硝酸酯类药物在急性心梗中的应用进展专题

1、硝酸酯类药物在急性心梗中的应用进展专题硝酸酯类药物在急性心肌梗死的应用进展硝酸酯类药物 药物简史 分类 给药途径的选择 作用机制 心血管疾病中的应用建议硝酸酯类药物在急性心肌梗死中的应用 指南推荐 非ST段抬高型心肌梗死ST段抬高型心肌梗死经皮冠状动脉介入治疗 急性期治疗 临床应用存在的问题及解决方法 不良反应、禁忌症及慎用情况总结药物简史1846意大利的化学家Ascanio Sobrero首先合成NTG瑞典的化学家和实业家Alfred Nobel建立自己的化工厂伦敦的William Murrell第一个用NTG在临床治疗心绞痛1867爱丁堡的T.Lander Brunton报告亚硝酸异戊酯的

2、抗心绞痛作用1879第一个ISDN在瑞典上市1947第一个5-ISMN上市 1978才发现此类药物是通过释放NO来介导药理学作用1987William HeberderWilliam HeberderWilliam Murrell分类 硝酸甘油硝酸异山梨酯 - 消心痛、异舒吉单硝酸异山梨酯 - 依姆多、 鲁南欣康、长效心痛治、德脉宁、异乐定Cardiovascular Pharmacotherapeutics. Sec. Edition. Chapeter 14.硝酸酯类药物在急性心肌梗死的应用进展硝酸酯类药物 药物简史 分类 给药途径的选择 作用机制 心血管疾病中的应用建议硝酸酯类药物在急性

3、心肌梗死中的应用 指南推荐 非ST段抬高型心肌梗死ST段抬高型心肌梗死经皮冠状动脉介入治疗 急性期治疗 临床应用存在的问题及解决方法 不良反应、禁忌症及慎用情况总结以下情况主张静脉使用硝酸酯急性冠状动脉缺血综合症AMI PTCA前后，CABG前后溶栓再通后，残留狭窄还存在， 此处还存在阻力和痉挛不稳定性心绞痛左心衰伴肺水肿，降低前负荷，改善心内膜下血流，减少心肌氧需求伴血压明显升高者国内推荐硝酸酯静脉给药的优点避免肝脏首过代谢效应迅速达到治疗量的血药浓度易于维持恒定的血浆药物水平输注停止后作用在短时间内消失抑制血小板聚集抑制血小板粘附减少血栓形成减少血小板血栓诱导的血管收缩以下情况不主张静脉应

4、用硝酸酯 AMI心动过速伴低血压左室充盈压正常如：下壁心梗伴右心梗塞，常依赖充盈压维持心排血量，如用后左室充盈压下降则不利其他：贫血，头部创伤，青光眼，妊娠或哺乳期妇女，营养不良，严重肝肾功能不良。5-ISMN不适合静脉用药无肝脏首过效应，生物利用度接近100%口服起效明显快于注射给药起效、达峰和达稳态时间明显延迟于同等剂量的口服制剂弹丸式静脉推注虽可明显加快起效时间，但可造成血液动力学的急剧变化和难以预计的后期药物蓄积效应5-ISMN用于口服5-ISMN用于静脉5-ISMN静脉剂型缺乏合理性 硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识中华心血管病杂志，2010；38（9）：770-774硝酸酯

5、类药物在急性心肌梗死的应用进展硝酸酯类药物 药物简史 分类 给药途径的选择 作用机制 心血管疾病中的应用建议硝酸酯类药物在急性心肌梗死中的应用 指南推荐 非ST段抬高型心肌梗死ST段抬高型心肌梗死经皮冠状动脉介入治疗 急性期治疗 临床应用存在的问题及解决方法 不良反应、禁忌症及慎用情况总结硝酸酯的作用机制:外源性的NO供体有机硝酸盐R-O-NO2NOR-S-N=OL-精氨酸NO（内源性)NO受体鸟苷酸环化酶GTPcGMP与巯基-SH结合血管平滑肌细胞内Ca2+内皮细胞亚硝基硫醇（外源性）血管平滑肌细胞 谷胱甘肽转移酶的催化抑制 Ca2+ 内流减少细胞内 Ca2+释放增加细胞内 Ca2+排出硝酸

6、酯：剂量依赖性的血管舒张效应 小剂量：大的容量血管（静脉）扩张，LVEDP中剂量：大的传输动脉扩张（心外膜下冠状A）大剂量：阻力小动脉扩张 BP Cardiovascular Pharmacotherapeutics. Sec. Edition. Chapeter 14.Abrams J, Am Heart J, 110; 216-24, 1985基线Nitrate dose硝酸酯发挥抗缺血作用的机制舒张冠脉血管,降低心脏的前、后负荷：氧需求量（MVO2 ）促进血流重新分布，增加缺血区氧供（O2）改善大动脉的顺应性改善LV 重塑 抑制血小板聚集抑制白细胞黏附于血管内皮降低血管内皮细胞的氧化张力

7、抗LDL脂蛋白的氧化作用抗动脉粥样硬化作用Niemeyer M.G et al: 120 years of Nitrate Therapy,2000,90硝酸酯在心血管疾病中的应用建议冠心病 急性冠状动脉综合征 不稳定型心绞痛 心肌梗死慢性稳定性心绞痛无症状性心肌缺血（silent myocardial ischemia，SMI）在冠脉介入手术中的应用心力衰竭 急性心力衰竭慢性心力衰竭高血压危象和围手术期高血压 硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识中华心血管病杂志，2010；38（9）：770-774硝酸酯类药物在急性心肌梗死的应用进展硝酸酯类药物 药物简史 分类 给药途径的选择 作用机制

8、 心血管疾病中的应用建议硝酸酯类药物在急性心肌梗死中的应用 指南推荐 非ST段抬高型心肌梗死ST段抬高型心肌梗死经皮冠状动脉介入治疗 急性期治疗 临床应用存在的问题及解决方法 不良反应、禁忌症及慎用情况总结指南推荐非ST段抬高型心肌梗死伴有持续缺血症状的NSTE-ACS患者应该每5分钟接受一次硝酸甘油（0.5mg）舌下含化总计3次。此后，如果没有禁忌证，应进一步评价静脉应用硝酸甘油的必要性（C） NSTE-ACS患者第一个48小时内应使用静脉硝酸甘油治疗持续缺血、心力衰竭或高血压。应用静脉硝酸甘油不能妨碍其他已经证实能降低死亡率的干预措施如-受体阻滞剂或ACE抑制剂（B）JACC Vol. 5

9、7, No. 19, 2011May 10, 2011:e2153672011ACC指南推荐非ST段抬高型心肌梗死硝酸酯类不应该用于NSTE-ACS患者伴以下情况者：（1）收缩压90mmHg或低于基线30mmHg或以上；（2）严重的心动过缓（50bpm）或心动过速（100bpm）但缺乏心衰症状；（3）右心室心肌梗死（III C） 硝酸酯类不能用于为治疗勃起功能障碍而应用磷酸二酯酶抑制剂（应用西地那非24小时内或他达拉非48小时内）的NSTE-ACS患者（III C） JACC Vol. 57, No. 19, 2011May 10, 2011:e2153672011ACC指南推荐ST段抬高型心

10、肌梗死硝酸酯类:STEMI最初24-48h静脉滴注硝酸酯类药物用于 缓解持续缺血性胸痛、控制高血压或减轻肺水肿 (I B)发病48h后，为控制心绞痛复发或心功能不全，如不妨碍受体阻滞剂和血管紧张素转换酶抑制剂的使用，仍可静脉或口服应用 (I B)如不存在复发性心绞痛或心功能不全，继续使用硝酸酯类 药物可能对患者有帮助，但其价值尚需研究确定 (IIb B)2010年急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南 中华心血管病杂志，2010；38（8）：675-690指南推荐ST段抬高型心肌梗死如患者收缩压低于90mmHg或较基础血压降低30%、严重心动过缓(心率100次/min)、拟诊右心室梗死，则不应

11、使用硝酸酯类药物 (III C)虽然硝酸酯类药物改善STEMI患者病死率的作用有限，但是其通过扩张周围血管降低心脏前、后负荷，扩张冠状动脉改善血流，增加侧支血管开放，提高心内膜下与心外膜的血流比率，从而实现控制血压、减轻肺水肿和缓解缺血性胸痛的作用。2010年急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南 中华心血管病杂志，2010；38（8）：675-690指南推荐PCIPCI术中为了正确测量真实血管直径并减少血管痉挛反应，建议常规冠状动脉内注射硝酸甘油，可根据患者血压在术中或手术结束时重复注射。少数对硝酸甘油无反应的患者，可用维拉帕米代替(I C)。经皮冠状动脉介入治疗指南（2009）中华心血管病

12、杂志2009；37（1）：4-25指南推荐急性ST段抬高型心梗 国外指南 未推荐经皮冠状动脉介入治疗 国内指南 推荐应用硝酸酯类硝酸酯治疗可否改善心梗预后J Am Coll Cardiol, 2004; 44:632-634 支持1988年Yusuf等.荟萃分析死亡率降低35%.GISSI-3亚组分析70岁老人和妇女死亡率降低 不支持GISSI-3ISIS-4死亡率降低无统计学意义但是：对照组硝酸酯60%频繁给药观察时间5周77000例Although nitrates do not appear to dramatically improve overall mortality in inf

13、arction patients, they favorably influence many other end points. Chest pain is clearly and safely ameliorated, but additionally, left ventriculary function is improved, ischemic injury and infarct size are limited,. Thus, nitrates remains a cornerstone of therapy for acute infarctions, especially t

14、hose complicated by ventricular dysfunction or ongoing ischemia. - Richard L Mueller, M.D Cardiovascular Drug Therapy硝酸酯类药物在急性心肌梗死的应用进展硝酸酯类药物 药物简史 分类 给药途径的选择 作用机制 心血管疾病中的应用建议硝酸酯类药物在急性心肌梗死中的应用 指南推荐 非ST段抬高型心肌梗死ST段抬高型心肌梗死经皮冠状动脉介入治疗 急性期治疗 临床应用存在的问题及解决方法 不良反应、禁忌症及慎用情况总结急性期的抗缺血和抗心绞痛治疗2010中国专家共识立即舌下含服硝酸甘油m

15、g，每5分钟重复1次，总量不超过1.5mg 最初24-48小时内，对进行性缺血、高血压和肺瘀血的病人予以NTG静脉治疗起始剂量：5-10 g/min (非吸附性输液器)；25 g/min (聚乙烯输液器)递增剂量：5-10 g/min (每3-5min递增一次）剂量上限：200 g/min (微动脉扩张，“冠脉窃血”现象）2011ACC（非ST段抬高心梗）立即舌下含服硝酸甘油0.4mg，每5分钟重复1次，总量不超过1.2mg静脉给药起始剂量：10 g/min 递增剂量：10-20g/min （每3-5min递增一次）剂量上限：未规定 （200g/min常用；300- 400g/min，持续用2

16、-4 周，未发现血红蛋白水平 增加）剂量调整的参考：缺血症状和体征的改善及血压效应 急性期硝酸酯药物应用注意事项若缺血症状或体征减轻，无须为达血压效应而增加剂量若无减轻，则逐渐增加剂量直至出现血压效应既往血压正常患者，SBP降至110mmHg；或基础为高血压 者，平均MBP下降已超过25%，则不应再递增剂量连续静脉滴注24小时可产生耐药，临床若需长时间用药， 应小剂量间断给药缺血一旦缓解，即应逐渐减量，并向非耐药剂型的口服药 过渡应用硝酸酯抗缺血治疗的同时尽可能加用改善预后的-受 体阻滞剂和/或ACEI当出现血压下降等限制上述药物合用的情况时，应首先停 用硝酸酯，为-受体阻滞剂或ACEI的使用

17、提供空间 硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识中华心血管病杂志，2010；38（9）：770-774硝酸酯在冠脉介入手术中的应用冠状动脉造影或PCI手术过程中，冠脉内注射硝酸甘油迅速缓解手术中的冠状动脉痉挛同时可鉴别冠状动脉狭窄的性质狭窄迅速明显减轻或消失，说明狭窄是由导管尖端刺激等引起的冠状动脉痉挛所致若狭窄更加严重，提示其为动脉粥样硬化病变所致冠脉内注射硝酸甘油的常用剂量为200ug/次若冠状动脉痉挛持续存在，可以5-200ug/min的剂量静脉滴注硝酸甘油硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识中华心血管病杂志2010；38（9）：770-774抗心肌缺血治疗的常用硝酸酯药物及剂量

18、药物名称 常用剂量起效时间(min)作用持续时间硝酸甘油 舌下含服 喷剂 透皮贴片 静脉滴注 硝酸异山梨酯 舌下含服 口服平片 口服缓释制剂 静脉滴注5-单硝酸异山梨酯 口服平片 口服缓释制剂0.3-0.6mg0.4mg5-10mg5-200ug/min 2.5-15mg 5-40mg, 2-3 次/日 40-80mg, 1-2次/日1.25-5mg/h10-20mg, 2次/日60-120mg, 1次/日或50-100 mg, 1次/日2-32-330-60即刻 3-515-4060-9030-6060-90同上20-30 min20-30 min 8-12h连续静滴12-24h即耐药1-2

19、h4-6 h10-14 h连续静滴12-24h即耐药3-6 h10-14 h同上硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识中华心血管病杂志2010；38（9）：770-774硝酸酯类药物在急性心肌梗死的应用进展硝酸酯类药物 药物简史 分类 给药途径的选择 作用机制 心血管疾病中的应用建议硝酸酯类药物在急性心肌梗死中的应用 指南推荐 非ST段抬高型心肌梗死ST段抬高型心肌梗死经皮冠状动脉介入治疗 急性期治疗 临床应用存在的问题及解决方法 不良反应、禁忌症及慎用情况总结硝酸酯临床应用存在的问题1.老年人易致低血压的情况 静脉用硝酸盐已是治疗AMI的基本用药，但是，老年患者在应用过程中可能发生明显的低

20、血压，特别是在下列情况：下壁AMI合并右室受累；与大量 -阻断药合用时；血容量不足时。2.停药反跳现象 停药反跳现象是指长期使用硝酸酯类药物的患者，对药物产生依赖性，当突然停药时，可引起病情急剧变化，如导致冠状动脉痉挛、剧烈心绞痛、AMI、甚至猝死。因此，长期持续应用长效制剂（一个月以上）的老年患者，停药应在2周内逐渐减量，直至停药。硝酸酯临床应用存在的问题3.零点效应 硝酸酯类药物的给药间隔大多在8h以上，因夜晚时间长，当至深夜或凌晨时，体内血药浓度降至最低水平，故易发生心绞痛，这种现象被称为“零点效应”。硝酸酯类药物的“零点效应”多发生在长间歇、偏心疗法的患者，预防措施是，在睡前加服1次非

21、硝酸酯类药，如地尔硫卓、氨氯地平等。硝酸酯临床应用存在的问题硝酸酯临床应用存在的问题硝酸酯的耐药性：指连续使用硝酸酯后血液动力学和抗缺血效应的迅速减弱乃至消失的现象，可分为：假性耐药（pseudotolerance）发生于短期（1天）连续使用后真性耐药，亦称血管性耐药（vascular tolerance）长期（3天以上）连续使用后引起血管结构和功能的改变 交叉性耐药（cross-tolerance）指使用一种硝酸酯后，抑制或削弱其它硝酸酯或NO供体性血管扩张剂及内源性NO等的作用硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识中华心血管病杂志2010；38（9）：770-774硝酸酯在心血管疾病中规

22、范化应用的专家共识中华心血管病杂志2010；38（9）：770-774硝酸酯类药物产生耐药性的可能原因巯基耗竭鸟苷酸环化酶敏感性下降神经内分泌异常激活氧自由基的增加破坏NO的生成硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识中华心血管病杂志2010；38（9）：770-774硝酸酯类耐药性的特点The most vexing issue regarding nitrate therapy is the attenuation of nitrate efficacy with repeated dosingTolerance will predictably appear when protolera

23、nt dosing regiments are utilized - 若给药方法不正确，必然出现 The rapid onset of tolerance can be substantiated after several repeated doses of oral nitrate given with too short and interdose intervalContinuous 24-h application of transdermal, intravenous NTG, as well as the oral agents ISDN and ISMN appears to

24、be shown when these drugs are not administered in a tolerance-avoidance regimen - 若给药方法不正确，迅速发生Cardiovascular Pharmacotherapeutics. Sec. Edition. Chapeter 14.如何克服硝酸酯耐药避免大剂量给药和无间歇使用如：- 小剂量、间断使用静脉滴注硝酸甘油及硝酸异山梨 酯，每天提供8-12小时的无药期- 每天使用12小时硝酸甘油透皮贴剂后及时撤除口服偏心给药：- 保证8-12小时的无硝酸酯浓度期（nitrate free interval）或低硝酸酯浓

25、度期（nitrate low interval） 联合用药- 巯基供体类药物、-受体阻滞剂、他汀、ACEI或 ARB以及肼苯哒嗪 硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识中华心血管病杂志2010；38（9）：770-774硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识中华心血管病杂志2010；38（9）：770-774避免硝酸酯耐药性的偏心给药方法硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识中华心血管病杂志2010；38（9）：770-774药物名称给药方法硝酸甘油静脉滴注连续静滴10-12小时后停药，空出10-12小时的无药期透皮贴片贴敷10-12小时后撤除，空出10-12小时的无药期硝酸异山梨酯静脉

26、滴注连续静滴10-12小时后停药，空出10-12小时的无药期口服平片一天3次给药，每次给药间隔5小时：如8AM，1PM，6PM*一天4次给药，每次给药间隔4小时：如8AM，12AM， 4PM，8PM口服缓释制剂一天2次给药间隔7-8小时：8AM，3PM5-单硝酸异山梨酯口服平片一天2次给药间隔7-8小时：如8AM，3PM口服缓释制剂一天1次给药：如8AM偏心给药法的不足之处给药间期： - “反跳性心绞痛 ” - “反跳性血管痉挛收缩” 给药次数过多且不均衡，难于长期坚持Cardiovascular Pharmacotherapeutics. Sec. Edition. Chapeter 14.硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识中华心血管病杂志2010；38（9）：770-774头痛硝酸酯最常见的不良反应发生率20-30%，头痛是硝酸盐起作用的一个标志头痛为轻至中度，在导入治疗5-7天后消失头痛与剂量有关，长期使用可逐渐消失。因此，初始治疗可从小剂量开始，几天后调高至目标剂量（如缓释5-ISMN 60mg）头痛消失并不意味着抗心绞痛作用丧失