调脂药物联合应用yanxiaowei

1、调脂药物的联合应用1联合降脂药物的优点降低LDL-C的附加作用 - 他汀类+胆酸螯合剂(BAS) - 他汀类+胆固醇吸收抑制剂(ezetimibe) - 他汀类+胆酸螯合剂 或 ezetimibe+烟酸降低显著升高的甘油三酯 - 贝特类+烟酸 - 贝特类或烟酸+鱼油 - 贝特类+烟酸+鱼油混合性血脂异常的治疗作用 - 他汀类+贝特类或烟酸 - BAS或ezetimibe+烟酸或贝特类2高危：CHD或CHD等危症 20%) (可选择目标值：70mg/dL) (100mg/dL:考虑选择药物）中等高危：2+危险因素 130mg/dL 130mg/dL 130mg/dL（10年危险10%20%） (

2、可选择目标值：100mg/dL) (100129mg/dL:考虑选择药物）中等危险：2+危险因素 130mg/dL 130mg/dL 160mg/dL （10年危险10%)低危：01危险因素 160mg/dL 160mg/dL 190mg/dL (160189mg/dL:选择降LDL-C药物）危险分层 LDL-C目标 开始TLC 开始药物治疗对NCEP ATP III的LDL-C目标值的修改建议Grundy SM, et al. Circulation, 2004,110:227-2393贝特类联用他汀类4Da Col PG et al. Curr Ther Res Clin Exp 1973

3、;53:473-482. | Ellen RL et al. Am J Cardiol 1998;81:60B-65B. 他汀类与贝特类合用 治疗后变化的辛伐他汀 + 吉非罗齐50%39%16%22%41%28%普伐他汀/辛伐他汀 +非洛贝特23033238191166LDL-CTGHDL-CLDL-CTGHDL-C345ADA 2004年降脂治疗指南6肌病的发生他汀+贝特肌病的发生率较低36 个临床研究的回顾发现共有29例肌毒现象发生，占0.12%1他汀+贝特应避免大剂量使用; 应避免用于高危患者，如肝肾功能不全、严重感染、手术、休克与吉非贝齐合用时更易发生相互作用在关于横纹肌溶解和他汀的使

4、用的回顾中发现23例中19例使用吉非贝齐+他汀 非诺贝特+小剂量的他汀没有与临床相关的CK增高1. March 15, 2004 THE AMERICAN JOURNAL OF MEDICINE Volume 116,408-4167吉非罗齐对辛伐他汀酸药代动力学的影响8吉非罗奇对辛伐他汀药动学的影响辛伐他汀40mg bid辛伐他汀40mg bid+吉非罗奇600mg bid平均值 SD P0.05Cmax （gL-1）5.1061.311 4.5120.941 p0.05tmax（h）2.70.52.80.4 p0.05t1/2（h）2.5981.168 2.4710.887 p0.0514

5、体外非诺贝特酸联合辛伐他汀对骨骼肌细胞毒理的研究15骨骼肌细胞原代培养辛伐他汀和/或非诺贝特酸细胞存活率测定细胞膜损伤程度细胞超微结构改变辛伐他汀IC50辛伐他汀IC5016新生SD大鼠骨骼肌细胞原代培养： 酶消化法 37代细胞进行实验骨骼肌细胞存活率测定 MTT法细胞超微结构改变观察 透射电镜 17药品溶液的配制SV：辛伐他汀；FA：非诺贝特酸18新生SD大鼠骨骼肌细胞AB19药物引起的骨骼肌细胞损伤AB20药物引起的骨骼肌细胞超微结构改变-(1)正常对照损伤细胞21药物引起的骨骼肌细胞超微结构改变-(2)损伤细胞膜下空泡损伤细胞内织网22药物引起的骨骼肌细胞线粒体结构改变正常对照损伤细胞2

6、3药物对于骨骼肌细胞存活率的影响24药物对于骨骼肌细胞存活率的影响组 别 回归方程 SV 的IC50值(M)FA 0 y=-7.294x+64.469 6.82FA 1M y=-7.459x+63.206 5.87 （NS）FA 10M y=-7.987x+54.007 1.65 *FA100M y=-8.909x+25.738 0.066 *与辛伐他汀单药治疗时IC50相比,p0.05;与辛伐他汀单药治疗时IC50相比,p2.0mg/dL) 避免再同时合用以下药物 环孢霉素 依曲康唑，酮康唑 红霉素，克拉霉素 蛋白酶抑制剂 胺碘酮、维拉帕米 避免用于70岁老年人，特别是女性 不与吉非罗齐合用

7、26他汀类与贝特类合用的方法为使non-HDL-C 达标，可先单独用他汀类先加用烟酸或鱼油，而不是贝特类他汀类和贝特类均采用最低有效剂量晨起服贝特，晚间服他汀确保无药物的相互作用教育患者认识肌病的症状如有肌肉症状，并CK正常上限5倍应停药。27烟酸合用他汀类28烟酸与他汀类作用的特点减少LDL微粒的数量:A N减少VLDL微粒:N = A增大LDL颗粒的体积:N A增加HDL微粒的数量:N A增大HDL 颗粒的体积:N A*McKenney JM et al. Am J Cardiol 2001;88:270-274.Bays H. Am J Cardiol 2002;90:30K-43K.烟

8、酸3000 mg 与阿托伐他汀 10 mg的比较29缓释烟酸/洛伐他汀与单用阿托伐他汀或辛伐他汀的疗效比较Bays H et al. Am J Cardiol 2003;91:667-672.*P0.01 与辛伐他汀比较; *P0.001 与阿托伐他汀和辛伐他汀比较L: 洛伐他汀； A: 阿托伐他汀； S: 辛伐他汀30缓释烟酸/洛伐他汀与单用他汀类的比较Bays HE et al. Prev Cardiol 2003;6:179-188.P0.001 vs *atorvastatin, simvastatin*与基线相比变化的绝对值 PPD ()LDL Peak Particle Diame

9、ter与基线相比变化的Week 8 Week 12 Week 16 *HDL 2b SubclassERNL 1000/40 mg Atorvastatin 10 mg Simvastatin 20 mgERNL 2000/40 mg Atorvastatin 40 mg Simvastatin 40 mgWeek 8 Week 12 Week 16 3132单独应用烟酸未发现出现肌病洛伐他汀、辛伐他汀、或普伐他汀与烟酸合用有发 生横纹肌溶解症的报道氟伐他汀、阿托伐他汀与烟酸合用无发生横纹肌溶解的报道Am J Cardiol; 199833鱼油联用他汀类34鱼油与他汀类深海鱼油的 omega-

10、3 多不饱和脂肪酸，与他汀类合用可治疗混合性血脂异常。在他汀类的基础上，鱼油还有其他心血管的保护作用:减少室性恶性心律失常的发生增加心率变异性抗栓作用改善血管内皮功能抗炎作用轻度降压作用合用的疗效和安全性有待于临床试验的进一步证实Bays HE et al. Expert Opin Pharmacother 2003;4:1901-1938.Kris-Etherton PM et al. Circulation 2002;106:2747-2757.35GISSI-Prevenzione: Omega-3脂肪酸与CHD二级预防联合终点：死亡、非致命心梗、非致命卒中MI患者，随机、开放。n=11

11、324, 随访3.5年，Omega3脂肪酸乙酯850mg/dGISSI Group. Lancet. 1999; 354: 447-45536依折麦布联用他汀类37依折麦布（Ezetimibe)唯一的胆固醇吸收抑制剂单药治疗(10mg/d)LDL-C约降低18%与他汀类合用对LDL-C, HDL-C和TG 的作 用进一步增强未见有临床意义的药物间药代动力学的相互作用安全、耐受性良好38依折麦布: 药物的相互作用与他汀类在药代动力学上无显著的相互作用胆酸螯合剂使ezetimibe AUC减少55%. 因此，合用时应在胆酸螯合剂前 2 h或 4 h 后服用。贝特类: 尚无临床研究观察环孢霉素: 可

12、能增加 ezetimibe的血药浓度。与抗酸剂、华法令、地高辛等无药代动力学的相互作用。Package insert.Bays H. Expert Opin Investig Drugs 2002;11:1587-1604.39依折麦布: 与阿托伐他汀或辛伐他汀合用与治疗前相比的变化率（）-40-30-20-10010阿托伐他汀辛伐他汀Ezet + 他汀阿托伐他汀(n = 248)(n = 255)辛伐他汀(n = 263)(n = 274)阿托伐他汀(n = 248)(n = 255)辛伐他汀(n = 263)(n = 274)-24%-33%*-20%-29%*4%7%*7%9%TG (中值)HDL-C (均值)*P 0.01 依折麦布 + 他汀 与单用他汀比较P 0.05 依折麦布 + 他汀 与单用他汀比较Gagn C, et al. Am J Cardiol. 2002;90:1084-1091. 40-30-25-20-15-10-505LDL-C依折麦布: 与他汀类合用的疗效Gagn C et al. Am J Cardiol 2002;90:1084-1091.*p0.001p0.05p0.0125.1 *1.02.914.0 HDL-CTG3.72.7 他汀 + 安慰剂 (n=390)他汀 +