TS07-xxxx--模板高效沸腾干燥机清洁方案版本

1、GFG-120型高效沸腾干燥机清洁验证方案文件名称：GFG-120型高效沸腾干燥机清洁验证方案 文件编号：早人：日期：年月日核人：日期：年月日核人：日期：年月日准人：日期：年月日验证小组成员签名:起审审批XXX药业有限公司GFG-120型高效沸腾干燥机清洁验证方案目录1、验证目的2、适用范围3、验证人员4、清洁方法5、设备清洁验证风险评估6、取样方法验证和检验方法验证7、清洁验证内容8、取样计划9、验证方法及清洁验证可接受标准:10、验证时间安排11、验证过程偏差分析12、验证总结、报告批准13、再验证1、验证目的:GFG-120型高效沸腾干燥机安装在口服固体制剂车间制粒干燥问，用于XXX胶囊

2、、XXX片、XXX片、XXX胶囊、XXX等产品的颗粒的干燥，设备的清洁方法和效果已经验 证符合工艺要求并一直应用于生产，5年来按照验证清洁方法来清洁设备，生产的产品 均符合质量标准。本次验证是在以上基础上进行再验证，为再次评估使用该设备生产结 束后按该设备清洁规程对设备进行清洁，是否符合要求，是否会对生产的下批产品带来 污染风险，对设备的清洁方法和清洁效果进行验证，同时验证设备生产结束至清洁前所 允许的最长间隔时限和已清洁设备最长的保存时限。2、适用范围：本验证方案适用于使用GFG-120高效沸腾干燥机干燥清洁验证。3、验证人员：验证小组：XX验证方案的起草、组织实施验证、验证总结报告的编写。

3、xx :负责设备清洁。XX：负责取样、检测。4、清洁方法：生产结束后清洁：过滤袋清洁：将设备上的过滤袋拆下来移到容器具洗涤干燥间，先用饮用水漂洗 除去过滤袋上吸附的粉尘，再用饮用水浸泡510分钟，手工搓洗，将吸附在过滤袋上的粉尘洗去最后用纯化水漂洗两遍，拧干，再用95%醇浸泡揉洗一遍，用热风循环烘箱干燥，干燥温度控制在80100c进行干燥，干燥后的过滤袋用洁净的塑料袋密封。盛料车清洁：先用毛刷、不锈钢铲刀将盛料车壁上吸附的粉尘清扫收集，再用饮用 饮用水冲洗盛料车壁和底部筛网残留粉尘，并用抹布、饮用水擦洗干净，最后用纯化水 冲洗一遍。设备主机清洁：先用毛刷将设备主机内、外表面吸附的粉尘清扫收集，

4、再用抹布、 饮用水反复擦洗设备主机直排风管、设备内外表面至无可见残留物。完成以上步骤后用95%醇把直接接触药品的设备表面和容器具擦拭一遍，过滤袋则在纯化水漂洗后用95%醇浸泡揉洗一遍，拧干，再烘干，用洁净塑料袋装好备用。在设备清洁完成后，按照GFG-120型高效沸腾干燥机操作规程，设定进风温度 为90C,启动设备，蒸汽加热，抽风，将设备内壁残留的水分烘干。生产前清洁每次生产前首先检查设备在清洁有效期内，目测设备内、外表面无可见残留物，无 污迹，保持原来的清洁状态。符合要求的用 75%醇润湿的抹布对盛料车、设备内表面、 与药品直接接触的部位擦拭消毒一遍。5、设备清洁验证风险评估：设备清洁验证是指

5、从目检、化学和微生物角度试验并证明设备按规定的SOP清洗后，使用该设备生产时，上批产品及清洗过程所带来的污染符合预期标准。通过设备清洁验证风险分析评估，确定验证项目的验证内容及验证检验方法：取样 部位、取样方法、检验方法、验证测试项目及限度等。目前药品制造企业普遍基本共识， 清洁验证中涉及的测试项目通常考虑以下内容：目测项目；活性成分残留；清洁剂残留；微生物污染；难以清洁并可能对后续 产品造成不良影响的辅料（如色素、香料等）；但清洁验证中涉及的测试项目应根据产品 的类型通过风险分析而定。对于专用设备，清洁验证可以不必对活性成分进行考察，但必须考虑清洁剂残留以 及潜在微生物污染等因素。对于没有与

6、药物成分接触的设备（如加工辅料用的流化床或包衣片、胶囊剂等所用 的包装设备），清洁验证可以不必对活性成分进行考察， 但必须考虑清洁剂残留以及潜在 微生物污染等因素。参照产品及残留检测成分评估确定：该设备用于生产XXX胶囊、XXXR囊、XXXR囊、XXXR囊、XXX XXX片、XXX片 等7个产品的颗粒的干燥，为多产品共用设备，用相同方法清洁。因此，应进行清洁后 产品残留验证，证明残留量符合规定。参照品种及残留检测成分应从安全性（毒性、药理）；溶解性风险；难于清洗，如对 设备表面材质有一定的附着力，生产处方，处方中含有难以清洗的油脂、色料或矫味剂 的产品（颜色、香料与味道）等方面进行评估。从安全

7、性上，XXX胶囊、XXX胶囊、XXX XXX片4个品种为一些常用中药制成的纯 中药制剂，XXX片、XXX胶囊两个品种为中药复方制剂；XXX片由一些常用中药及马来酸 氯苯那敏制成，XXX胶囊由一些常用中药及马 来酸氯苯那敏、维生素C制成；XXX囊为 化学药制剂。以上7个品种药物组成成分是安全性高的中药或已列入 OTC品种制剂的原 料药，安全性高，非高活性、高敏感性的药品，其中 XXX胶囊、XXX胶囊、XXX胶囊已经 列入OTCS种。从清洁剂（水、乙醇）溶解性风险来看，7个品种中XXX胶囊比其他品种溶解性低； 以上7个品种无难于清洗问题、产品均稳定，生产处方中含有难以清洗的油脂、色 料或矫味剂等。

8、基于上述评估分析，XXX交囊被确定为清洁验证参照品种，XXX确定为残留检测成分。 5.3取样部位评估确定：取样部位应包括最难清洗的有代表性的部位。本设备与物料接触部位为搅拌桨、料 车底部、料车内壁、视镜、捕集袋。从与物料接触部位的结构、清洗方法等综合考虑评估最不易清洁的部位是搅拌桨、料车底部。因此，将搅拌桨、料车底部确定为清洁验证取样部位。5.4清洁验证检查项目残留限度的评估评估确定目前药品制造企业界普遍基本共识，清洁验证中涉及的测试项目通常考虑以下内容： 目测项目；化学残留（包括活性成分残留及难以清洁并可能对后续产品造成不良影 响的辅料）；清洁剂残留；微生物污染；但清洁验证中涉及的测试项目应

9、根据产品的 类型通过风险分析而定。同时清洁验证中需对下列两个放置时间进行考虑，继而确定常 规生产中设备的放置时间：a、设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限（简称“待 清洁放置时限”），b、已清洁设备最长的保存时限（简称“已清洁设备保存时限”）。而残留限度目前企业界普遍接受的限度标准基于以下又原则：以目测为依据的限度；化学残留可接受限度；微生物残留可接受。目测项目及残留限度的评估目测项目据报导人员对光滑的表面目检能达到1 4仙g/cm2的残留水平。目测要求与产品接触的表面不得有可见残留物，在每次清洁完后都必须进行检查并对检查结果进行记录， 此项检查应该作为清洁验证接受的第一个接受标准。因此，

10、目测项目：整个设备表面清洁，与产品接触的表面不得有可见残留物。（此项检查应该作为清洁验证接受的第一个接受标准，应最先检查，如不合格则直接判为不合 格，并按偏差处理）。化学残留可接受限度及评估计算：化学残留可接受限度的计算：计算化学残留可接受限度有两种方法：生物活性限度 （最低日治疗剂量的1/1000）和浓度限度（10ppm）。前者一般用于高活性、敏感性的药 物，后者则常用于安全性高，非高活性、高敏感性的药品。本设备生产干燥的7个产品颗粒中XXX胶囊、XXX胶囊、XXX XXX片4个品种为一 些常用中药制成的纯中药制剂，XXX片、XXX胶囊两个品种为中药复方制剂；XXX片由一 些常用中药及马来酸

11、氯苯那敏制成， XXX胶囊由一些常用中药及马来酸氯苯那敏、维维 生素C制成；XXX胶囊为化学药制剂。以上7个品种药物组成成分是安全性高的中药或 已列入OTCS种制剂的原料药，其中 XXX囊、XXX交囊、XXX交囊已经列入OTCS种。 安全性高，不是高活性、高敏感性的药品，因此残留物浓度限度（10ppm）即10X 10-6。也就是污染不能超过10X 10-6,即不允许上一产品在下一产品的残留量超过10mg. kg-1。设备单位面积上允许残留物的限度 R的计算公式：从残留物浓度限度可以推导出产品接触设备内表面的单位面积残留物浓度(表面残留物限度)。假设残留物均匀分布在产品接触设备内表面上， 在下批

12、生产时全部溶解在产 品中。设下批产品的生产批量为 B (Kg),因残留物浓度最高为10X 10-6,即10mg/Kg,则 残留物总量最大为残留物浓度最高 10mg/Kg乘以下批产品的生产批量B (Kg)(如多个生 产批量，以最小批量计算)，即10B(mg);单位面积残留物的限度为残留物总量除以检测 的与产品接触的内表面积，设设备总内表面积为Sa(cm2),则表面残留物的限度 R=10B/Sa (mg/ cm2)。为了确保安全， 一般应除以安全因子 F=10,则R=10B/(FX Sa)(mg/ cm2)。表1:上述7个产品最小生产批量品种XXX囊XXX胶囊XXX胶囊XXX胶囊XXX片XXXtX

13、XX最小批量(kg)45705071.7139.67036上述7个产品生产过程接触的各设备面积及与上述评估确定的参照产品XXX狡囊生产过程共同接触的设备面积见下表 2.表2: 7个产品生产过程接触的各设备面积及与上述评估确定的参照产品XXX胶囊生产过程共同接触的设备面积弋备 产卜粉碎 机槽型混 合机摇摆式 颗粒机1摇摆式 颗粒机 2Wj速混 合制粒 机流化床 制粒机沸腾干 燥机制粒丸 包衣干 燥机三维混 合机二维混 合机充填机 （中 药）充填 机压片 机筛分 机包衣 机颗粒分 装机共用面积cm2单个设 备面积 cm2400018000300030001800050800020000430001

14、50005400070007000100020000390005300XXX胶 囊(A)XXXVVXVXVXXVXXXXXXX胶 囊(B)VVVXXXVXVXVXXXXX35000（A、B 产品）XXX胶 囊(C)VVXXXXXXVXVXXXXX15000 （A、C产品）XXX片 (D)VVVXXXVXVXXXVXVX35000 （A、D产品）XXX片 (E)VVVXXXVXVXXXVXVX35000（A、E 产品）XXX(F)VVVXXXVXVXXXXVXV35000 （A、F产品）XXX胶 囊(G)V7V7XXXXXVV7XVXXXXX15000 （A、G产品）注：打，为各品种最小批量时所

15、用设备，打x为不使用到设备。将表1的最小生产批量及表2共同接触的设备面积值代入上述计算公式计算设备单位面 积上允许残留物的限度:设下批生产产品为 XXXR囊时：R=10X 45/10 X 35000 cm2=0.0012 (mg/cn2)设下批生产产品为 XXX交囊时：R=10X 70/10 x 15000 cm2=0.0046 (mg/cn2)设下批生产产品为 XXX片时：R=10X 39.6/10 x 35000=0.0011 (mg/cmi)设下批生产产品为 XXX片时：R=10X 70/10 x 35000=0.002 (mg/cm2)设下批生产产品为 XXX时：R=10X 36/10

16、 x 35000=0.0010 ( mg/cmi)设下批生产产品为 XXX交囊时：R=10X 50/10 x 15000=0.0033 (mg/cmi)选择结果最严格的一项，取最小的 R值，即0.001 mg/cm2为限度标准 因此，确定化学残留限度：XXX残留检测限度为不得过0.001 mg/cm2 因清洁剂为饮用水、纯化水和乙醇，故不需做清洁剂残留检测。微生物接受限度本设备安装在口服固体 D级洁净区用于制剂生产，为了验证设备生产结束按规定的消 洁方法清洁去除微生物的效果符合要求应取样进行微生物限度检查。本设备生产的产品均为口服固体制剂为非无菌产品，因此，采用通常的标准：微生物污染限度：50

17、CFU/棉签,每根棉签擦拭面积为25 cm2。6、取样方法验证和检验方法验证本设备验证根据设备的类型、被取样点的材料、设备的构型等综合考虑确定采用棉签擦 拭法取样。棉签取样方法的验证：取样过程需经过验证，通过回收率试验验证取样过程的回收率和 重现性。通常取样回收率和检验方法回收率结合进行，总回收率一般（企业可以根据实际情 况确定）不低于50-70%,多次取样回收率的相对标准偏差应不大于 20%。棉签擦拭法取样回收率试验实验步骤取样回收率空白样品的制备：准备一块与设备表面材质相同的板材，如平整光洁的316L不锈钢板，在钢板上划出25cm2区域4个。用乙醇清洗的4根棉签分别擦拭25cm2区域4个

18、的表面，擦拭方法如下图一所示：第一步第二步擦拭后的4个棉签置10ml乙醇中，超声波洗脱2min,过滤，取续滤液，得擦拭法取样回 收率空白样品溶液。回收试验样品的制备：参照品种为XXX胶囊：精确称取XXXffl乙醇配制成0.1 mg/ml取10ml的溶液。取上述回 收试验样品溶液用注射器取 10ml均匀涂敷在上述划出的 25cm2区域4个，每个区域涂敷 2.5ml,吹干，即得1cm2的表面含0.001 mg残留量(R的计算同样要除以安全因子)。用乙 醇清洗过的棉签按图一方法擦拭该 25cm2的区域4个，每个区域用一个棉签，置 10ml乙醇 中，超声波洗脱2min,过滤，取续滤液，得擦拭法取样回收

19、率样品溶液。重复配制 3份取样 回收率样品溶液，重复试验三次。参照品种为 XXX交囊：(0.001 mg/cm2X4X 25=0.1mg)照紫外-可见分光光度法试验，以乙醇为空白对照，在波长247nm处测定回收率空白样品 溶液、取样回收率样品溶液的吸收值。进样测定。按下式计算回收率回收率 a= (T-K) /S X 100%T:取样回收率样品溶液测量吸收值；K:取样回收率空白样品溶液测量吸收值；0.1 mg/ml测量吸收值；结果判定标准平均回收率？应大于60% , RS氏20%测定结果及结论表1序号123样品溶液测量值S: 0.1 mg/ml 测量吸收值回收率空白样品溶液测量 值平均回收率RS

20、D结论：检查人：复核人：日期：检验方法的验证通常清洗分析方法分为限度检查和定量检查，不同的检查方法验证的参数也不相同。(1)回收率回收率的分析方法验证已在取样方法的验证中详细描述，不在此赘述。(2)检测限和定量限检测限系指在确定的试验条件下，试样中被测物能被检测出的最小量；定量限系指在确定的试验条件下，试样中被测物能被准确测定的最小量，其测定结果应 具有一定准确度和精密度。通常检测限是指信噪比为3:1时被分析物的浓度，定量限是指信噪比为10:1时被分析物的 浓度。(3)专属性专属性系指在其他成分(如：杂质、降解产物、相似物等)存在下，分析方法能准确测出被 测物的特性。评价空白溶剂、分析系统、棉

21、签本身是否有干扰；通常采用的验证方法为：进针空白溶剂评价溶剂干扰、进样量为0评价系统干扰、进针棉签浸泡的溶剂评价棉签干扰。(4)样品溶液稳定性通常样品室温或5c冰箱冷藏放置24-72小时，测定结果应不低于初始值的 90% o(5)系统适用性定量检查测定时， 应制备2份对照品，对照品一致性检查应为不超过 5%;对照 品的RSD%不应超过10%。(6)限度检查时溶液的进样顺序限度检查测定时测定顺序依次为空白溶剂、样品、对照品。限度检查和定量检查时所需验证的参数:参数限度检查法定量检查法专属性VV精密度XV线性/范围XV回收率VV检测限和定量限检测限验证*定量限验证*样品溶液的稳定性VV系统适应性，

22、（一份标准品），（两份标准品）7、验证内容：验证清洁方法的有效性；验证设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限；验证已清洁设备最长的保存时限。验证取样方法、检验方法8、取样计划、在该设备生产结束后，带料放置 24小时，然后按4.1.1至4.1.5进行清洁，目检合格后取 样检测微生物限度、药物残留。已验证清洁效果；以上取样完成后，放置75小时后目检并取样检测微生物限度。生产结束 带料放置24小时清洗并烘干（目检并取微生物棉签样）（取化学残留棉签样） 设备放置75小时 （目检并取微生物棉签样）清洗并烘干 开始生产。9、验证方法及清洁验证可接受标准：外观检查、气味残留检查。检查方法：沸腾干燥生产结束

23、后，按本设备的清洁规程进行清洁，检查设备表面。验证可接受标准：设备表面无可见的残留物、光洁；无气味残留。微生物检查：取样部位：料车底部，搅拌桨。取样方法：棉签取样法，取样用具必须先灭菌。取灭菌棉签在无菌生理盐水中湿润， 每取样部分用4根棉签擦拭，每个棉签擦拭 25cn2,四个棉签共擦拭100 cm2,擦拭后4根棉 签去掉柄后同放于100ml三角瓶中，加50ml灭菌生理盐水，用超声波超声洗涤2min,过滤， 取滤液照微生物限度检查法进行检查。微生物检查取样应在药物残留量检测取样前完成，并且微生物检查取样位置不能与药物残留量检测取样位置重叠。取样方法见下图一。取样时间：该设备生产结束后并带料放置2

24、4小时后按设备清洁规程进行清洁目检合格取微生物棉签样；设备放置 75小时目检并取微生物棉签样。可接受标准：菌落数0 50个/棉签。药物残留检查：取样部位：料车底部、搅拌桨。取样方法：棉签取样，取四个棉签用乙醇润湿后，按图一分别对取样部位的不同点进 行擦拭，每个棉签擦拭25cm,擦拭后4个棉签同放一个带塞三角瓶中，加乙醇 100ml,超 声波洗脱2min,过滤，取续滤液，即得相当于每 1ml含1cM设备含有的残留药物，取续滤 液照紫外可见分光光度法测定。取样时间：该设备生产结束后并带料放置24小时后按设备清洁规程进行清洁目检合格取微生物棉签样后取样，取样位置与微生物棉签样不能重叠。对照样的制备：精确称取XXX用乙醇为溶剂配制成浓度为 0.001mg/ml的溶液作为对 照样。检测仪器：紫外-可见分光光度计。测定方法：照紫外可见分光光度法试验，以乙醇为空白对照，在波长247nm处测定供试样和对照样 的吸收值。可接受标准：在波长247nm处测定，供试样的吸收值不得高于对照样的吸收值。10、验证时间安排：安排在连续三批XXX胶囊工艺验证时进行三次清洁验证（颗粒沸腾干燥） 11、验证过程偏差分析验证工作结束后，由验证组长对验证的结果和可能出现的偏差进行分析和总结，得出具体结论。如果存在偏差应提出解决方案，报验证领