中药制剂检查(2)

1、关于中药制剂的检查 (2)第一张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月中药制剂杂质检查一般杂质检查方法特殊杂质检查方法农药残留量的检查黄曲霉毒素的检查第二张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月第一节 中药制剂杂质检查第三张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月 一、杂质的定义 一般是指无医疗作用且能影响制剂质量的或对人体产生危害作用的物质。 二、杂质检查的意义 为了确保中药制剂的安全性，中国药典2005年版对杂质检查做出重要修订，收载了原子吸收分光光度法（AAS）、电感耦合等离子体质谱法（ICPMS）等先进技术，对重金属、砷盐等有害物质进行检测；增加了有机磷类农药、除虫菊酯

2、类农药残留量的检查项目。 第四张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月二、杂质来源中药材原料中带入生产制备过程中引入贮存过程中引起的中药制剂自身理化性质的改变第五张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月 三、杂质的分类 中药制剂的杂质分为一般杂质和特殊杂质两类。 1.一般杂质 指自然界中分布比较广泛，普遍存在于药材之中，易在中药制剂的生产过程中引入的杂质。 如泥沙（硅酸盐）、重金属、砷盐、有机氯类农药、甲醇、酸、碱、氯化物、硫酸盐、铁盐等。它们的检查方法均在中国药典附录中加以规定。 第六张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月第七张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月

3、2.特殊杂质 指在制剂生产和贮存过程中，可能引入或产生的某种（类）特有杂质，而非大多数制剂普遍存在的。这类杂质被列入中国药典中有关品种检查项下。 如，大黄流浸膏中的土大黄苷、阿胶中的挥发性碱性物质和附子理中丸中的乌头碱等。第八张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月第九张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月四、杂质检查的内容1.质量参数类型： 与质量直接有关的专定检查项目，如大黄中检土大黄苷；川乌、草乌炮制后乌头碱的限量；黄连素中检棕榈碱及药根碱等；监测伪品的掺入、药物纯度及安全性等。 -特殊杂质检查第十张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月第十一张，PPT共一百一十九页

4、，创作于2022年6月2.剂型的要求类型 不同剂型有不同的质量要求，如固体制剂要求测水分；酊剂、酒剂要求测含醇量，总固体、相对密度、PH值等；片剂、胶囊要求测重量差异、崩解度，近代已发展要求测均匀度、溶出度，这是重量差异与崩解度的延伸。药典附录根据有关剂型分别要求检查不同项目。 第十二张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月第十三张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月3.污染的控制类型 (1)异物污染 可分为钝性异物和有害异物两类，前者如夹杂泥沙杂草、非药用部位等；钝性异物的存在主要是影响剂量的准确及疗效的显现；有害异物的污染则可能造成严重质量事故，如曾发现赤芍中杂有三分三，从而

5、出现中毒事故。在检查项下规定灰分，酸不溶性灰分及异性有机物等。 第十四张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月(2)昆虫及微生物污染 自六十年代以来，国内外对非灭菌药物制剂(包括药材与中成药)的生物性污染都有一些考察，有些属严重污染，据国外报道，在一份甘草中分离出黄曲霉菌的代谢产物黄曲霉毒素B1及B2；有些外用成药中曾检出破伤风杆菌等。染螨与虫霉情况，冲剂、蜜丸尤以糖浆染螨与发霉应加强检查，国内中成药卫生学检查已为常规要求。 第十五张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月(3)化学污染 可能来自土壤、化肥、化学除草剂、农药、药材熏蒸、杀虫剂、水源等。中药材污染有害金属汞、铝、镉、铬

6、等国内也有报道。有时因水质欠佳，洗涤药材后污染铬、砷;用含砷量高的硫磺作熏蒸剂，使贝母、金银花等含砷量高第十六张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月五、杂质的限量检查 在不影响疗效和不产生毒副作用的前提下，允许制剂中的杂质在一定限度范围内存在。因此，中国药典规定的杂质检查均为限量检查。第十七张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月六、杂质限量 是指药品中所含杂质的最大允许量，通常用百分之几（%）或百万分之几（ppm）来表示。 杂质限量公式：杂质最大允许量样品量杂质限量（ppm）=100%（106)第十八张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月七、中药制剂主要检查的杂质水分灰

7、分重金属砷盐农药残留黄曲霉毒素第十九张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月八、杂质检查方法（一）比较分析法（比色法） 即取一定量与被检杂质相同的纯物质或其他对照品配制成标准溶液，与一定量供试品溶液，在相同实验条件下，比较反应结果（如颜色深浅），从而确定制剂中杂质的含量是否超过规定的限度。重金属、砷盐、乌头碱等杂质检查即采用该法。第二十张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月 由于样品（S）中所含杂质的含量是通过与杂质标准溶液进行比较来确定的，杂质的最大允许量也就是杂质标准溶液的体积（V）与其浓度（C）的乘积，因此杂质限量（L）可按下式计算： 第二十一张，PPT共一百一十九页，创作

8、于2022年6月阿胶砷盐限量检查 取本品2.0g，加氢氧化钙1g，混合，加少量水，搅匀，干燥后先用小火炽灼使炭化，再在500600炽灼使完全灰化，放冷，加盐酸3ml与适量水使溶解成30mL，分取溶液10mL，加盐酸4mL与水14mL,依法检查（中国药典2000版附录 F）。如果标准砷溶液（1gAs/ml）取用量为2ml，杂质限量的计算如下：第二十二张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月黄连上清丸中重金属检查 取本品5丸，切碎，过二号筛，取适量，称定重量，照炽灼残渣检查法（中国药典2000版附录 J）炽灼至完全灰化，取残留的残渣，依法检查（中国药典2000版附录 E 第二法），含重金属不

9、得过百万分之二十五。如果标准铅溶液（每1ml相当于10g的Pb）取用量为2ml，供试品取样量为：S =V (mL) C (g/mL)L=20.0000100.000025=0.8 (g)第二十三张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月（二）准确测定法 采用重量法、仪器分析法等测定杂质的准确含量，并与杂质限量比较做出判断。灰分（泥沙）、农残、铅等有害元素、甲醇等杂质的检查均采用此法。第二十四张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月（三）灵敏度测定法 该法不用标准溶液进行对比分析，而是在供试品溶液中加入检测试剂，在一定条件下，观察有无反应发生，即以该反应的灵敏度来控制杂质限量。肉桂油中

10、重金属检查 取肉桂油10ml，加水10ml与盐酸1滴，振摇后，通硫化氢气使饱和，水层与油层均不得变色。 第二十五张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月第二节 一般杂质检查第二十六张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月一、重金属检查（一）重金属定义：在实验条件下能与硫代乙酰胺或硫化钠作用显色的金属杂质。 砷 铜 铅 汞 新加坡 5 150 20 0.5 马来西亚 6 20 10 0.5 香港 10 50 2005版药典对西洋参、白芍、甘草、丹参、金银花、黄芪等首次规定其含重金属限量为：铅(Pb) 5.0mg/kg， 镉(Cd) 0.3mg/kg，汞(Hg) 0.2mg/kg，砷(

11、As)2.0mg/kg，铜(Cu) 20.0mg/Kg。 第二十七张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月第二十八张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月（二）检查意义 重金属毒性较大，易积蓄，可导致机体 严重中毒症状。为保证药品的安全性，中国药典加强了重金属检查力度，对某些中成药尤其是含矿物类中药的品种，规定了重金属检查项目。 中国药典收载了四种重金属检查法，即第一法（硫代乙酰胺法）、第二法（炽灼法）、第三法（硫化钠法）、第四法（微孔滤膜法）。第二十九张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月第一法（硫代乙酰胺法） 本法适用于供试品不需有机破坏，在酸性溶液中显色的重金属限量检

12、查。 1.测定原理 硫代乙酰胺在弱酸条件下水解，产生硫化氢，可与供试品中重金属离子生成有色的金属硫化物的均匀混悬液，再与一定量标准铅溶液经同法处理所呈颜色进行对照比较，检查药品中重金属是否超限。（三）检查方法pH3.5CH3CSNH2+H2OCH3CONH2+ H2SPb2+ + H2SPbS (棕黑)+2H+第三十张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月 2.操作方法 取25ml纳氏比色管两支，甲管中加标准铅溶液一定量与醋酸盐缓冲液（pH3.5）2ml后，加水或各药品项下规定的溶剂稀释成25ml，制得对照品溶液。乙管中加入按各药品项下规定的方法制成的供试品溶液25ml；再在甲乙两管中分

13、别加硫代乙酰胺试液各2ml，摇匀，放置2分钟，同置白纸上，自上向下透视，比较两管颜色深浅。第三十一张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月3.主要注意事项（1）若供试品溶液有颜色，可用外消色法排除其干扰，即在甲管中滴加少量的稀焦糖溶液或其他无干扰的有色溶液，使之与乙管颜色一致。（2）标准铅溶液应在临用前精密量取标准铅贮备液稀释配制，以防硝酸铅水解而造成误差，配制标准铅溶液应使用不含铅的玻璃仪器。第三十二张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月4.结果判断 乙管中显出的颜色比甲管浅或接近，则重金属限量检查符合规定，若乙管中显出的颜色比甲管深，则重金属限量检查不符合规定。图甲管 乙管甲

14、管 乙管第三十三张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月第二法（炽灼法） 本法适用于供试品需有机破坏，在酸性溶液中显色的重金属限量检查。大多数中成药采用此法检查重金属。 1.测定原理： 供试品先经高温炽灼使有机物分解，重金属被游离出来。再与硫代乙酰胺水解产生的硫化氢生成有色金属硫化物的均匀混悬液，与一定量标准铅溶液经同法处理所呈颜色进行比较，从而判断供试品中重金属是否超限。第三十四张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月2.操作方法（1）供试品溶液的制备 取供试品一定量，缓缓炽灼至完全炭化，放冷，加硫酸0.51.0ml，使恰好湿润，用低温加热至硫酸除尽后，加硝酸0.5ml，蒸干，至

15、氧化氮蒸气除尽后，放冷，在500600炽灼使完全灰化，放冷，加盐酸2ml，置水浴上蒸干后加水15ml，滴加氨试液至对酚酞指示液显中性，再加醋酸盐缓冲液（pH3.5）2ml，微热溶解后，移置纳氏比色管（乙管）中，加水稀释成25ml，即得。 第三十五张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月 （2）对照品溶液的制备 取配制供试品溶液的试剂，置瓷皿中蒸干后，加醋酸盐缓冲液（pH3.5）2ml与水15ml，微热溶解后，移置纳氏比色管（甲管）中，加标准铅溶液一定量，再用水稀释成25ml，即得。 （3）检查法 在甲乙两管中分别加硫代乙酰胺试液各2ml，摇匀，放置2分钟，同置白纸上，自上向下透视，乙管中

16、显出颜色与甲管比较，不得更深。第三十六张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月 3.注意事项（1）炽灼样品还可采用炽灼残渣检查法（附录J）规定的方法。（2）灼烧样品时，温度必须控制在500600。加入硫酸和硝酸可促使有机物完全分解,且加热使二者挥尽，否则影响测定。（3）制备对照品溶液时，取配制供试品溶液的试剂，是指等量吸取配制供试品溶液时所用的硫酸、硝酸、盐酸和氨试液等试剂。目的在于消除这些试剂可能夹带的重金属对测定的干扰。（4）其他注意事项见第一法（硫代乙酰胺法）第三十七张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月4.结果判断 乙管中显出的颜色比甲管浅或接近，则重金属限量检查符合规定

17、，若乙管中显出的颜色比甲管深，则重金属限量检查不符合规定。第三十八张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月第三法（硫化钠法） 本法适用于能溶于碱而不溶于稀酸（或在稀酸中即生成沉淀）的药品中的重金属限量检查。 1.测定原理： 在碱性条件下，某些重金属的溶解度增大，滴加硫化钠试液，可与重金属离子生成有色硫化物的均匀混悬液，与一定量标准铅溶液经同法处理所呈颜色进行对比，检查供试品中重金属是否超限。 Pb2+ + Na2S PbS + 2Na+第三十九张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月2.操作方法 取供试品适量，加氢氧化钠试液5ml与水20ml溶解后，置纳氏比色管中，加硫化钠试液5滴

18、，摇匀，与一定量的标准铅溶液同样处理后的颜色比较，不得更深。3. 结果判断 乙管中显出的颜色比甲管浅或接近，则重金属限量检查符合规定，若乙管中显出的颜色比甲管深，则重金属限量检查不符合规定第四十张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月第四法（微孔滤膜法） 本法适用于溶液颜色较深或重金属限量较低的品种。1.测定原理： 用微孔滤膜过滤，使重金属硫化物沉淀富集成色斑，通过供试品斑点与标准铅斑的色泽比较，检查供试品中重金属是否超限。 第四十一张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月2.操作方法 （1）标准铅斑的制备 精密量取标准铅溶液一定量，置小烧杯中，用水或各药品项下规定的溶剂稀释成10

19、ml，加入醋酸盐缓冲液（pH3.5）2ml与硫代乙酰胺试液1.0ml，摇匀，放置10分种，用50ml注射器转移至微孔滤膜装置（滤器)中进行压滤(滤速约为每分钟1ml)，滤毕，取下滤膜，放在滤纸上干燥，即得。A为滤器上盖部分，入口处应能与50ml注射器紧密连接；B为连接头；C主垫圈（外径10mm，内径6mm）；D为滤膜，直径10mm，孔径3.0m，用前经在水中浸泡24小时以上；E为尼龙垫网（孔径不限），直径10mm；F为滤器下部，出口处套上一合适橡皮管。 第四十二张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月（2）检查法 取按各药品项下规定方法制成的供试品溶液10ml，加入醋酸盐缓冲液（pH3.

20、5）2ml与硫代乙酰胺试液1.0ml，摇匀，放置10分种，用50ml注射器转移至滤器中进行压滤(滤速约为每分钟1ml)，滤毕，取下滤膜，放在滤纸上干燥。将生成的供试品斑点与标准铅斑比较，不得更深。第四十三张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月 3.注意事项 （1）若供试溶液有颜色或浑浊，应用滤膜进行预滤，如滤膜上有污染，即换滤膜再滤，直至滤膜不再染色；然后取滤液10ml，按规定加入的醋酸盐缓冲液和硫代乙酰胺试液反应显色，移至滤器中进行压滤，制成供试品斑点。 （2）压滤时，应让注射器内管自然下降，产生的压力比较均匀，使过滤速度达到每分钟1ml左右；对于较黏稠的样品溶液，可施加一均匀压力使

21、达到该速度，以保证色斑色调的均匀性。滤过时如滤器中存在气泡则会影响色斑质量，故在安装辅助滤板、滤膜和垫圈时应以水排除气泡。第四十四张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月4.结果判断 供试品斑点颜色比标准铅斑的颜色浅或接近，则重金属检查符合规定；供试品生斑点颜色比标准铅斑的颜色深，则重金属检查不符合规定。第四十五张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月（四）应用实例 1.冰片中重金属检查 冰片大多为人工合成品，故又称合成龙脑。在制备过程中可能引入重金属，因此中国药典规定采用第一法对其重金属进行检查。 2.地奥心血康中重金属检查 地奥心血康的原料药为薯蓣科植物黄山药、穿山龙薯蓣的根茎

22、提取物，为浅黄色或浅棕黄色粉末。生产中可能引入重金属，中国药典规定采用第二法检查重金属。第四十六张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月二、砷盐检查法（Arsenic Test） （一）定义 砷盐检查法系指用于药品中微量砷盐（以As计算）的限量检查方法。 （二）意义 中药中残存的三价砷盐毒性极强，可引起严重的中毒症，危害生命安全。故中国药典对某些中药制剂规定了砷盐限量检查项目，以保证用药安全。 如阿胶中砷盐含量不得过3ppm，黄连上清丸中砷盐含量不得过2ppm。第四十七张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月（三）操作方法 中国药典收载了两种砷盐检查法，即第一法（古蔡氏法）、第二法

23、（二乙基二硫代氨基甲酸银法）。 标准砷溶液的制备 称取三氧化二砷0.132g，置1000ml量瓶中，加20%氢氧化钠溶液5ml溶解后，用适量的稀硫酸中和，再加稀硫酸10ml，用水稀释至刻度，摇匀，作为贮备液。临用前，精密量取贮备液10ml，置1000ml量瓶中，加稀硫酸10ml，用水稀释至刻度，摇匀，即得（每1ml相当于1g的As）。第四十八张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月*第一法（古蔡氏法） 1.测定原理： 本法系采用锌和酸作用所产生的初生态氢与供试品中微量砷盐（AsO33- ）反应生成挥发性砷化氢（AsH3），再与溴化汞试纸（HgBr2）作用生成黄色至棕色砷斑。比较供试品与标

24、准砷溶液在同一条件下所显的砷斑的颜色深浅，从而检查药品中砷盐是否超限。 AsO33- +3Zn +9H+ AsH3 + 3Zn2+ +3H2O AsH3 +2HgBr2 2HBr + AsH（HgBr）2（黄色）AsH3 +3HgBr2 3HBr + As（HgBr）3（棕色）第四十九张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月2.古蔡氏法测砷装置A.锥形瓶 B.磨口塞（中有一孔） C.导气管（装入醋酸铅棉花60mg） D.有机玻璃旋塞 E.有机玻璃HgBr2试纸醋酸铅棉60mg(装管高度6-8cm)第五十张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月样品 标准砷溶液还原反应(25-40 )

25、AsH3 砷斑标准砷 溶液样品醋酸铅棉花 溴化汞试纸 H2S 第五十一张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月3.测定方法（1）供试品砷斑的制备 样品的有机破坏 中成药一般需先行有机破坏再测砷。破坏方法有碱破坏法、酸破坏法及直接炭化法等，以氢氧化钙碱破坏法较为常用。取一定量的供试品，加入等量的无砷氢氧化钙混匀后，加水湿润，烘干，在小火上小心炽灼（注意不使内容物溅出）至烟雾除尽，移入高温炉中在500600炽灼至灰化。同时作空白，留做标准砷斑用。第五十二张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月 供试品砷斑的制备 将有机破坏所得灰分（残渣）放冷，移入A瓶，按各品种项下规定，加入一定量盐酸

26、和水溶解，再加碘化钾试液5ml与酸性氯化亚锡试液5滴，在室温放置10分钟后，另锌粒2g，立即将导气管C密塞于A瓶上，并将A瓶置2540水浴中，反应45分钟，取出溴化汞试纸，即得。 第五十三张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月（2）标准砷斑的制备 将上述空白灰分用盐酸溶液(5ml盐酸+21ml水)溶解并移入A瓶中，再精密加入标准砷溶液2ml，照供试品砷斑的制备，自“再加碘化钾试液5ml”起，依法操作，即得。第五十四张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月4.结果判断 供试品砷斑颜色比标准砷斑颜色浅或接近，则砷盐限量检查符合规定；若供试品砷斑颜色比标准砷斑颜色深，则砷盐限量检查不符

27、合规定。第五十五张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月 5.主要注意事项（1）砷斑易退色，故供试品砷斑和标准砷斑应平行制备，并迅速比色。（2）锌粒大小影响反应速度 ，其直径以2mm左右（过一号筛）为宜。（3）氯化亚锡与碘化钾的存在，可促使砷化氢生成反应定量完成。（4）醋酸铅棉花主要是吸收除去H2S 等干扰性杂质。应按规定填充 且不易填充得太紧。 H2S +Pb（CH3COO）2 PbS +2CH3COOH（5）溴化汞试纸宜用质量较好、组织疏松的中速定量滤纸新鲜制备。第五十六张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月 第二法（二乙基二硫代氨基甲酸银法 Ag-DDC法） 本法可避免目测

28、误差，灵敏度高，显色稳定，重现性好。 1.测定原理 利用金属锌与酸作用产生新生态氢，与药品中的微量亚砷酸盐反应生成具有挥发性的砷化氢，用Ag-DDC试液吸收，使Ag-DDC还原生成红色胶态银，与同条件下一定量标准砷溶液所产生的红色胶态银在510nm处测吸收度，进行比较，以判定砷盐的含量是否限量。 反应式 既可做限量检查，又可做含量测定。第五十七张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月2.Ag-DDC法测砷装置目视检测分光光度计, =510Ag-DDC5ml第五十八张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月 3.测定方法 （1）标准砷对照液的制备： 精密量取标准砷溶液5ml，置A瓶中，

29、加盐酸5ml与水21ml，再加碘化钾试液5ml与酸性氯化亚锡试液5滴，在室温放置10分钟后，加锌粒2g，立即将导气管C与A瓶密塞，使生成的砷化氢气体导入已精密加入5mlAg-DDC试液的D管中，并将A瓶置2540水浴中反应45分钟，取出D管，添加氯仿至刻度，混匀，即得。第五十九张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月（2）检查法： 取照各药品项下规定方法制成的供试液，置A瓶中，照标准砷对照液的制备，自“再加碘化钾试液5ml”起，依法操作。将所得溶液与标准砷对照液同置白色背景上，从D管上方向下观察、比较，所得溶液的颜色不得比标准砷对照液更深。必要时，可将所得溶液转移至1cm吸收池中，用适宜

30、的分光光度计或比色计在510nm波长处以Ag-DDC试液作空白，测定吸收度，与标准砷对照液按同法测得的吸收度比较，不得更大。第六十张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月4.注意事项 （1）反应的温度和时间 本法在2540水浴中反应45分钟为宜。在此温度下，有部分氯仿挥发损失，故在比色前应添加氯仿至5.00ml，摇匀后再进行比色测定。二乙基二硫代氨基甲酸银试液在配制后两周内稳定，因该试液呈浅黄绿色，应考虑背景补偿，测吸收度时要用此试液作空白。 （2）醋酸铅棉花 取脱脂棉，浸入醋酸铅试液与水的等溶混合液中，湿透后，挤压除去过多的溶液，并使疏松，在100以下温度干燥后，置玻璃塞瓶中，在干燥处

31、保存。第六十一张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月 5.应用实例（1）黄连上清丸中的砷盐检查 本品含有矿物药石膏，故中国药典规定用第一法（古蔡氏法）检查砷盐。（2）阿胶中砷盐的检查 本品生产中使用明矾作沉淀剂，可能会引入重金属，故中国药典规定用第一法（古蔡法）或第二法（二乙基二硫代氨基甲酸银法）检查砷盐。第六十二张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月 三、干燥失重 药品在规定的条件下，经干燥后所减失的重量，包括水分及其他挥发性成分。第六十三张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月 检查方法常压恒温干燥（烘干法）受热较稳定的中药制剂（一般105-110，2-4 h）恒重：

32、连续2次干燥后的重量差异不超过0.3mg干燥剂干燥 受热易分解或挥发的供试品硅胶，五氧化二磷，硫酸等干燥剂减压干燥 熔点低、受热不稳定及较难赶除水分的供试品（一般60-80）第六十四张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月有关说明及注意事项通常取样量约1g，颗粒控制在2mm以下，平铺在扁形称量瓶中，厚度不超过5mm，疏松无知不超过10mm供试品放入烘箱应将瓶盖取下，置称量瓶旁，或瓶盖半开进行干燥，取出时应将瓶盖盖好，置干燥器内放冷至室温再称量干燥至恒重的第二次及以后各次称重均应在规定条件下继续干燥1h后进行用减压干燥器压力应控制在20mmHg以下，但不可过低，以免出现意外常用干燥剂为无水

33、氯化钙、变色硅胶或五氧化二磷，其中恒温减压干燥器中常用五氧化二磷。干燥剂应保持有效状态第六十五张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月四、水分测定法（Moisture Test） （一）定义 固体制剂中含水量的测定。 （二）意义 固体制剂中含水量的多少，对其理化性质、稳定性以及医疗作用等均有影响，是控制制剂质量的一项重要指标。 中国药典收载了四种水分测定法，即第一法（烘干法）、第二法（甲苯法）、第三法（减压干燥法）和第四法（气相色谱法）。第六十六张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月（三）测定方法 预处理 测定时，一般先将制剂供试品破碎成直径不超过3mm的颗粒或碎片。减压干燥法测

34、定时，需将供试品过二号筛。第六十七张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月第一法（烘干法） 本法适用于不含或少含挥发性成分的药品，例如板蓝根颗粒、地奥心血康胶囊、二至丸等。 1.测定原理 供试品在100105下连续干燥，挥尽其中的水分，根据减失的重量，即可计算出供试品中的含水量（%）。 2.操作方法 取供试品 25g，平铺于干燥至恒重的扁形称量瓶中，厚度不超过5mm，疏松供试品不超过10mm，精密称定，打开瓶盖在100105干燥5小时，将瓶盖盖好，移至干燥器中，冷却30分钟，精密称定重量，再在上述温度下干燥1小时， 冷却，称重，至连续两次称重的差异不超过5mg为止。根据减失的重量，计算供

35、试品中含水量。第六十八张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月3.注意事项 干燥至恒重是指连续两次干燥后的重量差异在0.3mg以下。4.计算 水分含量（%）=(m1-.m2)/ms100% ml 为测试前供试品和称量瓶重量，g m2 为干燥后供试品和称量瓶重量，g ms 为供试品重量，g5.结果判断 将计算结果与药品标准的含水量限度比较，若低于或等于限度则符合规定，若高于限度则不符合规定。第六十九张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月 6.应用实例 板蓝根颗粒(无糖型)的水分测定 本品为不含挥发性成分的制剂,故选用第一法(烘干法)测定其水分含量。第七十张，PPT共一百一十九页，创

36、作于2022年6月第二法（甲苯法） 本法适用于蜜丸类（大蜜丸、小蜜丸）制剂和含挥发性成分的药品，例二陈丸、六味地黄丸等。本法消除了挥发性成分的干扰，准确度较高。但样品的消耗量大，且用过的样品不能回收利用，不适合贵重药材的水分测定。 第七十一张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月 1.测定原理 将供试品与甲苯（相对密度0.866）混合蒸馏，水分、挥发性成分可随同甲苯一同馏出。水与甲苯不相混溶，收集于水分测定管下层，而挥发性成分溶于甲苯，并与其一同收集于水分测定管上层，水与挥发性成分完全分离。因为水的相对密度为1.000，故可直接测出（读取）供试品水的重量（g），并计算出制剂中的含水量（%

37、）。甲苯法装置第七十二张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月2.操作方法3.注意事项4.计算 水分含量（%）= mw/ms100% mw B管中水的重量，g ms 供试品重量，g5.结果判断甲苯法装置第七十三张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月第三法（减压干燥法） 本法适用于含有挥发性成分的贵重药品。例如，麝香保心丸、灵宝护心丹等。且样品消耗量少，用过的样品可以回收再利用。 1.测定原理 在室温减压条件下，供试品所含水分被新鲜五氧化二磷（P2O5）干燥剂吸收，根据减失的重量，计算含水量（%）。第七十四张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月 2.操作方法 取供试品24g

38、，混合均匀，分取约 0.51g，置已在供试品同样条件下干燥并称重的称量瓶中，精密称定(m1)，求出供试品重量(ms),打开瓶盖，放入上述减压干燥器中，减压至2.67kPa(20mmHg)以下持续半小时，室温放置24小时。在减压干燥器出口连接新鲜无水氯化钙干燥管，打开活塞，待内外压一致，关闭活塞，打开干燥器，盖上瓶盖，取出称量瓶迅速精密称定重量（m2），计算供试品中的含水量（ %）。 减压干燥器 取直径 12cm 左右的培养血，加入新鲜五氧化二磷干燥剂适量，使铺成 0.51cm的厚度，放入直径 30cm 的减压干燥器中。第七十五张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月第四法（气相色谱法）

39、本法简便，快速、灵敏、准确，且不受样品中其它组分的干扰，不受环境湿度的影响。被广泛用于各类中药制剂水分的测定。 1.测试原理 首先利用气相色谱高分辨性能，将样品中的水分与其他组分完全分离，再以纯化水作为对照品，采用外标法分别测量纯化水和供试品中水的峰面积（峰高），计算出样品中的含水量。第七十六张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月2.操作方法 （1）色谱条件与系统适用性试验 用二乙烯苯-乙基乙烯苯型高分子多孔小球作为载体,柱温为140150,热导检测器检测。注入无水乙醇测定，应符合下列要求： 用水峰计算的理论板数应大于1000；用乙醇峰计算的理论板数应大于150。 水和乙醇两峰的分离度

40、应大于2。 将无水乙醇进样5次，水峰面积的相对标准偏差不得大于5.0%。第七十七张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月 （2）对照溶液的制备 取纯化水(外标物)约0.2g,精密称定,置25ml量瓶中,加无水乙醇（稀释溶剂）至刻度,摇匀,即得. （3）供试品溶液的制备 取供试品适量(含水量约0.2g),剪碎或研细,精密称定,置具塞锥形瓶中,精密加入无水乙醇（提取溶剂）50ml,混匀,超声处理20分钟,放置12小时,再超声处理20分钟,待澄清后倾取上清液,即得。 （4）测定法 取无水乙醇、对照溶液及供试品溶液各15l 注入气相色谱仪，计算，即得。第七十八张，PPT共一百一十九页，创作于20

41、22年6月 3.注意事项 无水乙醇含水量约0.3%，对照溶液与供试品溶液的配制需用同一批号的无水乙醇,其中的含水量应扣除（图4-2）。含水量的计算采用外标法。但无水乙醇作为溶剂，其含水量扣除方法如下： 对照溶液中实际加入水的峰面积 =标准溶液中总水峰面积K对照溶液中乙醇峰面积 供试品中水的峰面积 =供试品溶液中总水峰面积K供试品溶液中乙醇峰面积 K= 无水乙醇中水峰面积/无水乙醇中乙醇峰面积第七十九张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月图4-2 水峰中应扣除的含水量（阴影部分）A.无水乙醇色谱图 B.标准溶液色谱图 C.供试品溶液色谱图1.水峰 2.乙醇峰 第八十张，PPT共一百一十九

42、页，创作于2022年6月4.记录与计算1）记录供试品称定重量和纯化水称定重量。2）分别记录无水乙醇、对照溶液、供试品溶液中的水和乙醇的峰面积。3）根据注意事项下的规定，分别计算对照溶液中实际加入的水的峰面积和供试品中水的峰面积。4）供试品中水分含量按下式计算 含水量（%）= 100% 式中 Cr为对照品（纯化水）的浓度（g/ml） Ax为供试品中水的峰面积 Ar为对照品（纯化水）的峰面积 Vr为对照品的溶液体积（50.0ml） W为供试品的重量(g)5.结果判断第八十一张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月 应用实例 麝香保心丸含水量测定 精密称定本品细粉2.505g,照上述操作方法中

43、供试液制备项下，自“置具塞锥形瓶中”起,依法制备供试品溶液。取无水乙醇,对照溶液及供试品溶液,各1l 注入气相色谱仪，绘制相关的色谱图。已知AxAr0.4889,Cr=0.0082g/ml.求算供试品水分含量(%)并判断其是否符合规定(9.0%)。 将已知数值代入含水量计算公式计算,即得。 含水量(%)= 100%=8.0%第八十二张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月五、炽灼残渣检查法 (硫酸灰分,EP) 700800 +硫酸 取样量由炽灼残渣限量决定,一般12g 缓慢灼烧 将残渣留作重金属检查时, 500600有机物炭化，分解非挥发性无机杂质硫酸盐第八十三张，PPT共一百一十九页，

44、创作于2022年6月六、灰分检查法（Ash Test） （一）意义 灰分检查主要是控制药材和中药制剂中泥沙等杂质的含量，对于保证药品品质和洁净度有着重要意义。第八十四张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月1.总灰分 样品经高温炽灼，破坏分解后，剩下的非挥发性灰烬 。较纯净的药材或制剂，其总灰分主要为生理灰分即药品本身所含的各种盐类 （例如夏枯草中的钾盐，大黄、甘草、红花中的草酸钙等，故生理灰分不属于杂质。），以及少量允许存在的外来无机杂质（泥沙等）。 在生理灰分相对稳定的前提下，药品具有一定的总灰分含量限度。如果总灰分含量超限，则说明药品含有过多的泥沙（主含硅酸盐）等外来杂质。 （二）

45、灰分检查 包括总灰分检查和酸不溶性灰分检查。第八十五张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月 2.酸不溶性灰分 系指总灰分加盐酸处理后，得到的不溶于盐酸的灰分。由于草酸钙等生理灰分可溶于稀盐酸，而泥沙（主要为硅酸盐）等外来无机杂质难溶于稀盐酸，因此，对于那些生理灰分含量差异较大，特别是在组织中含草酸钙较多的中药（例如大黄），酸不溶性灰分能更准确反映其中泥砂等杂质的掺杂程度。第八十六张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月（三）总灰分测定法 1. 测定原理： 供试品在500600高温炽灼，使其中有机物全部氧化分解成二氧化碳、水等逸出，而无机成分生成灰分残渣，根据残渣重量，即可计算出供

46、试品中的总灰分的含量。第八十七张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月 2. 操作方法 供试品粉碎，过二号筛，混合均匀，取供试品25g（如需测定酸不溶性灰分，可取供试品35g），置炽灼至恒重的坩埚中，称定重量（准确至0.01g）缓缓炽热，注意避免燃烧，至完全炭化时，逐渐升高温度至500600，使完全灰化并至恒重。根据残渣重量，计算供试品中总灰分的含量（%）。第八十八张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月3. 注意事项 测定前，坩埚应洗净，干燥至恒重（连续两次干燥或炽灼后的重量差异在0.3mg以下）。供试品炽灼后也要至恒重。 取供试品23g（35g），可用托盘天平（感量0.1g）；

47、 称定重量（准确至0.01g），应使用分析天平（感量0.001g）。 移动坩埚应使用坩埚钳，不得徒手操作；称量操作应准确无误，否则影响测定结果。 对马福炉的使用要严格按操作规程操作。 如供试品不易灰化，可将坩埚放冷，加热水或10%硝酸铵溶液2ml，使残渣湿润，然后置水浴上蒸干，残渣照前法炽灼，至坩埚内容物完全灰化。 炽灼操作时，实验人员不得离去，并注意防止供试品燃烧或引起其它事故。第八十九张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月4.计算 总灰分含量（ % ）= M1/M 100% M 为炽灼前供试品的重量，g M1 为炽灼后供试品的重量，g5. 结果判断 将计算结果与药品标准进行比较，低

48、于或等于限度的，总灰分符合规定；高于限度的，则不符合规定。第九十张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月（四）酸不溶性灰分测定法 1.测定原理 供试品在500600高温炽灼，使其中有机物完全氧化分解逸出，往残留灰分中加入稀盐酸，溶解其中的草酸钙等生理灰分，滤去酸水，得到难溶性残渣（酸不溶性灰分），根据残渣重量，即可计算出供试品中酸不溶性灰分的含量。第九十一张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月2.操作方法 按上述总灰分测定法制备供试品的总灰分。取所得的灰分，在坩埚中加入稀盐酸约10ml，用表面皿覆盖坩埚，置水浴上加热10分钟，表面皿用热水5ml冲洗，洗液并入坩埚中，用无灰滤纸滤过

49、，坩埚内的残渣用水洗于滤纸上，并洗涤至洗液不显氯化物反应为止。滤渣连同滤纸移至同一坩埚中，干燥，炽灼至恒重。根据残渣重量计算供试品中酸不溶性灰分的含量（%）。第九十二张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月3. 注意事项(同总灰分测定法)4. 计算(同总灰分测定法)5. 结果判断(同总灰分测定法)第九十三张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月（五）应用实例 1.阿胶的总灰分测定 2.九味羌活丸的酸不溶性灰分测定 九味羌活丸是由羌活等九味中药制成的水丸，其中黄芪、甘草和地黄等多种根类药材，易带入泥沙等杂质。因此中国药典规定了酸不溶性灰分检查。第九十四张，PPT共一百一十九页，创作于

50、2022年6月第三节 特殊杂质检查方法第九十五张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月特殊杂质： 指在该药品的生产和贮存过程中，根据其来源、生产工艺及药品的性质有可能引入的杂质。 第九十六张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月 乌头碱的限量检查 乌头、附子、川乌和草乌等药材含有强毒性二萜双酯类生物碱，例如乌头碱、次乌头碱和中乌头碱等，其中乌头碱毒性最强。故此类药材需炮制减毒后方可入药。为了保证药品的安全性，2005年版中国药典对含有上述药材的中成药，规定了乌头碱限量检查项目。 例如，附子理中丸（制附子）、小活络丸（制草乌）、五味麝香丸（蒸草乌）、四逆汤（制附子）、骨刺消痛片(制川

51、乌、制草乌)、桂附理中丸（附片）和跌打镇痛膏（生草乌）等。除附子理中丸外，其余品种均首次收载此项检查。第九十七张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月附子理中丸中乌头碱的限量检查 取本品水蜜丸25g或大蜜丸36g，切碎，置表面皿中，加氨试液4ml，拌匀，放置2小时，加乙醚60ml，振摇1 小时，放置24小时，滤过，滤液蒸干，残渣加无水乙醇1ml 使溶解，作为供试品溶液。另精密称取乌头碱对照品，加无水乙醇制成1ml含1mg 的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法（附录 B）试验，精密吸取供试品溶液12l、对照品溶液5l，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶薄层板上，以苯醋酸乙酯二乙胺(

52、14:4:1) 为展开剂，展开，取出，晾干，喷以稀碘化铋钾试液。供试品色谱中，在与对照品色谱相应位置上出现的斑点应小于对照品的斑点或不出现斑点。【注】 本实验应着重进行检测限和分离度等系统适应性试验。第九十八张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月 = 0.00017%（17ppm） 2.计算6克（一次服用量）水蜜丸中乌头碱的最大允许量6g 0.00017 % = 0.000102g（0.102mg） 乌头碱4mg可致死 VCW100% L % = 0.005ml 1mg/ml25000mg 0.012ml/ml100% L % = 1.计算乌头碱的限量14样品 S.乌头碱对照品第九十九

53、张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月大黄流浸膏中土大黄苷的检查 取本品适量，加甲醇2 ml，温浸10分钟，放冷，取上清液10l，点于滤纸上，以45%乙醇展开，取出，晾干，放置10分钟，置紫外灯（365nm）下检视，不得显持久的亮紫色荧光。 大黄素土大黄苷第一百张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月阿胶中挥发性碱性物质检查 阿胶是驴皮经煎熬、浓缩成较快，在制作过程中，由于酶和细菌的作用，蛋白质分解而产生一些分解产物，系碱性含氮化合物，即游离氮和挥发性低链胺、芳香胺类如尸胺三甲胺等，2005版药典规定100g样品中挥发性碱性物质的含量以氮计，不得超过0.1g测定方法：药典规定采用

54、凯氏定氮法第一百零一张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月马兜铃酸检查 马兜铃酸是一类含有硝基的菲类有机酸，广泛存在于马兜铃科马兜铃属植物中，涉及的药材有17种。近年来，国内外不断有报道证明该成分具有肾毒性，可引起严重的肾损害，并且还是一种潜在的致癌物质。为保证临床用药安全，对于含有马兜铃酸的药材及制剂应进行限量控制。常用方法： 1.高效液相色谱法（常用） 2.薄层色谱法 3.紫外分光光度法第一百零二张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月有机溶剂残留检查 残留溶剂是指在原料或辅料地生产及制剂制备过程中使用的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。残留有机溶剂的毒性或致癌性引起社

55、会广泛关注和重视。随着现代中药事业的不断发展，各种有机溶剂在中药制剂的生产过程中使用越来越频繁，因此有必要作有机溶剂残留量检查。常用方法：气相色谱法第一百零三张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月大孔吸附树脂有机残留物检查大孔树脂主要用于中药的富集和纯化。由于其在合成过程中使用大量有机溶剂，主要成分是汽油、苯乙烯类、甲苯、二甲苯等，因此在食品和保健品中可能带有树脂有机残留物，影响产品安全。中国食品药品监督管理局发布了大孔吸附树脂分离纯化中药提取液的技术要求（暂行），对相应产品要求提供有关残留物的检测资料，并制定限量。一般要求苯不得高于2g/g，其他残留物不得高于 20g/g常用方法：气

56、相色谱法第一百零四张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月第四节 农药残留量的检查第一百零五张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月常用农药 有机氯类：艾氏剂、六六六、氯丹、DDT、狄氏剂等有机磷类：三硫磷、氯硫磷、蝇毒磷、内吸磷、敌敌畏、乐果等苯氧羧酸类除草剂：2,4-D；2,4,5-T氨基甲酸酯类：西维因（甲萘威）二硫代氨基甲酸酯类：福美铁、代森锰、代森钠、福美双等无机农药：磷化铝、砷酸钙、砷酸铅植物性农药：烟叶和尼古丁；除虫菊花提取物和除虫菊酯（合成除虫菊酯）；毒鱼藤根和鱼藤根其他：溴螨酯、氯化苦、二溴乙烷、环氧乙烷、溴甲烷。 第一百零六张，PPT共一百一十九页，创作于202

57、2年6月农药残留量的测定 供试品的制备残留农药的提取 提取溶剂：乙腈、丙酮提取方法：索氏提取法和振荡提取法 样品纯化：液-液分配+柱层析分离检测方法色谱分离法 第一百零七张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月检测方法薄层色谱法气相色谱法和液相色谱法 吸附剂展开剂显色剂有机氯农药 硅胶G、氧化铝、硅胶GF254 己烷、庚烷等 硝酸银显色剂、芳胺类显色剂、荧光显色剂 有机磷农药 硅胶G、氧化铝、硅藻土、纤维素粉、聚酰胺 丙酮、氯仿、乙腈、环己烷等 刚果红、4-（对硝基苄基）吡啶（NBP）、四溴苯酚磺酞乙酯-硝酸银-柠檬酸、硝酸银-溴酚蓝以及薄层-酶抑制法 第一百零八张，PPT共一百一十九页

58、，创作于2022年6月有机氯农药残留量检查色谱条件与系统适用性试验弹性石英毛细管柱SE-54(或DB-1701) 、电子捕获检测器，进样口温度：230，检测器温度：300，不分流进样，程序升温对照品储备液 六六六（BHC）-,-,-,-BHC，滴滴涕（DDT）PP-DDE, -DDD, -DDT, OP-DDT及五氯硝基苯（PCNB）+石油醚（60-90）分别制成每1ml约含4-5g的溶液混合对照品储备液的制备对照品储备液0.5ml 10ml混合对照品溶液的制备取混合对照品储备液制成每1L含0g、1g、5g、10g、50g、100g、500g浓度系列。 第一百零九张，PPT共一百一十九页，创作于2022年6月供试品溶液制备 供试品研细，称取适量（相当于药材2g），置100ml具塞锥形瓶中，+水20ml浸泡过夜，+丙酮40ml，称定，超声处理30min，放冷，用丙酮补足减失的重量，+氯化钠约6g及二氯甲烷30ml，称定，超声处理15min，用二氯甲烷补足减失的重量，静置使分层，将有机相迅速移入装有适量无水硫酸钠的100ml具塞锥形瓶中，放置4小时。精