国自行研制并首先应用于临床的头孢菌素注射用头孢硫脒的成功开发，就是一个很好的例子。 头孢硫脒原料药早在20世纪70年代末期就由上海医药工业研究院和上海华山医院抗生素研究所合作研制成功，头孢硫脒的临床和药理研究1980年荣获国家卫生部科技成果甲等奖，但注射用头孢硫脒一直没有开发，这一成果被冷藏了二十年。直到20世纪90年代后期，才由上海

41、医药工业研究院和广州白云山制药总厂合作开发成功，在国内上市用于临床。84头孢硫脒的临床和药理研究1980年荣获国家卫生部科技成果甲等奖头孢硫脒的产业化研究2003年荣获广州市科技成果一等奖结晶头孢硫脒及其制备方法和用途2005年荣获上海市科技成果一等奖新头孢菌素-头孢硫脒荣获2006年度国家技术发明奖二等奖85结晶头孢硫脒及其制备方法和用途2005年荣获国家知识产权局授予发明专利权头孢硫脒目前中国唯一拥有自主知识产权的抗生素86 头孢硫脒对革兰氏阳性球菌及部分阴性杆菌均有良好的抗菌活性。本品对金葡菌有较强的抗菌作用，对青霉素敏感菌株其MIC90仅为 0.25mg/L ，对甲氧西林耐药菌株其MI

42、C90为 16mg/L 。 本品对肠球菌属有较好的作用，是目前临床常用头孢菌素类抗生素中作用最强的，其平均最低抑菌浓度仅为1.8mg/L，敏感率达到86%。 此外本品对表皮葡萄球菌、草绿色链球菌、溶血性链球菌、非溶血性链球菌、肺炎球菌、流感杆菌、伤寒杆菌和卡他布兰汉氏菌均有良好的抗菌作用。 87 五年多来，先后在全国三十多家大中型医院进行应用头孢硫脒治疗3000多例各种感染性疾病的临床再评价研究，证明了头孢硫脒在临床上用于治疗各种革兰氏阳性球菌（包括耐药球菌）感染具有良好的临床疗效，临床总有效率高达93.61%，与临床上其它常用抗菌药相比，具有抗菌谱广，抗革兰氏阳性球菌（特别是金葡菌、表皮葡萄

43、球菌和肠球菌）作用强，血药浓度高，体内分布广，临床疗效确切，不良反应小等特点。头孢硫脒已成为目前临床上治疗各种革兰氏阳性球菌感染的一线首选药物。 88王睿1 裴斐1 柴栋1 方翼1 王辰允2 王春3（ 解放军总医院临床药理研究室，北京100853)头孢硫脒与6种抗菌药物对革兰阳性球菌的联合药敏研究89头孢硫脒与六种药物联合应用对金葡菌的协同作用构成比（%）90头孢硫脒与万古霉素单用与联用对金黄色葡萄球菌（n=30）浓度-累积抑菌百分率91 联合药敏试验结果表明：头孢硫脒与万古霉素、奈替米星、阿米卡星、环丙沙星、左氧沙星、加替沙星联合应用后，对于临床分离的革兰阳性球菌，包括金黄色葡萄球菌（SA）

44、、表皮葡萄球菌(SE)和粪肠球菌(Ef)的抗菌活性具有明显的协同作用。 这为临床上治疗革兰氏阳性耐药球菌联合用药提供了药理学依据，特别是头孢硫脒与万古霉素的联合用药，可大大减少万古霉素的用药量，以减轻万古霉素的不良反应和延缓万古霉素耐药性的出现。92 典型病例：某患者因脑部脓肿发热三周，经外院抗感染治疗无效而转入安徽省立医院脑外科。诊断为脑部脓肿、败血症。血培养：金黄色葡萄球菌阳性，在外院已经给予青霉素、氨苄青霉素、先锋、氧氟沙星、培福星（培氟沙星）、氯霉素、菌必治等治疗均无效，高热不退，由院脑外科继续给予新青霉素号等治疗，均未见好转，遂请呼吸科会诊，会诊意见：该患者为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌

45、感染，拟用万古霉素治疗，但该患者此时已出现严重肝肾功能不全。为避免万古霉素副作用，最后治疗方案为仙力素3g Bid 静滴, 3天后,该患者高烧退去,感染控制，经一个疗程治疗后好转出院。 适用于中重度感染治疗！治疗G+球菌(含耐药菌）感染有确切疗效！肝、肾毒副作用极小！93肽内酯类（peptolides）达托霉素（daptomycin）开发于20世纪80年代早期，现有资料显示该药对MRSA 、GISA、 VRE、 PRSP均具良好抗菌作用。作用机制为阻断细菌细胞膜功能而起杀菌作用。目前该药的III期临床试验在进行中。目前将对该药治疗革兰阳性球菌心内膜炎的疗效予以评价。健康志愿者接受该药多剂静脉给

46、药后可出现一过性肌无力、肌痛及肌酸磷酸激酶（CPK）升高。94链阳性菌素类（Streptogramins）奎奴普丁达福普汀（quinupristin/dalfopristin RP59500 synercid）为该类药物主要品种，该药已在欧洲和美国注册临床应用。其为链阳性菌素类药物普那霉素和普那霉素的衍生物，即为奎奴普丁与达福普汀30:70的复方制剂，组成合剂的两种药物具协同抗菌作用。体外抗菌作用研究显示，该合剂（简称synercid）对大多数多重耐药需氧革兰阳性菌具良好抗菌作用，包括MRS、青霉素中度敏感肺炎链球菌（PISP）、青霉素高度耐药肺炎链球菌（PRSP）、红霉素耐药肺炎链球菌；肠球菌属细菌对其敏感性差异较大，屎肠球菌大多呈现敏感，包括VRE，而粪肠球菌则多呈现耐药。95噁唑烷酮类（Oxazo