化学制药工艺学dα生育酚的生产工艺原理课件

1、2022/7/16化学制药工艺第9章 d-生育酚的生产工艺原理2022/7/16化学制药工艺1234概述 混合生育酚的提取工艺 转型反应工艺原理及其过程 精制工艺内 容5 副产物的综合利用与溶剂的回收2022/7/16化学制药工艺第一节 概 述背景介绍VE (生育酚)-生育酚-生育酚通常所称的生育酚包含自然界存在的生育酚和生育三烯酚。一共八种同系物。它们都是苯并二氢吡喃醇，即色满醇的衍生物。2022/7/16化学制药工艺VE (生育酚)-生育酚-生育酚2022/7/16化学制药工艺VE (生育三烯酚)-生育三烯酚-生育三烯酚2022/7/16化学制药工艺VE (生育三烯酚)-生育三烯酚-生育三

2、烯酚2022/7/16化学制药工艺一、结构特征与生物活性1、天然提取的生育酚仅含d-构型，有旋光性。2、人工合成的生育酚都是dl-生育酚，无旋光性，且生物活性不如天然提取物。3、d-生育酚是维生素E类物质中生物活性最高的一种。4、它们结构的差别在于苯环上甲基数目不同和脂肪链上不饱和双键。5、自然界中以含饱和碳链的生育酚占大多数。2022/7/16化学制药工艺二、VE的生理作用与应用1、VE的生理作用2022/7/16化学制药工艺化妆品药品食品 心脑血管 肿瘤 内分泌 妇女疾病 抗氧化剂 食品添加剂 美容护肤 预防衰老2、VE的应用2022/7/16化学制药工艺三、生育酚的提取方法1、生育酚的分

3、布与来源2022/7/16化学制药工艺2、提取工艺2022/7/16化学制药工艺1234概述 混合生育酚的提取工艺 转型反应工艺原理及其过程 精制工艺内 容5 副产物的综合利用与溶剂的回收2022/7/16化学制药工艺第二节 混合生育酚的提取工艺1、溶剂萃取法（1）工艺原理2022/7/16化学制药工艺（2）工艺流程2022/7/16化学制药工艺（3）工艺评价 该方法的优点是什么？ 该方法的缺点是什么？2022/7/16化学制药工艺化学预处理法TITLEONETITLEONETITLEONETITLEONE酯化法皂化法络合法酶法生育酚的提取工艺2、化学预处理法2022/7/16化学制药工艺（1

4、）酯化法脱臭馏出物中脂肪酸与醇反应转变成酯，利用其酯的沸点与生育酚沸点的差异，采用真空蒸馏的方法进行分离，以达到除掉馏出物中脂肪酸的目的。2022/7/16化学制药工艺（2）皂化法在碱性条件下，脱臭馏出物中游离脂肪酸及甘油酯发生皂化反应，使之转化为脂肪酸盐，从而除去大部分游离脂肪酸及甘油酯。2022/7/16化学制药工艺（3）络合法除去大量的脂肪酸！2022/7/16化学制药工艺（4）酶法工艺原理2022/7/16化学制药工艺工艺评价2022/7/16化学制药工艺3、蒸馏法（1）真空蒸馏（属于普通蒸馏，压力低于660Pa）（2）分子蒸馏（0.13Pa下，低温蒸馏）用于经化学处理后的料液，比如脂

5、肪酸酯、甘油酯等,提高生育酚的含量。可以处理经酯化或者不经酯化后的脱臭馏出物。2022/7/16化学制药工艺4、吸附和离子交换法常用的吸附剂有：硅胶活性炭活性氧化铝讨论：它们的吸附原理？2022/7/16化学制药工艺讨论：1）强碱性离子交换树脂的吸附原理？2）为何要对馏出物进行甲酯化？2022/7/16化学制药工艺2022/7/16化学制药工艺2022/7/16化学制药工艺5、层析法2022/7/16化学制药工艺6、超临界萃取法2022/7/16化学制药工艺实例分析：2022/7/16化学制药工艺1234概述 混合生育酚的提取工艺 转型反应工艺原理及其过程 精制工艺内 容5 副产物的综合利用与

6、溶剂的回收2022/7/16化学制药工艺第三节 非a-生育酚的转型反应工艺原理及其过程57将其他类型的生育酚5或者7为上引入甲基，转换成a-生育酚2022/7/16化学制药工艺卤甲基化1一、转型方法及其选择胺甲基化2羟甲基化32022/7/16化学制药工艺方法1：卤甲基化第一步：氯甲基化第二步：克莱门森还原一勺烩法2022/7/16化学制药工艺方法2：胺甲基化Mannich反应2022/7/16化学制药工艺2022/7/16化学制药工艺方法3：羟甲基化羟甲基化生产成本比其他两种方法要低，收率也比较高，可以达到90%以上是国内外主要采用的生产路线。2022/7/16化学制药工艺1234概述 混合

7、生育酚的提取工艺 转型反应工艺原理及其过程 精制工艺内 容5 副产物的综合利用与溶剂的回收2022/7/16化学制药工艺第四节 精制工艺一、液固制备色谱体系的理论基础1、色谱装置的大小分类1）分析规模制备色谱2）实验室规模制备色谱3）大型工业色谱建立在实验室分析仪器之上色谱柱在超负荷条件下工作2022/7/16化学制药工艺2、相平衡常数1）溶质在固定相和流动相间不断的分配并达到平衡，属于动态平衡，反映各组分在固定相中的保留能力。2）溶质与固定相亲和力小，保留时间短，反之，就长。3、进样量制备色谱与分析色谱相比，最突出的特点是进样量大。2022/7/16化学制药工艺1）对峰形的影响2022/7/

8、16化学制药工艺2）对分离度的影响 热力学平衡容量因子和分离因子反应了组分的保留性质和色谱峰的相对位置，其取决于组分、流动相、固定相的性质以及温度条件2022/7/16化学制药工艺 动力学因素在热力学上认为可行的色谱分离，由于色谱峰在通过色谱柱时的扩展，组分有可能分不开。色谱峰的扩展反映了动力学因素，导致分离度下降。理论塔板数控制了色谱峰的扩展程度。4、分离度、分离速度和分离样品量之间的关系1）分析型液相色谱分离度和分离速度是其主要要求，应尽量降低进样量。2）制备色谱进样量大，同时损失了分离度和分离速度。2022/7/16化学制药工艺二、固定相和流动相的选择1、固定相的选择硅胶是最为常用的吸附

9、剂，因其价格低廉而应用最广。2022/7/16化学制药工艺2、流动相的选择(1) 溶剂的溶剂强度参数（表示溶剂分子与固定相的亲和能力）2022/7/16化学制药工艺(2) 薄层层析色谱薄层色谱摸索的条件未必一定能适合制备色谱。2022/7/16化学制药工艺三、精制工艺参数及其优化1、温度（不一定能提高分离效果？）随着温度升高，流动相粘度下降，因此分析物传质速率提高，所以就能够提供更好的色谱分离效果。但是除了柱效，温度同样影响保留因子(k)和选择性()。温度的变化因素能够提高或降低分辨率(其实这也是色谱分析最关心的问题)。保留时间往往随着温度升高而降低，因为温度作为一个热力学参数，使得高温度下分

10、析物倾向于留在流动相中，会更快的从柱子上洗脱下来。然后，不同的化合物可能对温度变化有不同响应程度的保留时间改变。更加确切的说，它们的范德霍夫线的斜率不同(ln k与1/T，T以绝对温度计量)；换句话说，值会变化。另外温度增加会使低k值的色谱峰出峰更快,甚至接近在无保留物质t0附近出来,导致很难进行定量分析。2022/7/16化学制药工艺七种镇痛药在柱温20-90C的分离情况。从中可以发现许多特点。1）所有分析物随着温度升高，保留时间变短且峰变窄，意味温度升高利于分离效果。2）镇痛药之一的水杨酸在峰5，6之间，随着温度变化位置改变较大。事实是在20-40度时，该物质随温度变化，洗脱顺序也发生了变

11、化。在中间的30时，水杨酸和第6号峰的非那西丁一起出峰。所以，温度大于40度会引起分离时间变短和洗脱顺序发生变化。2022/7/16化学制药工艺2022/7/16化学制药工艺2、流速1) 对分离度的影响洗脱液的流速也会影响层析分离效果,洗脱速度通常要保持恒定.一般来说洗脱速度慢比快的分辨率要好,但洗脱速度过慢会造成分离时间长,样品扩散,谱峰变宽,分辨率降低等副作用,所以要根据实际情况选择合适的洗脱速度. 2022/7/16化学制药工艺2) 对最大进样量的影响Vm = 0.31-0.039U2022/7/16化学制药工艺3) 对操作周期的影响操作周期是床层高度、流速和进料量的函数。2022/7/16化学制药工艺4) 对生产能力的影响空塔流速大于2cm/min时生产能力的提高趋缓，继续提高流速，对生产能力的影响有限，还会对设备的承压等提出更高要求。2022/7/16化学制药工艺1234概述 混合生育酚的提取工艺 转型反应工艺原理及其过程 精制工艺内 容5 副产物的综合利用与溶剂的回收2022/7/16化学制药工艺第