肿瘤结直肠癌领域基础upda

1、希罗达胃肠领域希罗达的作用机制，适应症结直肠癌/疾病与治疗2014.05 仅供Roche内部培训使用P-XLD-2014.11-003 Valid Until 2016.11肿瘤结直肠癌领域基础upda声 明 本材料仅供内部学习，不得应用于产品的推广及商业交流。详细处方信息，请参考国家食品和药品监督管理总局批准的药品说明书。罗氏集团员工有义务保证内部材料不被随意扩大应用，如遇外部专业人员索取未经批准处方信息，请联系：医学信息官(MIO):China.;选择7。肿瘤结直肠癌领域基础upda适应症卡培他滨在中国肠癌的适应症为:卡培他滨适用于DukesC期、原发肿瘤根治术后、适于接受氟嘧啶类药物单独

2、治疗的结肠癌患者的单药辅助治疗。卡培他滨单药或与奥沙利铂联合（XELOX）适用于转移性结直肠癌的一线治疗。肿瘤结直肠癌领域基础upda希罗达的作用机制，适应症希罗达的作用机制希罗达国内适应症肿瘤结直肠癌领域基础updaIntestineLiverXeloda5-DFCR5-DFURCyD5-DFCR5-DFUR5-FUTumour healthy tissueXelodaCyDCE5-DFCR = 5-脱氧-5-氟胞苷; 5-DFUR = 5-脱氧-5-氟尿苷;CE =羧酸酯酶; CyD =胞苷脱氨酶; TP =胸苷磷酸化酶希罗达作用机制Thymidinephosphorylase (TP)肿

3、瘤结直肠癌领域基础updaTP酶在肿瘤组织内的表达明显高于正常组织Eur J Cancer. 1998 Jul;34(8): 1274-81.TumorNormal Tissue* P90IT2N0M085IIaT3N0M080IIbT4N0M072IIIaT1-2N1M060-83IIIbT3-4N1M042-64IIIcT1-4N2M027-44IVAny T, Any N, M110Van Cutsem E, et al. Annals of Oncology, 2008, 19(suppl 2): ii29-30取决于疾病分期结肠癌的预后肿瘤结直肠癌领域基础upda结直肠癌的治疗手术治

4、疗术后辅助化疗晚期肿瘤的化疗靶向治疗肿瘤结直肠癌领域基础upda手术治疗 结直肠癌的首要治疗方法肿瘤结直肠癌领域基础upda肿瘤外科治疗的发展肿瘤的外科切除仍然是大肠癌治疗的最根本手段新概念、新技术、新方法可以改善治疗结果和减少对患者的损伤但进一步提高治疗效果主要靠多学科综合治疗肿瘤结直肠癌领域基础upda大肠癌外科发展史Littre 1710 第一次肠造瘘术Lisfranc 1826 第一次成功切除直肠Reydard 1833 第一次执行乙状结肠切除Amussat 1839 常规进行结肠造瘘术Czerny 1884 经腹会阴直肠肿瘤切除Miles 1908 规范经腹会阴切除Hartmann

5、1923 Hartmann术Babcock 1932 直肠经腹肛管拖出术Dixon 1939 直肠前切除肿瘤结直肠癌领域基础upda根治的一些概念R 代表残留（Residual）R0：切缘无肉眼或显微镜下肿瘤残留（切缘阴性） R1：显微镜下肿瘤残留（切缘阳性） R2：肉眼肿瘤残留（切缘阳性） 肿瘤结直肠癌领域基础upda结肠癌术后辅助化疗辅助化疗的目的辅助化疗的人群辅助化疗的方案肿瘤结直肠癌领域基础upda辅助化疗的目的 减少患者复发、转移风险 （无疾病生存DFS、无复发生存RFS） 延长患者生存 （总生存OS）肿瘤结直肠癌领域基础upda期结肠癌的辅助化疗 鉴于： 期结肠癌的9095的5年生

6、存率， 化疗所获的生存率改善极小 化疗副作用 一期结肠癌的术后辅助化疗是不必要的NCCN Guidelines in Oncology v.3.2012肿瘤结直肠癌领域基础updaII期结肠癌：高危II期患者术后需辅助化疗具有高危因素的II期患者应接受术后辅助化疗：T4 低分化肿瘤 (grade 3 or 4 lesions)脉管浸润神经侵犯肠梗阻肠穿孔切缘阳性或可疑淋巴结检测12个小于50岁MSIH（？预后好）J Clin Oncol. 2004 Aug 15;22(16):3408-19.Arch Pathol Lab Med. 2000 Jul;124(7):979-94.NCCN Gu

7、idelines in Oncology v.3.2012肿瘤结直肠癌领域基础upda期肠癌的辅助化疗期结肠癌术后需辅助化疗得到公认化疗疗程推荐为半年JAMA. 2005 Dec 7;294(21):2703-11.Cochrane Database Syst Rev. 2010 Jan 20;(1):CD007046.NCCN Guidelines in Oncology v.3.2012肿瘤结直肠癌领域基础upda在结肠癌辅助化疗方面的临床试验5-FU：IMPACT (5-FU/LV)伊立替康：PETACC 3，ACCORD-02(两项研究均没有达到主要终点)奥沙利铂：MOSAIC (FO

8、LFOX4)，NSABP C07 (FLOX)希罗达：X-ACT (Xeldoa)，NO16968 (XELOX)IMPACT: Lancet. 1995;15;345(8955):939-44.PETACC3:J Clin Oncol 2009;27:3117-3125.ACCORD-2:Annals of Oncology 2009;20: 674680MOSAIC: N Engl J Med 2004;350:2343-51.C07: J Clin Oncol 2007;25:2198-2204.X-ACT: N Engl J Med 2005;352:2696-704.NO16968:

9、 J Clin Oncol. 2011;10;29(11):1465-71.肿瘤结直肠癌领域基础upda5-FU: 结肠癌化疗的基础药物最早证实有效治疗转移性结直肠癌的药物1956年由Duschinsky合成1957年Heidelberg证实5-FU在临床上有明显的抗肿瘤作用，后来成为WHO的基本药品。肿瘤结直肠癌领域基础upda5FU / LV 常用方案静脉推注Mayo ClinicRoswell Park静脉滴注De GramontAIOMayo: 5-FU 425mg/m2, LV 20 mg/m2 第1天至第5天快速输注 每四周1次，6周期J Clin Oncol. 1997 Jan;

10、15(1):246-50.Rosewell-Park: 5-FU 600 mg/m2, LV 500 mg/m2 推注 每周1次 连续六周,休息2周 八周为一周期J Clin Oncol. 1987 Oct;5(10):1559-65.De Gramont (LV5FU2)（LV 200mg/m2 静滴 2小时 + 5Fu 400mg/m2静脉推注+ 5Fu 600mg/m2 持续静滴22小时）J Clin Oncol. 1997 Feb;15(2):808-15.AIO（LV 500mg/m2 静滴1小时 + 5Fu 2600mg/m2 持续静滴24小时）Ann Oncol. 1994 Ma

11、r;5(3):233-7肿瘤结直肠癌领域基础upda5-Fu/LV用于结肠癌术后辅助化疗1995年Lancet发表的IMPACT研究，通过对GIVIO、NCIC-CGT、FFCD三个独立研究中1526例患者的pool analysis，得到了阳性结果。3年随访结果，术后使用5-FU/LV化疗，相比不做辅助治疗，可降低死亡风险22% (P=0.029)，降低复发风险35% （P 0.0001）Lancet 1995; 345: 939-44肿瘤结直肠癌领域基础updaMOSAIC: J Clin Oncol 2009;27:3109-3116.C07: J Clin Oncol 2011;29:

12、3768-3774.PETACC3:J Clin Oncol 2009;27:3117-3125.ACCORD-2:Annals of Oncology 2009;20: 674680NCCN Guidelines in Oncology v.3.2012NR = not reported 奥沙利铂和伊立替康在辅助化疗中的应用Oxaliplatin 联合DFSHRp-valueOSHRp-valueMOSAIC1 (5y DFS, 6y OS)0.800.0030.840.046NSABP C-072 (8y follow up)0.820.0020.880.08Irinotecan 联合PE

13、TACC-33 (5y follow up)0.900.106NR0.094ACCORD-24 (3y follow up)0.890.441.090.69结论：不推荐伊立替康用于术后辅助治疗肿瘤结直肠癌领域基础updaMOSAIC：研究设计FOLFOX4 LV5FU2 + oxaliplatin 85mg/mLV5FU2Primary endpoint: DFSSecondary endpoints: safety, OSAndre T, et al. N. Engl. J Med. 2004, 350(23): 2343-2351J Clin Oncol 2009;27:3109-3116

14、N=2246Completely resected colon cancerStage II: 40%, stage III: 60%Age 18-75KPS60No prior chemotherapyRAMDOMIZATION肿瘤结直肠癌领域基础updaMOSAIC: 5-年 DFSAndre T, et al. N. Engl. J Med. 2004, 350(23): 2343-2351J Clin Oncol 2009;27:3109-3116肿瘤结直肠癌领域基础updaMOSAIC: 6-年 OSAndre T, et al. N. Engl. J Med. 2004, 350(

15、23): 2343-2351J Clin Oncol 2009;27:3109-3116肿瘤结直肠癌领域基础updaNSABP C-07：研究设计FLOX FULV + oxaliplatin 85mg/mFULV(Rosewell park)LV 500mg/m2+5-FU 500mg/m2d1, q6/8wPrimary endpoint: DFSSecondary endpoints: safety, OSJ Clin Oncol 2007;25:2198-2204 J Clin Oncol 2011;29:3768-3774N=2492Completely resected colon

16、 cancerStage II or stage IIIECOG 0-2No prior chemotherapyRAMDOMIZATIONN=1247N=1245肿瘤结直肠癌领域基础updaNSABP C-07：8年随访结果DFSOS肿瘤结直肠癌领域基础updaIII期患者研究之间的结果总结 (MOSAIC, NSABP C-07) 试验病例数随访DFSOSHRP 值HRP 值MOSAIC113476y0.780.0050.800.023NSABP C-07217148y0.780.0010.850.052 (NS)1. Andr et al. JCO 2009;27:3109162. Yo

17、thers et al. JCO 2011;28:376874肿瘤结直肠癌领域基础upda卡培他滨用于结肠癌辅助化疗X-ACT：Xeloda单药用于结肠癌术后辅助治疗NO16968：XELOX方案用于结肠癌术后辅助治疗肿瘤结直肠癌领域基础updaX-ACT： 研究目的探索希罗达口服相比5-Fu用于结肠癌辅助化疗的效果两组，开放性，随机对照研究主要研究终点: DFS次要研究终点：OS，RFS，安全性J Clin Oncol. 2011 Apr 10;29(11):1465-71. N Engl J Med 2005;352:2696-704.肿瘤结直肠癌领域基础updaX-ACT 研究设计主要研

18、究终点: 无疾病生存 (DFS)次要研究终点总生存 (OS)无复发生存 (RFS)耐受性 (NCIC CTG)药物经济学QoL 卡培他滨1250mg/m2 twice daily, d114, q21d n=1004Bolus 5-FU/LV5-FU 425mg/m2 plus LV 20mg/m2, d15, q28dn=983患者入组1998200124 周未接受过化疗 III期,手术切除后 8 周N=1987 N Engl J Med 2005;352:2696-704.肿瘤结直肠癌领域基础upda无疾病生存（DFS）:中位随访 6.8年5-yearCapecitabine (n=1 0

19、04)60.8%5-FU/LV (n=983)56.7%Estimated probability1.00.80.60.40.20.00642487896MonthsHR=0.88 (95% CI: 0.771.01)NI margin 1.201218243036546066728490Test of non-inferiority p0.0001Test of superiority p=0.0682N Engl J Med 2005;352:2696-704.肿瘤结直肠癌领域基础upda总生存（OS）:中位随访 6.8 years5-yearCapecitabine (n=1 004)7

20、1.4%5-FU/LV (n=983)68.4%1.00.80.60.40.20.006424878961218243036546066728490Estimated probabilityMonthsHR=0.86 (95% CI: 0.741.01)NI margin 1.14Test of non-inferiority p=0.000116Test of superiority p=0.06N Engl J Med 2005;352:2696-704.肿瘤结直肠癌领域基础upda*p0.001Laboratory value安全性数据卡培他滨vs. bolus 5-FU/LV (all

21、 grades)Treatment-related AEs*Diarrhoea Stomatitis Hand-foot Neutropenia Nausea /Alopeciasyndrome vomiting100806040200Capecitabine (n=993)Bolus 5-FU/LV (n=974)*Patients (%)Scheithauer W et al. Ann Oncol 2003;14:173543肿瘤结直肠癌领域基础updaX-ACT研究达到了主要终点：Xeloda单药口服疗效不劣于5-FU/LV方案Xeloda相比5Fu/LV而言AE事件发生率更低Xelod

22、a单药可替代5Fu/LV，用于结直肠癌辅助治疗X-ACT: 分析与解读 肿瘤结直肠癌领域基础updaNO16968： 研究目的探索口服氟尿嘧啶药物希罗达联合奥沙利铂的化疗效果多中心，两组，开放性，随机对照研究主要研究终点: DFS次要研究终点：OS，RFSJ Clin Oncol. 2011 Apr 10;29(11):1465-71. 肿瘤结直肠癌领域基础upda未接受过放化疗的III期结肠癌患者术后8周内N=1886主要终点: DFS次要研究终点: OS, RFS, tolerabilityn=944 n=942RANDO MISATIONNO16968: 研究设计Bolus 5-FU/L

23、V (6 months) Mayo Clinic (n=664)orRoswell Park (n=278)XELOX (6 months) Capecitabine 1000 mg/m2 bid d114Oxaliplatin 130 mg/m2 d1 q3w8 cyclesJ Clin Oncol. 2011 Apr 10;29(11):1465-71. 肿瘤结直肠癌领域基础upda5-FU/LV n=942XELOX n=944男性, %5354中位年龄, 范围 (岁)62 (2482)61 (2283)ECOG评分 0/1, %78/2275/25CEA 正常/异常, %93/792/

24、8淋巴结分期, %N0N1 N206535165 35患者的一般资料J Clin Oncol. 2011 Apr 10;29(11):1465-71. 肿瘤结直肠癌领域基础updaNO16968研究达到主要研究终点： XELOX具有更优的DFSITT populationHaller etal. ESMO 2009 (abstr 5LBA)1.00.00.20.40.60.80123456XELOX (n=944) 70.9%Absolute difference at 3 years: 4.5%p=0.00453-yearDFS5-FU/LV (n=942) 66.5%HR=0.80 (95

25、% CI: 0.690.93)Estimated probabilityYears肿瘤结直肠癌领域基础updaNO16968研究达到主要研究终点： XELOX具有更优的DFSITT populationHaller etal. ESMO 2009 (abstr 5LBA)1.00.00.20.40.60.80123456XELOX (n=944) 70.9%68.4%Absolute difference at 3 years: 4.5%p=0.00453-yearDFS5-FU/LV (n=942) 66.5%62.3%HR=0.80 (95% CI: 0.690.93)Absolute d

26、ifference at 4 years: 6.1%Estimated probabilityYears4-yearDFS肿瘤结直肠癌领域基础updaNO16968研究达到主要研究终点： XELOX具有更优的DFS1.00.00.20.40.60.80123456XELOX (n=944) 70.9%68.4%Absolute difference at 3 years: 4.5%p=0.00453-yearDFSITT population5-FU/LV (n=942) 66.5%62.3%4-yearDFSHR=0.80 (95% CI: 0.690.93)Absolute differe

27、nce at 4 years: 6.1%Estimated probability5-yearDFS59.8%66.1%Absolute difference at 5 years: 6.3%Haller etal. ESMO 2009 (abstr 5LBA)Years肿瘤结直肠癌领域基础updaStudy month1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0Survival9429448598657587846947226556776106475796225355995225775015574765264374813343932352687492No. left5F

28、U/LVXELOX7年随访的DFSHR 0.80 (95% CI 0.690.93)p=0.0038ITT populationUpdated from:Haller et al. JCO 2011;29:1465710 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84XELOX (n=944) 63%5-FU/LV (n=942) 56%7-yearDFS肿瘤结直肠癌领域基础updaOS随访: 中位 7年 / 最短 6.6年Study month1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0Survival94294490490288187

29、5852835817807787790758770726738693703661683647668625659591641516572258281No. left5FU/LVXELOXHR 0.83 (95% CI 0.700.99)p=0.0367ITT populationUpdated from:Haller et al. JCO 2011;29:1465715-FU/LV XELOX Death rate30%26%Deaths due to colon cancer26%20%Deaths due to other cancers0.7%0.7%Deaths due to treat

30、ment0.6%0.6%Unrelated deaths3%4% 提高6%0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 847-yearOS5-FU/LV (n=942) 67%XELOX (n=944) 73%肿瘤结直肠癌领域基础upda亚组分析: 总生存ITT 人群分类亚组全部全部 5FU/LV 方案Mayo Clinic Roswell Park 年龄亚组3 812 12 手术常规手术 腹腔镜手术 区域世界其他区域 美国 民族亚洲 或太平洋岛国 黑人 白人 基线CEA 水平不正常 正常 性别女 男 0.41230.20.645610支持XELOX支持5-

31、FU/LV肿瘤结直肠癌领域基础updaNO16968研究: 安全性Grade 3/4 AEs (%)XELOXn=9385-FU/LVn=926中性粒细胞减少性发热0.44.2中性粒细胞减少8.815.9腹泻19.420.2口腔炎0.68.9恶心5.24.5呕吐6.23.3手足综合征5.40.6神经感觉异常11.40.1肿瘤结直肠癌领域基础updaIII期患者研究之间的结果总结 (MOSAIC, NSABP C-07, NO16968) 试验病例数随访DFSOSHRP 值HRP 值MOSAIC113476y0.780.0050.800.023NSABP C-07217148y0.780.001

32、0.850.052 (NS)NO1696818867y0.800.00380.830.03671. Andr et al. JCO 2009;27:3109162. Yothers et al. JCO 2011;28:376874肿瘤结直肠癌领域基础upda各研究入组患着中位年龄 1. Yothers et al. JCO 2011;28:3768742. Tournigand et al. JCO 2010;28:15s (abstr 3522)NSABP C-071MOSAIC2NO16968FLOX*FOLFOX*XELOX*年龄, 岁 707070707070DFS HR (95%

33、CI)0.76(0.660.88)1.03(0.771.36)na0.91(0.621.34)0.80(0.670.94)0.86(0.641.16)OS HR (95% CI)0.80(0.680.95)1.18(0.861.62)na1.10(0.731.65)0.82(0.671.01)0.91(0.661.26)*与5-FU/LV对比na: 未提及肿瘤结直肠癌领域基础upda与推注的5-FU/LV对比，XELOX 改善了III期结肠癌患者的DFS在经过7年的中位随访之后，XELOX带来的DFS获益，最终转化成显著的OS获益70岁以上老年人的生存获益小于年轻患者XELOX 应该被推荐为I

34、II期结肠癌术后辅助治疗的标准方案NO16968试验: 结论 肿瘤结直肠癌领域基础updaNCCN指南推荐肿瘤结直肠癌领域基础upda晚期或转移性结直肠癌的化疗肿瘤结直肠癌领域基础updaCRC化疗进展历程中位生存时间35302520151050月 1980 1985 1990 1995 20005-FU最佳支持治疗 依立替康卡培他滨奥沙利铂肿瘤结直肠癌领域基础updaBolus. 5-FU vs iv 5FU 治疗CRCJ Clin Oncol. 1998 16(1):301-308bolus5-FUInf. 5-FUPORR14%22% (OR=0.55)0.002OS11.3 mon12

35、.1 mon (HR=0.88)0.04 5-FU CI is superior to 5-FU Bolus in ORR. 5-FU CI achieves a slight increase of OS. 5-FU CI suggested a better toxicity profile.6 RCT, 1219 pts肿瘤结直肠癌领域基础upda5FU/LV vs 5-FU 治疗 CRC5-FU5-FU/LVPORR11%21% (OR=0.53)0.001OS10.5 mon11.7 mon (HR=0.90)0.004 5-FU/LV has twice fold increase

36、 in ORR. 5-FU CI achieves a slight increase of OS.19 RCT, 3300 pts, ITTJ Clin Oncol. 2004 22(18):3766-3775肿瘤结直肠癌领域基础updade Gramont 研究:5-FU/LV静滴 vs 推注5FU/LV化疗中，同推注相比，5-FU静滴的效益更高，毒性更低de Gramont et al. J Clin Oncol. J Clin Oncol. 1997;15:808 1997;15:808-815.静滴5-FU(n=217)推注5-FU(n=216)P中位生存时间(周)6256.80.0

37、67中位无进展生存时间(周)27.6220.0012中位缓解率(%)32.614.40.00043-4级中性粒细胞减少(%)5.922.30.0052T1/2(h)3-4级腹泻(%)8.922.30.0393-4级粘膜炎(%)5.938.70.0001肿瘤结直肠癌领域基础updaCRC化疗进展历程中位生存时间35302520151050月 1980 1985 1990 1995 20005-FU最佳支持治疗 依立替康卡培他滨奥沙利铂肿瘤结直肠癌领域基础upda依立替康联合5-FU/LV 一线治疗CRC的III期临床研究31490.00121390.00114.117.40.0314.46.70

38、.001FU/ LV inf.FU/ LV inf. + Irinotecan FOLFIRIp-valueV303：Douillard,Lancet 3/2000#33812.614.80.044.37.00.004FU/ LV bolus (Mayo)FU/ LV bolus + Irinotecan IFLp-valueUS0038：Saltz,NEJM 9/2000 #45731.554.20.000116.920.1n.s.6.48.50.0001FU/ LV inf.FU/ LV inf. + Irinotecan FOLFIRIp-valueEORTC：40986Koehne,A

39、SCO 2003 #430RR(%)OS(mos)PFS (mos)ProtocolAuthor1.Saltz et al. N Engl J Med. 2000;343:343:905-914.2.Douillard JY, et al. Lancet 2000;355:104110473.Khne et al. hne et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:254. Abstract 1018.肿瘤结直肠癌领域基础upda研究设计：US0038Saltz LB, et al. N Engl J Med 2000;343:905914Endpoints

40、Primary: progression-free survival (PFS)Secondary: ORR, OS, toxicityIRI (n=226)IRI 125 mg/m2 weekly for 4 weeks every 6 weeksIFL (n=231)IRI 125 mg/m2 + 5-FU 500 mg/m2 bolus + LV 20 mg/m2 bolus weekly for 4 weeks every 6 weeksHistologically proven, untreated mCRCECOG* PS 2Stratification factorsage PS

41、 0 vs 12diagnosis to enrollment timeadjuvant chemotherapyRn (N=683)5-FU/LV (n=226)5-FU 425 mg/m2 bolus + LV 20 mg/m2 bolus daily for 5 consecutive daysevery 4 weeks*Eastern Cooperative Oncology Group肿瘤结直肠癌领域基础updaSaltz Study研究结果：疗效PFSOS肿瘤结直肠癌领域基础updaSaltz Study：安全性事件(% of patients)CPT-11/5-FU/LVN=22

42、55FU/LVN=219CPT-11N=223腹泻 级23%13%31%3级15% 6%18%4级 8% 7%13%呕吐 级10% 4%12%中性粒细胞减少，4级24%42%12%中性粒细胞减少发热 7%15% 6%粘膜炎, 级 217 2药物相关死亡 1 1 1Saltz et al. NEJM 2000; 343:905-14.肿瘤结直肠癌领域基础updaDouillard JY, et al. Lancet 2000;355:10411047EndpointsPrimary: objective response rate (ORR)Secondary: time to progress

43、ion (TTP), duration of response (DR), time to treatment failure (TTF), overall survival (OS)5-FU/LV (n=188)AIO* regimen (n=43):Once weekly, 5-FU 2,600 mg/m2 24-hour infusion + LV 500 mg/m2 ORDe Gramont regimen (n=143):Every 2 weeks, 5-FU 400 mg/m2 bolus + 600 mg/m2 22-hour infusion + LV 200 mg/m2, d

44、ays 1 and 2FOLFIRI (n=199)AIO* regimen (n=54):Once weekly, IRI 80 mg/m2 + 5-FU 2,300 mg/m2 24-hour infusion + LV 500 mg/m2 ORDe Gramont regimen (n=145):Every 2 weeks, IRI 180 mg/m2 day 1 + 5-FU 400 mg/m2 bolus + 5-FU 600 mg/m2 22-hour infusion + LV 200 mg/m2, days 1 and 2Histologically proven untrea

45、ted mCRCWHO PS 2Randomisation (N=387)*Arbeitsgemeinschaft Internische Onkologie, cooperative German group for oncology研究设计：V303肿瘤结直肠癌领域基础updaV303研究：疗效Time to progressionSurvivalDouillard et al. Lancet.2000;355:1041-1047肿瘤结直肠癌领域基础upda1. Douillard J.Y., et al. The Lancet 2000; 355: 1041-1047. FOLFIRI

46、5FU/FA FOLFIRI的优势中位有效及稳定时间(月) 8.6 6.2 +2.4 (p 0.001) 中位进展时间 (月) 6.7 4.4 +2.3 (p 0.001)中位生存期(月) 17.4 14.1 +3.3 (p = 0.031)所有疗效参数均得到了显著提高(中位随访时间23.3个月)V303研究：疗效肿瘤结直肠癌领域基础updaV303：安全性Douillard et al. Lancet. 2000;355:1041-1047.Douillard et al(患者百分数)毒性伊立替康+5-FU/LV静滴5-FU/LV单独静滴呕吐43中性粒细胞减少4613白细胞减少174中性粒细

47、胞减少性发热31迟发腹泻146粘膜炎43中性粒细胞减少性感染20肿瘤结直肠癌领域基础upda研究设计：Khne,40986肿瘤结直肠癌领域基础upda40986研究：疗效MonthsAIO/CPT-11AIOHRPPFS8.56.40.650.0001OS20.116.90.880.2779肿瘤结直肠癌领域基础updaCRC化疗进展历程中位生存时间35302520151050月 1980 1985 1990 1995 20005-FU最佳支持治疗 依立替康卡培他滨奥沙利铂肿瘤结直肠癌领域基础upda奥沙利铂联合 5-FU/LV一线治疗CRC的III期临床研究22.350.70.00011653

48、0.000114.716.2n.s.6.29.00.0001FU/LV inf.FU/LV inf. + Oxalipl. FOLFOX4p-valueDe Gramont,JCO 8/ 2000#42019.919.4n.s.6.18.70.048FU/LV inf.FU/LV inf. + Oxaliplatinp-valueGiacchetti,JCO 1/ 2000#20022.649.10.000116.119.7n.s.5.37.80.0001FU/ LV Bolus (Mayo)FU/ LV inf. + Oxaliplatinp-valueGrothey,ASCO 2002#2

49、52RR(%)OS(mos)PFS (mos)ProtocolAuthor肿瘤结直肠癌领域基础updaCRC化疗进展历程中位生存时间35302520151050月 1980 1985 1990 1995 20005-FU最佳支持治疗 依立替康卡培他滨奥沙利铂P-XLD-2014.11-003 Valid Until 2016.11肿瘤结直肠癌领域基础upda希罗达用于晚期结直肠癌：关键临床研究NO16966：XELOX方案可替代FOLFOX用于一线治疗晚期结直肠癌肿瘤结直肠癌领域基础updaNO16966： 研究目的*Chemotherapy: FOLFOX or XELOX 开始为两组开放性

50、研究，后加入avastin成为4组主要研究终点: PFS两个主要研究目的XELOX 不劣于 FOLFOXAvastin + 化疗 优于安慰剂+ 化疗Cassidy et al. J Clin Oncol 2008Cassidy et al. ASCO GI 2008肿瘤结直肠癌领域基础updaNO16966:试验设计原先设计： 2组开放性研究(n=1 000)Avastin III临床研究数据公布后方案修订为： 2x2 安慰剂对照研究 (n=1 400)患者入组2003年6月 2004年5月XELOX +placebo n=350FOLFOX4 +placebo n=351XELOX + Av

51、astinn=350FOLFOX4 + Avastinn=349XELOX n=317FOLFOX4 n=317患者入组2004年2月 2005年2月Cassidy et al. J Clin Oncol 2008Cassidy et al. ASCO GI 2008肿瘤结直肠癌领域基础updaNO16966 达到主要研究目的：XELOX的PFS不劣于FOLFOXHR=1.01 (97.5% CI: 0.911.12)Upper limit 1.23 (non-inferiority margin)0.00.20.40.60.81.0MonthsEstimated probabilityCas

52、sidy et al. ASCO GI 20088.08.542363024181260ITT populationXELOX/XELOX + 安慰剂/XELOX + Avastin(n=1 017)FOLFOX/FOLFOX +安慰剂/FOLFOX + Avastin (n=1 017)肿瘤结直肠癌领域基础updaNO16966: XELOX vs FOLFOX OS相同XELOX/XELOX + 安慰剂/XELOX + Avastin(n=1 017)FOLFOX/FOLFOX + 安慰剂/FOLFOX + Avastin (n=1 017)0.00.20.40.60.81.0Months

53、Estimated probability19.819.6HR=0.99 (97.5% CI: 0.881.12)42363024181260Cassidy et al. ASCO GI 2008ITT population肿瘤结直肠癌领域基础updaNO16966: XELOX vs FOLFOX OS相同Cassidy et al. ASCO GI 2008ITT population肿瘤结直肠癌领域基础updaNO16966：XELOX vs FOLFOX XELOX在血液学方面的安全性更好XELOX (n=655)分级FOLFOX (n=649)分级不良事件 (%)3434中性粒细胞减

54、少症612716中性粒细胞减少性发热1123腹泻191111恶心/呕吐109口腔炎12VTEs2151手足综合征61感觉神经异常1211VTEs: 静脉血栓栓塞事件*XELOX/XELOX + 安慰剂FOLFOX/FOLFOX + 安慰剂Cassidy et al. ASCO GI 2009肿瘤结直肠癌领域基础updaNO16966研究：结论XELOX用于一线治疗转移性结直肠癌，疗效可靠XELOX方案在无进展生存期和总生存期比较上，不劣于FOLFOX4方案XELOX方案与FOLFOX方案安全性相当，血液学毒性更小XELOX可以替代FOLFOX（Xeloda可以完全替代5-FU）肿瘤结直肠癌领域

55、基础updaXELOX 优化 mCRC 的治疗有效一线治疗中，Avastin + XELOX 等同于 Avastin + FOLFOX安全性怎么样呢?肿瘤结直肠癌领域基础updaXELOX: 降低中性粒细胞减少, 中性粒细胞减少性发热和静脉血栓栓塞（VTEs）NO169661NO169672Grade 3/4 AEs (%)XELOX*(n=655)FOLFOX(n=649)XELOX (n=311)FOLFOX (n=308)中性粒细胞减少643535中性粒细胞减少性发热1513VTEs2525腹泻 (grade 3)腹泻 (grade 4)19111119151恶心/呕吐10976口腔炎1

56、211HFS (grade 3)6141感觉神经障碍12111391. Cassidy et al. ASCO 20072. Rothenberg et al. ASCO 2007*XELOX/XELOX + 安慰剂FOLFOX/FOLFOX + 安慰剂肿瘤结直肠癌领域基础upda1.00.80.60.40.20.0Months剂量中断(n=150)剂量下降(n=319)周期延迟(n=325)无剂量调整(n=330)NO16966 PFSEstimated probability副作用等而希罗达剂量可调整：处理副作用而不影响疗效F. Hoffmann-La Roche, data on fil

57、e0 10 20 30 40肿瘤结直肠癌领域基础updaFOLFOX4XELOXXELOX减少输液时间FOLFOX6每6周治疗中的输液时间4h147h147hCassidy et al. J Clin Oncol 2008Ducreux et al. ASCO 2007肿瘤结直肠癌领域基础updaXELOX + AvastinFOLFOX4 + Avastin治疗所需的平均医院访视次数XELOXFOLFOX4Scheithauer et al. ASCO 2007中心静脉插管更多见于 FOLFOXXELOX减少治疗时间肿瘤结直肠癌领域基础updaXELOX + AvastinFOLFOX4 +

58、 AvastinXELOXFOLFOX4每位患者的旅行距离 （英里）患者使用XELOX治疗而用于交通上的时间减少Scheithauer et al. ASCO 2007肿瘤结直肠癌领域基础updaXELOX 优化 mCRC 的治疗有效一线治疗中，Avastin + XELOX 等同于 Avastin + FOLFOX安全降低中性粒细胞减少, 中性粒细胞减少性发热和静脉血栓栓塞（VTEs）可处理的副作用方便简化与生物药的联用 治疗时间减少剂量调整肿瘤结直肠癌领域基础updaXELOX 优化 mCRC 的治疗有效一线治疗中，Avastin + XELOX 等同于 Avastin + FOLFOX一

59、线和二线治疗中，XELOX 等同于 FOLFOX安全降低中性粒细胞减少, 中性粒细胞减少性发热和静脉血栓栓塞（VTEs）可处理的副作用方便简化与生物药的联用 治疗时间减少剂量调整治疗费用方面呢?肿瘤结直肠癌领域基础updaXELOX的治疗费用降低直接费用间接费用费用 (US$)节约$6523 *Garrison et al. ASCO 2007XELOXFOLFOX4*每位患者治疗全程节约的费用肿瘤结直肠癌领域基础updaXELOX 优化 mCRC 的治疗有效一线治疗中，Avastin + XELOX 等同于 Avastin + FOLFOX耐受性良好降低中性粒细胞减少, 中性粒细胞减少性发热

60、和静脉血栓栓塞（VTEs）可处理的副作用灵活简化与生物药的联用 治疗时间减少剂量调整成本效应 减少资源使用 肿瘤结直肠癌领域基础updaXELOX: 治疗 mCRC 的合理选择疗效与 FOLFOX 相似可预期的和可处理的副作用剂量调整灵活允许副作用的处理简化复杂的方案 方便患者减少资源使用肿瘤结直肠癌领域基础upda晚期结直肠癌维持治疗肿瘤结直肠癌领域基础updaOPTIMOX-1Tournigand C,et al. J Clin Oncol. 2006 Jan 20;24(3):394-400Chibaudel B,et al. J Clin Oncol. 2009 Dec 1;27(34