伊立替康联合顺铂方案治疗小细胞癌临床观察PPT资料39页课件

1、伊立替康联合顺铂方案治疗小细胞癌临床观察南京医科大学第一附属医院 江苏省人民医院肿瘤科郭人花背 景小细胞癌最初也称燕麦细胞癌，当时仅指肺的燕麦细胞癌。以后发现小细胞癌也可见于肺外许多部位，其中以食管、子宫颈、膀胱、甲状腺等处为多见，统称为ESCC。关于ESCC的病理起源，目前尚存争议。传统认为ESCC与SCLC一样来源于弥散神经内分泌系统，即所谓的APUD细胞；也有观点则认为ESCC来源于具有多种分化潜能的干细胞。 Shahab N. Extrapulmonary small cell carcinoma of the bladder . Semin Oncol, 2019, 34: 15-2

2、1. 背 景小细胞癌是一类病理分化程度低、具有高度浸润转移能力的恶性肿瘤。小细胞癌绝大部分发生于肺内，即小细胞肺癌; 肺外小细胞癌发病率较低，占所有小细胞癌的2.5%4% 。全身化疗在小细胞肺癌的综合治疗中占有重要地位；全身化疗同样是ESCC综合治疗中的重要方法，肺外小细胞癌没有标准的治疗方案，其化疗用药方案参照SCLC进行。 EP方案是小细胞肺癌的标准化疗方案；已有的随机临床研究显示：伊立替康除了对结直肠癌有效外，伊立替康联合顺铂方案治疗小细胞肺癌的的疗效优于或相当于EP方案。 依立替康的作用机制DNA拓扑异构酶I的特异性抑制剂:在体内快速水解为有活性的代谢物SN-38， SN-38是产生抗

3、肿瘤效应的基础。CPT11和SN-38通过与拓扑异构酶I和DNA形成的复合物的稳定结合，特异性抑制DNA重连步骤，引起DNA单链断裂，在细胞复制阶段这一断裂可使DNA产生不可逆的损伤，最终导致肿瘤细胞死亡。有效率新患者既往曾接受过化疗的患者紫杉醇5229泰素帝2513拓扑替肯2710健择27诺威本2716开普拓5041孙燕主编.内科肿瘤学.人民卫生出版社.2019,3,663新药对SCLC的疗效治疗广泛性小细胞肺癌伊立替康+顺铂 vs.依托泊苷+顺铂K. NODA et al.日本临床肿瘤协会给药方案患者例数给药方案CPT-11DDP77CPT-11：60mg/m2，d1,8,15DDP：60

4、mg/m2,第1天每4周一个疗程，共4个疗程VP-16DDP77VP-16：100mg/m2，d1,2,3DDP：80mg/m2,第1天每3周一个疗程，共4个疗程Noda K, et al. N Eng J Med.2019;346(2):85-91CPT-11一线治疗SCLC研究结果CPT-11DDPVP-16DDPP值有效率（）84.467.50.02中位生存时间（月）12.89.40.002中位无进展生存时间（月）6.94.80.0031年生存率（）58.437.72年生存率（）19.55.2Noda K, et al. N Eng J Med.2019;346(2):85-91CPT-

5、11+DDP方案疗效显著优于VP16+DDP100 80 60 40 20 0CPT-11+DDPVP16+DDPP=0.002月数总生存率（）CPT-11一线治疗SCLC研究结果0 12 24 36 60 Noda K, et al. N Eng J Med.2019;346(2):85-91CPT-11+DDP方案总生存率显著优于VP16+DDPP=0.003CPT-11+DDPVP16+DDP100 80 60 40 20 00 12 24 36 60 月数无进展生存率（）CPT-11一线治疗SCLC研究结果Noda K, et al. N Eng J Med.2019;346(2):8

6、5-91CPT-11+DDP方案无进展生存率显著优于VP16+DDPCPT-11一线治疗SCLC研究结果Noda K, et al. N Eng J Med.2019;346(2):85-91发病率（）CPT-11+DDP方案安全性良好CPT-11+DDPVP16+DDP 美国Hanna等进行了类似的III期临床研究，其结果在2019年报道，显示IP方案在改善晚期SCLC患者生存方面与EP方案相似，但是IIIIV度毒性反应则明显减少，可以作为一线治疗选择。 Hanna N et al. Randomized phase III trial comparing irinotecan/cispla

7、tin with etoposide/cisplatin in patients with previously untreated extensive-stage disease small-cell lung cancer. J Clin Oncol, 2019, 24(13): 2038-2043; Comment in: J Clin Oncol, 2019, 24(32): 5175; 研究目的 本研究旨在评价伊立替康联合顺铂方案治疗小细胞癌的近期疗效及毒性反应。 患者特点 31例患者： 男性22例，女性9例，年龄3174岁，中位年龄49岁； SCLC 19例，ESCC 12例（原发

8、于食管4例、胃2例、结肠1例、膀胱2例、前列腺1例、子宫颈2例）； 局限期11例，广泛期20例； 初治21例，复治10例。 治疗方案 CPT-11 60mg/m2，第1、8、15天静滴 CDDP 25mg/m2，第13天静脉滴注给药 28天为1周期，化疗2个周期后评价疗效及毒性反应。结 果近期疗效 Group N CR PR SD PD CR + PRSCLC193（15.8%）9（47.4%）3（15.8%）4（21.1%）12（63.2%） ESCC 121（8.3%）6（50.0%）2（16.7%）3（25.0%）7（58.3%）Total 31 4（12.9%）15（48.4%）5（1

9、6.1%）7（22.6%）19（61.3%）毒性反应 ToxicityWHO Grade0 Hematological toxicityNeutropenia8 6 9 62Anemia15 87 1 0Thrombocytopenia14 9 6 2 0Nonhematological toxicityNausea and vomiting106861Late-onset diarrhea6 5 9 101Cholinergic syndrome283 000Impaired liver function254200Increased BUN and Cr301000依立替康的常见毒性最常见

10、的毒副作用：中性粒细胞减少、迟发性腹泻、脱发、乏力、恶心/呕吐以及乙酰胆碱综合征等，无蓄积性，易于处理。剂量限制性毒性（DLT）：主要是迟发性腹泻和中性粒细胞减少。伊立替康所致延迟性腹泻的发生机制CPT-11活性物质SN-38在肠道内的浓度及其与肠道上皮接触的时间是导致延迟性腹泻的关键 SN-38引起肠上皮细胞坏死、凋亡，导致小肠吸收水、电解质障碍及小肠液过度分泌 。SN-38还引起肠上皮细胞释放血栓素A2（TXA2），加上CPT-11治疗后肠道上皮细胞的环氧化酶（COX-2）表达增加，前列腺素E2(PGE2)水平增高。而TXA2、PGE2能诱导肠上皮细胞氯离子分泌增加，钠离子吸收下降，造成腹

11、泻。 伊立替康导致延迟性腹泻发生的关键点肠道中SN-38的浓度随胆汁分泌入肠腔的SN38浓度肠腔CE活性肠腔尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶水平肠腔-葡糖醛酸酶活性肠腔PH值SN-38与肠道上皮细胞接触时间伊立替康相关延迟性腹泻的治疗 腹泻的分级1级：大便次数增加小于4次/日；2级：大便次数增加4-6次/日，或夜间大便；3级：大便次数增加大于7次或失禁，需静脉营养支持改善脱水状态；4级：危及生命的水、电解质紊乱，需静脉营养和重症监护。 化疗相关性腹泻的评估与处理Step 1：评估腹泻开始时间及腹泻间歇大便数量及性状明确病人是否伴随危险因素用药情况明确腹泻的原因饮食情况明确有无加重腹泻的因素危险因素发

12、热脓毒血症腹痛PS评分下降2度的恶心、呕吐白细胞下降肉眼血便脱水化疗相关性腹泻的评估与处理Step 2:处理I/II级腹泻不伴危险因素I/II级腹泻伴危险因素停止所有含乳糖、乙醇的食物及高渗性食物8-10大杯清水/日少食多餐易消化吸收食物，如谷类、水果等嘱患者记录大便数量并随时报告伴随症状立即服用易蒙停4mg，随后2mg /2h或每次不成形大便后同III或IV 级腹泻化疗相关性腹泻的评估与处理Step3：1-2级腹泻 12-24小时后再评价 继续饮食控制，渐增加固体食物 最后一次大便后 12小时停易蒙停 如为放疗性腹泻，继续服用易蒙停腹泻缓解2级腹泻停止抗肿瘤治疗直至症状消失，且下周期治疗应降

13、低剂量腹泻未缓解易蒙停2mg/2h服用抗生素（放疗所致不推荐）出现危险因素/3-4级腹泻按3-4级处理化疗相关性腹泻的评估与处理Step4：1-2级腹泻 24-48小时后再评价 血、便常规，电解质，大便培养，腹部检查 补充水、电解质 二线治疗：奥曲肽100-150ug/ 500ug ，tid腹泻未缓解 出现危险因素/3-4级腹泻按3-4级处理化疗相关性腹泻的评估与处理住院治疗，静脉补液及使用抗生素 奥曲肽100-150ug tid或25-50ug/h如脱水严重增加至500ug tid八面蒙脱石、活性碳血、大便常规，大便培养，电解质停止治疗至所有症状消失，且下周期治疗剂量降低/停止3或4级腹泻阿片酊伊立替康相关延迟性腹泻治疗药物易蒙停复方苯乙哌啶八面蒙脱石、活性碳 奥曲肽阿片酊延迟性腹泻的治疗易蒙停用法： - 出现首次稀便服用易蒙停4mg ，以后每2小时服2mg； - 末次稀便后继续服12小时，中途不得更改剂量。 注意：易蒙停有导致麻痹性肠梗阻的危险性，连续用药不应超过48h，但用药时间也不能少于12h。停药：