临床药物治疗学：感染性疾病的药物治疗原则 (2)

1、感染性疾病的药物治疗原则2PK参数吸收速率常数Ka吸收半衰期t1/2a生物利用度F血药浓度-时间曲线下面积AUC达峰时间Tmax峰浓度Cmax消除速率常数Ke药物消除率CL 评价抗菌药物治疗作用的PD参数最低抑菌浓度 (minimal inhibitory concentration，MIC) 最低杀菌浓度(minimal bactericidal concentration，MBC) 体外抑制或杀灭细菌所需要的抗菌药物的最低浓度，是抗菌活性的重要指标，可用于比较不同药物的药效强度 MIC与MBC值比较接近说明该药可能为杀菌剂防耐药突变浓度 （mutant prevention concent

2、ration,MPC）是指 抑制细菌耐药突变株被选择性富集扩增所需的最低抗菌药物浓度。是评价抗菌药物的抗菌效能、反映药物抑制耐药突变株生长能力大学的新的药效学指标突变选择窗 （mutant selection window, MPC ）以MPC为上界，MIC为下界的浓度范围即为MSW。环丙沙星对牛结核分枝杆菌和金葡菌的作用 细菌数量的两次下降 MIC99 平台期 突变耐药菌 MPC 第二次下降 阻断突变株的生长 Baquero & Negri. BioEssays 1997; 19: 731-6 Drlica K. ASM News 2001; 67:27-33Cantn et al. Int

3、er J Antimicrob Chemother 2006 (in press)Concentration (g/ml)Time post administration (h)CmaxMPCTmax MICWindow of selectionMICMPC(MIC of mutants)Resistant mutantSusceptible bacteria评价抗菌药物治疗作用的PD参数抗生素后效应 （postantibiotic effect, PAE） 定义：细菌与抗菌药物短暂接触，当药物清除后，细菌生长仍然受到持续抑制的效应。 机制：药物清除后，药物在细菌靶位仍长时间结合，导致细菌非致

4、死性损伤，使恢复再生长时间延迟所致。 影响因素：细菌种类和接种量、抗菌药物种类和浓度、细菌与药物接触时间、联合用药等 PAE较长的抗菌药物有： 喹诺酮类、氨基糖苷类、碳青霉烯类、大环内酯类、硝基咪唑类、糖肽类抗生素后效应(post antibiotic effect，PAE) 细菌短暂暴露于抗生素后，生长受抑制的现象。评价抗菌药物治疗作用的PD参数杀菌曲线（Killing Curve，） 以药物作用时间为横坐标，以不同时间点的菌落数对数为纵坐标绘制的曲线。是抗菌药物的药效动力学曲线评价抗菌药物治疗作用的PD参数累积抑菌浓度 以MIC试验中的药物浓度为横坐标，累积抑菌百分率为纵坐标描记的量效曲线

5、可用于比较不同抗菌药物的效价强度评价抗菌药物治疗作用的PD参数联合药敏指数（fractional inhibitory concentration index,FIC）联合药敏试验通常以棋盘法设计，采用微量平板稀释法计算FIC。计算：A药联用时MIC/A药单用时MIC+B药联用时MIC/B药单用时MICFIC0.5 协同效应0.5 FIC 相加效应12 拮抗效应评价抗菌药物治疗作用的PD参数首次接触效应（the first-exposure Effect, FEE） 药物在首次接触细菌时有强大的杀菌活性，当再次接触或连续接触时，并不再次出现或显著增加这种明显的抗菌作用,而需间隔相当时间后才能再

6、起作用。 抗菌药疗效与抗菌活性、体内过程(PK)关系密切，PK/PD参数可更准确反应药物在体内抗菌作用时间过程 药效学药动学指标0AUC/MICTMICCmax:MICConcentrationTime (hours)MICAUC = Area under the concentrationtime curveTMIC（time above MIC）PAEPK/PD原则根据杀菌活性对抗菌药物进行分类第一大类：时间依赖型在药物浓度超过MIC4-5倍以上时杀菌活力不再增加此类代表药物：内酰胺类 、大环内酯类、克林霉素万古霉素和恶唑烷酮等第二大类：浓度依赖型药物的杀菌活力在很大范围内随药物浓度的增高

7、而增加此类代表药物：氨基苷类、氟喹诺酮类和甲硝唑等 时间依赖型抗菌药物：PK/PD -内酰胺类决定疗效的主要参数血药浓度高于MIC的时间即TMIC，要求达到2次给药间隙时间的40-60%，严格按照每日给药次数给药，不应随意减少给药次数和延长给药间隔TMIC达到40%-50%时，细菌清除率可达85%以上 -内酰胺类优化暴露时间杀菌所需%TMICRequired %TMIC for cidal: 40% for carbapenems 50% for penicillins 70% for cephalosporins抑菌所需%TMIC Required %TMIC for static 20%.

8、 30% 40% Drusano GL. Clin Infect Dis. 2003;36(suppl 1):S42-S50. -内酰胺类中不同药物的最优水平不同-内酰胺抗菌药物尽量获得最大的 TMIC前提:选择适当剂量选择安全性高的药物选择抗菌活性高的药(MIC值低的抗菌药物)给药方法:增加每次给药量增加每日给药次数延长点滴时间或持续给药时间依赖性抗菌药分为两类：1）-内酰胺类抗菌药，包括青霉素类、头孢菌素类以及氨曲南，它们无广谱或较长的PAE，在选择给药方案时，主要依据t1/2和MIC，这两个参数都包含在tMIC之中。半衰期较长的如头孢曲松可以一天一次，最多每日2次。2）碳青霉烯类（以及糖

9、肽类、大环内酯类、林可霉素类等），有广谱和较长的PAE，所以在设计给予方案时主要依据t1/2和MIC，但还可结合PAE，可以适当延长给药间隔。阿奇霉素的分类目前尚有争论。半衰期长、时间依赖性药物的给药方案长半衰期指t 24h(1天）的药物，它们一般以固定的剂量一天一次给药，达到稳态之后，根据药物在体内药量的变化规律可以下表来表达。（当24h）。浓度依赖型抗菌药物：PK/PD参数：峰值浓度(Cmax)/MIC AUC/MIC (AUIC) 抗菌药物的抗菌活性随药物浓度增加而增加提高血药浓度，1 天 1 次给药浓度越高，病原菌清除越快氟喹诺酮类，有较好的PAE治疗严重感染时应AUC24/MIC12

10、5，Cmax/MIC8治疗肺炎链球菌肺炎时AUC24/MIC应为25-63氨基糖苷类 Cmax/MIC8 Cmax/MIC氨基糖苷类和氟喹诺酮类药物 Cmax/MIC在810之间 AUC/MIC在100125之间 临床能达到较高有效率。氨基糖苷给药方案一日一次浓度依赖性，Cmax/MIC812，疗效高防止耐药性的产生。多次给药（如812小时给药一次）是在首次暴露效应（First Exposure Efect, FEE）之后恰好在“ 适应性耐药期”给药，不产生杀菌作用，反而强化适应性耐药。适应性耐药2h开始616小时耐药性最高，24小时药效部分恢复。PAEADR不增加临床失败率 43% 11.5

11、% 1%左旋氧氟沙星PK/PD 的相关性134位有呼吸道、皮肤或复杂的尿道感染的病人用左旋氧氟沙星500mg qd 治疗5 14 天4323310010102030405060708090100病人数AUC:MIC 25 Peak:MIC 100 Peak:MIC 12成功失败临床预后依据PK/PD抗菌药物分类时间依赖性与时间有关，但抗菌活性持续时间较长对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度抗菌作用与同细菌接触时间密切相关时间依赖且PAE或T1/2较长 氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B、 daptomycin、甲硝唑多数-内酰胺类、林可霉素类恶唑烷酮类、氟胞嘧啶 链阳霉素、四环素、碳青霉烯类、糖肽类、大环内酯类、唑类抗真菌药 主要参数AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC 主要参数TMIC和AUCMIC主要参数 TMIC, PAE，T1/2 AUC/MIC 浓度依赖性细菌耐药机制示意图血药浓度细菌临床疗效血药浓度MPC可限制突变耐药株的产生临床疗效好血药浓度在MSW范围内敏感株受抑制，但突变耐药株易繁殖临床可能有疗效血药浓度MIC细菌未受抑制