病理生理学ppt课件-第七章--缺血-再灌注损伤

1、病理生理学第七章 缺血-再灌注损伤学习目标掌握：自由基、氧自由基、活性氧、缺血-再灌注损伤、钙超载、无复流现象和呼吸爆发的概念，缺血-再灌注损伤的发生机制。熟悉：缺血-再灌注损伤的原因和条件；缺血-再灌注损伤时机体的功能和代谢变化。了解：防治缺血-再灌注损伤的病理生理学基础。第一节 缺血再灌注损伤的原因和条件一、原因（一）组织器官缺血基础上恢复血液供应，如休克时微循环的疏通、冠状动脉痉挛的缓解、心脏骤停后心脑肺复苏等。（二）动脉搭桥术、溶栓疗法等血管再通术后，心脏外科体外循环术、器官移植及断肢再植等。第一节 缺血再灌注损伤的原因和条件二、条件并不是所有缺血的器官在血流恢复后都会发生再灌注损伤，

2、再灌注损伤是否出现及其严重程度，取决于许多因素，常见的有：（一）缺血时间的长短（二）侧支循环的形成情况 （三）对氧需求程度（四）电解质浓度第一节 缺血再灌注损伤的原因和条件（一）缺血时间的长短 再灌注损伤的发生与缺血时间密切相关，缺血时间过短或过长都不容易能引起再灌注损伤。一般说来，缺血40分钟60分钟后再灌注，易发生再灌注损伤第一节 缺血再灌注损伤的原因和条件（二）侧支循环的形成情况 缺血后侧支循环容易形成者，因为缩短缺血时间和减轻缺血程度，所以不易发生再灌注损伤。（三）对氧需求程度 对氧需求高者，较易发生再灌注损伤，如心、脑等。（四）电解质浓度 灌注液钠、钙浓度增多易诱发再灌注损伤，钾、镁

3、浓度增多则不易诱发再灌注损伤。第二节 缺血-再灌注损伤的发生机制一、自由基生增多二、钙超载在缺血-再灌注中的作用三、白细胞的作用第二节 缺血-再灌注损伤的发生机制一、自由基生增多（一）自由基的概念、特性、类型 自由基(free radical)系指外层电子轨道上有单个不配对电子的原子、原子团和分子的总称，又称游离基其中由氧诱发产生的自由基称为氧自由基活性氧(ROS)和活性氮(RNS)则是指由氧（氮）形成、并在分子组成上含有氧（氮）的一类化学性质非常活泼的物质总称第二节 缺血-再灌注损伤的发生机制自由基的特点：体内存在时间短(平均寿命仅1ms)，化学性质极其活泼，极易和其他物质反应形成新的自由基

4、，呈现明显的连锁反应。第二节 缺血-再灌注损伤的发生机制体内发挥作用的自由基主要分为两大类：1活性氧 包括：（1）氧自由基，亦称非脂性自由基，包括超氧阴离子（O2-.）、羟自由基( OH)。（2）非自由基的过氧化氢（H2O2）和单态氧（O2），后者在激发态放出一个光子。2其他 氧自由基与多聚不饱和脂肪酸作用后生成的中间代谢产物，如烷自由基(L)、烷氧基( LO 、烷过氧基(LOO )等，属于脂性自由基。第二节 缺血-再灌注损伤的发生机制（二）代谢和生物学意义 当氧在体内获得1个电子时还原生成O2-.，获得2个电子时生成H2O2，获得3个电子时生成OHO2-.是其他自由基和活性氧产生的基础OH为

5、O2-.和H2O2相互作用的产物，特别是在Fe3+的参与下，使OH生成加速，即O2-使铁还原，还原的铁再使H2O2还原生成OHOH是体内最活跃的氧自由基，对机体危害亦最大第二节 缺血-再灌注损伤的发生机制O2-.的产生途径包括：1线粒体2自然氧化 3酶氧化4毒物作用于细胞5电离辐射第二节 缺血-再灌注损伤的发生机制表7-1 机体活性氧的来源和抗氧化防御机制第二节 缺血-再灌注损伤的发生机制在体内同时存在着自由基产生和清除两个系统，共同维持机体的氧化-抗氧化平衡，即“氧化还原稳态”生理情况下，细胞内存在的自由基清除剂可及时清除活性氧，使活性氧的生成与降解处于动态平衡，对机体不会造成太大的影响细胞

6、内存在的自由基清除剂主要有： 1低分子自由基清除剂 2酶性自由基清除剂第二节 缺血-再灌注损伤的发生机制1低分子自由基清除剂 存在于细胞脂质部分的脂溶性自由基清除剂维生素 E（VE）和维生素A（VA）等水溶性自由基清除剂维生素C (Vc)和谷胱甘肽等2酶性自由基清除剂 细胞的过氧化氢酶(CAT)及过氧化物酶可清除H2O2超氧化物歧化酶(SOD)可清除O2-.第二节 缺血-再灌注损伤的发生机制自由基作为生理功能的信号转导分子，其适度浓度可发挥有益生物学作用，诸如调节血管张力，抑制血小板粘附，杀伤外来微生物和肿瘤细胞，激活核因子B(NF-B)等转录因子，参与细胞增殖和分化等但在病理情况下，其高浓度

7、则可损害细胞所有主要成分，导致氧化应激损伤，甚至细胞死亡，参与许多疾病和病理过程的发生第二节 缺血-再灌注损伤的发生机制（二）缺血-再灌注时氧自由基生成增多的机制1黄嘌呤氧化酶形成增多 2中性粒细胞聚集及激活3线粒体受损 4儿茶酚胺增加 第二节 缺血-再灌注损伤的发生机制1黄嘌呤氧化酶形成增多 在哺乳动物，黄嘌呤氧化酶(XO)系统是缺血-再灌注活性氧(ROS)产生的主要来源XO的前身是黄嘌呤脱氢酶(XD)正常时只有10%以XO形式存在，90%为XD，XO和XD均能催化次黄嘌呤转化为黄嘌呤第二节 缺血-再灌注损伤的发生机制1黄嘌呤氧化酶形成增多 缺血时，使XD大量转变成XO；同时，大量ATP消耗

8、，导致嘌呤代谢产物次黄嘌呤和黄嘌呤在缺血组织大量堆积再灌注时，大量分子氧随血液进入缺血组织，XO在催化次黄嘌呤转变为黄嘌呤并进而催化黄嘌呤转变为尿酸的两步反应中，都以分子氧为电子接受体，从而产生大量的O2-和H2O2（见图7-1），后者在金属离子参与下形成OH第二节 缺血-再灌注损伤的发生机制1黄嘌呤氧化酶形成增多 使用XO的抑制剂别嘌呤醇，可使缺血-再灌注损伤的发生率降低绝大多数XO在内皮细胞内，但分泌的XO可在体内循环，故XO源ROS可同时攻击体内许多器官第二节 缺血-再灌注损伤的发生机制图7-1 黄嘌呤氧化酶在活性氧生成增多中的作用第二节 缺血-再灌注损伤的发生机制2中性粒细胞聚集及激活

9、 中性粒细胞在吞噬过程中，其摄取氧的绝大部分（70%-90%）在NADPH氧化酶和NADH氧化酶的催化下接受电子生成氧自由基，用以杀灭病原微生物及异物白细胞吞噬时伴耗氧量显著增加的现象，称为呼吸暴发(respiratory burst) 或氧暴发有人发现，梗死24小时后心肌内白细胞浸润可增加17倍一般认为，XO系统引起自由基生成增加是原发性的，而中性粒细胞所致者为继发第二节 缺血-再灌注损伤的发生机制3线粒体受损 缺血和再灌注使ATP含量减少，Ca2+经钙泵摄入肌浆网减少，进入线粒体增多，使线粒体细胞色素氧化酶系统功能失调，以致进入细胞内的氧，经4价还原生成的水减少，经单电子还原而形成的活性氧

10、基增多同时，Ca2+进入线粒体内，使Mn2+-SOD、过氧化氢酶和过氧化物酶活性下降，也导致氧自由基增多第二节 缺血-再灌注损伤的发生机制4儿茶酚胺增加 在缺血缺氧的应激刺激下，交感-肾上腺髓质系统分泌大量儿茶酚胺，儿茶酚胺具有重要的代偿作用，但过多的儿茶酚胺的氧化会产生具有细胞毒性的氧自由基，如肾上腺素在自氧化过程中产生O2-.第二节 缺血-再灌注损伤的发生机制（三）自由基的损伤作用 自由基极为活泼，可和各种细胞成分（膜磷脂、蛋白、核酸）发生反应，导致细胞功能障碍和结构破坏。1生物膜脂质过氧化增强 2蛋白质变性和酶活性降低3DNA断裂和染色体畸变4诱导炎症介质产生第二节 缺血-再灌注损伤的发

11、生机制1生物膜脂质过氧化增强 再灌注时大量形成的自由基，尤其是OH，可引发生物膜中多价不饱和脂肪酸的共价键均裂，形成脂性自由基和脂质过氧化物，使膜受体、膜蛋白酶、离子通道和膜转运系统等的脂质微环境改变，导致：(1)膜结构破坏，膜的液态性和流动性减弱，通透性增强。(2)抑制膜蛋白功能，离子泵失灵(3)线粒体功能受损，ATP生成减少。第二节 缺血-再灌注损伤的发生机制2蛋白质变性和酶活性降低 氧自由基和脂质过氧化物可攻击蛋白质，引起蛋白质分子肽链断裂；修饰酶活性中心的氨基酸，使酶的巯基氧化脂质过氧化物的产物丙二醛是重要的交联因子，可引起胞质和膜蛋白及某些酶交联成二聚体或更大聚合物这些可造成蛋白质（

12、包括酶）的变性和功能丧失，例如，肌纤维蛋白巯基氧化，可使其对Ca2+反应性降低，引起心肌收缩力减弱第二节 缺血-再灌注损伤的发生机制3DNA断裂和染色体畸变 自由基对细胞的毒性作用主要表现为染色体畸变，核酸碱基改变或DNA断裂这种作用80%为OH所致OH与脱氧核糖及碱基反应并使其结构发生改变第二节 缺血-再灌注损伤的发生机制4诱导炎症介质产生 ROS作为强大氧化还原剂，可导致脂质过氧化和胞内游离钙增加，进而激活质膜磷脂酶A2 (PLA2)和脂加氧酶及环加氧酶，通过花生四烯酸代谢，形成具有高度生物活性的前列腺素、血栓素、白三烯等ROS也激活转录因子，例如，核因子-kB，刺激白细胞粘附分子和细胞因

13、子基因的表达因此，ROS可增加缺血-再灌注后白细胞激活，趋化和白细胞与内皮细胞的粘附第二节 缺血-再灌注损伤的发生机制二、钙超载在缺血-再灌注中的作用（一）细胞内钙稳态调节 在正常情况下，细胞外钙浓度为10-3l0-2mol/L，细胞内胞质游离钙浓度为10-8l0-7mol/L约44%细胞内钙存在于胞内钙库（线粒体和内质网），细胞内游离钙仅为细胞内外钙的0.005%上述电化学梯度的维持，取决于生物膜对钙的不自由通透性和转运系统的调节第二节 缺血-再灌注损伤的发生机制1Ca2+进入胞液的途径 Ca2+进入胞液是顺浓度梯度的被动过程细胞外钙跨膜进入是细胞内钙释放的触发因素，细胞内胞质游离钙浓度增加

14、主要取决于内钙释放。（1） 质膜钙通道 （2）胞内钙库释放通道 第二节 缺血-再灌注损伤的发生机制（1） 质膜钙通道 主要有两大类型：电压依赖性钙通道(VDC)，可分为L型、T型、N型等亚型。受体操纵性钙通道( ROC)，亦称配体门控性钙通道(IJCC)，此类受体由多个亚基组成，当其与激动剂结合后，通道便开放。第二节 缺血-再灌注损伤的发生机制（2）胞内钙库释放通道 钙库钙释放通道属于受体操纵性钙通道，包括三磷酸肌醇操纵的钙通道（IP3受体通道），ryanodine敏感的钙通道。第二节 缺血-再灌注损伤的发生机制2Ca2+离开胞液的途径 Ca2+离开胞液是逆浓度梯度、耗能的主动过程。（1）钙泵

15、的作用 钙泵即Ca2+-Mg2+-ATP酶，它存在于质膜、内质网膜和线粒体膜上当细胞内Ca2+浓度升高到一定程度，该酶被激活，水解ATP供能，将Ca2+泵出细胞或泵入内质网及线粒体，使细胞内Ca2+浓度下降。第二节 缺血-再灌注损伤的发生机制2Ca2+离开胞液的途径 （2） Na+-Ca2+交换 Na+-Ca2+交换蛋白是一种双向转运方式的跨膜蛋白，通过一种产电性电流（以3个Na+交换1个Ca2+），参与细胞内钙稳态的维持。Na+-Ca2+交换，主要受跨膜Na+梯度调节生理条件下，Na+顺着电化学梯度进入细胞，而Ca2+则逆着电化学梯度移出细胞第二节 缺血-再灌注损伤的发生机制（二）再灌注时细

16、胞内钙超载的机制 各种原因引起细胞内钙含量异常增多并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象，称为钙超载(calcium overload)。再灌注时细胞内钙超载的机制如下：1Na+-Ca2+交换异常2生物膜损伤 第二节 缺血-再灌注损伤的发生机制1Na+-Ca2+交换异常 缺血时，ATP生成减少，钠泵失灵，导致细胞内Na+升高和细胞内酸中毒。再灌注时恢复能源和pH值，一方面，细胞内高Na+除激活钠泵外，还激活了Na+-Ca2+交换蛋白，以反向转运的方式加速Na+转运到细胞外，同时将大量的Ca2+运入胞浆，从而导致细胞内的Ca2+浓度增加；另一方面，细胞内外pH梯度差激活Na+-H+交换，使细胞内

17、Na+进一步增多，激活Na+-Ca2+交换蛋白，细胞外Ca2+大量内流。第二节 缺血-再灌注损伤的发生机制1Na+-Ca2+交换异常缺血时，内源性儿茶酚胺释放增加，心肌和受体的密度也增加。肾上腺素能受体激活G蛋白-磷脂酶C (PLC)介导的细胞转导通路，促进磷脂酰肌醇分解，生成三磷酸肌醇（IP3）和甘油二酯(DG)。IP3可促使肌质网释放Ca2+，而DG激活蛋白激酶C (PKC)，刺激H+-Na+交换，进而引起Na+-Ca2+交换，使细胞内钙超负荷；受体兴奋，通过受体依赖性钙通道和电压依赖性L-型钙通道，引起Ca2+内流增加。Na+-Ca2+交换异常是细胞内钙超载的主要机制。第二节 缺血-再灌

18、注损伤的发生机制2生物膜损伤 （1）细胞膜损伤：缺血可造成细胞膜结构的破坏，使细胞膜对Ca2+通透性增高。再灌注时，H+-Na+交换和Na+-Ca2+交换增强，细胞内钙增加，激活磷脂酶，使膜磷脂降解。再灌注时，细胞膜脂质过氧化增强而使结构破坏。上述机制，导致细胞膜通透性增高。再灌注时，Ca2+顺着化学梯度大量内流，导致细胞内钙超载。第二节 缺血-再灌注损伤的发生机制2生物膜损伤 （2）线粒体膜损伤 缺血再灌注时产生大量氧自由基，可使线粒体膜流动性降低，氧化磷酸化障碍，ATP生成减少，使质膜和肌质网膜的钙泵功能失灵，不能排出和摄取细胞质中过多的钙，致胞质内游离钙增加。第二节 缺血-再灌注损伤的发

19、生机制2生物膜损伤 （3）肌浆网膜损伤 自由基的作用及膜磷脂的降解可造成肌浆网膜损伤，使其钙泵功能障碍，对Ca2+摄取减少，引起胞浆Ca2+浓度升高。第二节 缺血-再灌注损伤的发生机制（三）钙超载引起再灌注损伤的机制1细胞能量代谢障碍 2激活钙依赖性降解酶3促进氧自由基生成 4引起心律失常 5肌原纤维挛缩和破坏细胞骨架 第二节 缺血-再灌注损伤的发生机制1细胞能量代谢障碍 再灌注时，细胞内Ca2+增加，线粒体摄取Ca2+过程中消耗大量ATP同时，进入线粒体的Ca2+与磷酸根形成磷酸钙沉积，干扰线粒体的氧化磷酸化，使ATP生成减少第二节 缺血-再灌注损伤的发生机制2激活钙依赖性降解酶 细胞内游离

20、钙增加，使Ca2+与钙调蛋白(CaM)结合增多，进而激活多种钙依赖性降解酶其中，磷脂酶导致细胞膜及细胞器膜受损，产生的膜磷脂降解产物花生四烯酸和溶血卵磷脂等可加重细胞功能紊乱钙可激活某些ATP酶，加速ATP的消耗；钙还可以激活蛋白酶、核酸内切酶，分解细胞骨架和核酸，引细胞凋亡。第二节 缺血-再灌注损伤的发生机制3促进氧自由基生成 钙超负荷使钙敏感蛋白水解酶活性增高，促使黄嘌呤脱氢酶转变为黄嘌呤氧化酶，使自由基生成增加另外，钙依赖性磷脂酶A2的激活，使花生四烯酸(AA)生成增加，通过环加氧酶和脂加氧酶作用产生大量H2O2和OH线粒体功能障碍，使单电子还原形成的氧自由基增多第二节 缺血-再灌注损伤

21、的发生机制4引起心律失常 再灌注时，通过Na+-Ca2+交换形成一过性内向离子流，在心肌动作电位后形成短暂除极；持续Ca2+内流，可形成动作电位的“第二平台期”，引发早期后除极或延迟后除极等，进而引起心律失常。第二节 缺血-再灌注损伤的发生机制5肌原纤维挛缩和破坏细胞骨架 再灌注时，重新获得能量供应，抑制心肌收缩的H+迅速移出，加之细胞内游离钙增加，可使肌原纤维挛缩、断裂，超微结构出现收缩带，生物膜机械损伤，细胞骨架破坏。第二节 缺血-再灌注损伤的发生机制三、白细胞的作用中性粒细胞是再灌注损伤的主要效应器细胞白细胞聚集、激活介导的微血管损伤及炎症反应失控在脏器缺血-再灌注损伤的发生中起重要作用

22、第二节 缺血-再灌注损伤的发生机制（一）缺血-再灌注时白细胞增多机制1趋化因子生成增多 2细胞粘附分子生成增多第二节 缺血-再灌注损伤的发生机制1趋化因子生成增多 再灌注损伤时，细胞膜磷脂降解，花生四烯酸代谢产物增多，其中白三烯、PGE2、血小板活化因子(PAF)以及补体和激肽等，具有很强的白细胞趋化作用。白细胞本身释放许多具有趋化作用的炎症介质，如LTB4。这些趋化因子，吸引大量白细胞进入缺血组织。第二节 缺血-再灌注损伤的发生机制2细胞粘附分子生成增多 粘附分子(adhension molecule)是指由细胞合成的，可促进细胞与细胞之间、细胞与细胞外基质之间粘附的一大类分子的总称，如整合

23、素、选择素、钙粘素、CD44、免疫球蛋白超家族等，在维持细胞结构完整和细胞信号转导中起重要作用。第二节 缺血-再灌注损伤的发生机制正常情况下，血管内皮细胞和血液中流动的中性粒细胞互相排斥，是保证微循环灌流的重要条件缺血再灌注诱导血管内皮细胞和白细胞表达和分泌的细胞粘附分子增多，导致局部白细胞增多、聚集，促使白细胞与内皮细胞粘附、滚动、激活和穿过血管壁趋化游走到细胞间隙第二节 缺血-再灌注损伤的发生机制（二）白细胞介导缺血-再灌注损伤的机制1机械阻塞作用 2炎症反应失控 第二节 缺血-再灌注损伤的发生机制1机械阻塞作用 由于白细胞体积大而僵硬、变形能力弱，与血管内皮细胞粘附后，极易滚动、嵌顿和堵

24、塞毛细血管，促进形成无复流现象，加重组织缺血缺氧。无复流现象（no-reflow phenomenon）是在犬的实验中发现的。再灌注时，缺血区并不能得到充分的血液灌注，称此现象为无复流或无再灌。第二节 缺血-再灌注损伤的发生机制1机械阻塞作用 这种无复流现象可见于心肌、脑、肾、骨骼肌缺血后再灌注时，激活的中性粒细胞与血管内皮细胞的相互作用及致炎因子的释放是引起无复流现象的主要决定因素。第二节 缺血-再灌注损伤的发生机制2炎症反应失控 白细胞（多形核白细胞、巨噬细胞、单核细胞）激活，释放大量促炎细胞因子，如TNF-a、IL-1、IL-8；脂质炎症介质，如白三烯(LTs)、血栓素A2 (TXA2)

25、、血小板活化因子(PAF)等；氧自由基，如O2-.、OH等；溶酶体酶，如蛋白酶、胶原酶、弹性蛋白酶等；导致血管通透性增加和组织损伤。第三节 主要器官缺血-再灌注损伤特点一、心脏缺血-再灌注损伤心肌缺血-再灌注损伤最常见。不同种属心脏对缺血-再灌注损伤的耐受性亦不同，例如，家兔缺血40分钟为可逆性损伤转变成不可逆性损伤的敏感时间点。第三节 主要器官缺血-再灌注损伤特点（一）心功能变化1心肌舒缩功能降低 表现为心排出量降低，静止张力随缺血时间的延长逐渐升高，发展张力逐渐下降再灌注时静止张力更加增高，表现为心室舒张末期压力(VEDP) 增大；发展张力愈加降低，表现为心室收缩峰压( VPSP)和心室内

26、压最大变化速度(dp/dt max)均降低。第三节 主要器官缺血-再灌注损伤特点1心肌舒缩功能降低 与氧自由基、钙超载、能量代谢障碍、自溶酶激活、膜损伤、细胞水肿、线粒体功能紊乱等有关巨噬细胞和心肌细胞产生的TNF-增多也是一个重要因素，TNF-诱导心肌收缩力降低的可能机制有：影响心肌细胞钙稳态，破坏兴奋-收缩偶联；诱导心肌细胞凋亡，进而引起心肌收缩力降低。第三节 主要器官缺血-再灌注损伤特点2缺血-再灌注性心律失常 发生率较高，常发生在再灌的初期，以室速或室颤等室性心律失常为主。其基本条件是再灌注区存在功能可恢复的心肌细胞，也和缺血时间长短、缺血心肌数量、缺血程度和再灌注恢复速度有关。溶栓或

27、心外科手术病人常可观察到再灌注性心律失常，尤其缺血15分钟20分钟后突然再灌注，可导致心性猝死。第三节 主要器官缺血-再灌注损伤特点2缺血-再灌注性心律失常 其发生机制可能与下例因素有关：主要与氧自由基和钙超载有关，两者均可造成静息膜电位负值变小，电位震荡，形成早期后除极和延迟后除极；再灌注被冲刷出来的儿茶酚胺刺激受体，提高了心肌细胞的自律性；再灌注明显降低心室颤动阈；再灌注时缺血区离子浓度的快速和突然改变，导致心肌细胞的传导性与不应期的不均一性，为折返激动心律失常创造了条件。第三节 主要器官缺血-再灌注损伤特点3心肌顿抑 是指心肌短时间缺血后不发生坏死，但引起的结构、代谢和功能改变在再灌注后

28、延迟恢复的现象，其特征为收缩功能障碍，常需数小时、数天或数周才能恢复第三节 主要器官缺血-再灌注损伤特点3心肌顿抑 其发生机制与能量代谢障碍、冠脉痉挛或栓塞、交感神经反应性受损、氧自由基产生、白细胞激活、磷酸激酶活性降低、钙稳态紊乱等有关，其中氧自由基和钙超载起关键作用一般认为，心肌顿抑是缺血再灌注损伤的表现，也是一种对心肌的保护机制，它通过使心肌耗氧量减少而限制心肌坏死的发生第三节 主要器官缺血-再灌注损伤特点（二）心肌能量代谢变化 缺血时，能量代谢从线粒体的有氧氧化转变为以糖酵解为主，ATP、 磷酸肌酸含量降低，尤其磷酸肌酸降低最为明显再灌注时，自由基和钙超载等对线粒体的损伤使心肌能量合成

29、减少；加之再灌注血流的冲洗，ADP、AMP等物质含量比缺血期降低，造成合成高能磷酸化合物的底物不足，高能磷酸化合物含量进一步降低第三节 主要器官缺血-再灌注损伤特点（三）心肌超微结构变化 基底膜部分缺失，质膜破坏，损伤迅速扩展到整个细胞，使肌原纤维结构破坏，线粒体损伤这些超微结构的改变，被认为是心肌在缺血时的可逆性损伤向不可逆改变的病理标志第三节 主要器官缺血-再灌注损伤特点二、脑缺血-再灌注损伤脑组织主要靠葡萄糖有氧氧化供能，故对缺氧敏感脑缺血时，脑内ATP、CP、葡萄糖、糖原等均减少，乳酸增加，cAMP含量增加，而cGMP含量减少；出现病理性慢波；出现脑水肿及脑细胞坏死恢复血液灌流后，上述

30、变化更加明显患者的临床表现为感觉、运动或意识障碍，甚至死亡第三节 主要器官缺血-再灌注损伤特点脑缺血再灌注损伤发病机制主要与自由基的生成、细胞内钙超载、兴奋性氨基酸毒性、白细胞高度聚集和高能磷酸化合物的缺乏等有关第三节 主要器官缺血-再灌注损伤特点三、肺缺血-再灌注损伤常发生在肺移植、体外循环、肺切除、肺栓塞、休克以及心肺复苏等多种临床情况下特点是发生非特异性肺泡损伤、肺微血管损伤和通透性增加、肺水肿和低氧血症内皮细胞收缩机制的激活，是肺微血管通透性增加的最后共同通路内皮细胞收缩，呈肌球蛋白轻链激酶依赖方式，也与细胞内Ca2+增加和钙调蛋白激活有关第三节 主要器官缺血-再灌注损伤特点三、肺缺血

31、-再灌注损伤缺血触发了过路巨噬细胞的激活，后者释放致炎细胞因子，并介导了再灌注早期的肺组织损伤然后IL-8、IL-12、IL-18、TNF-a和IFN-激活中性粒细胞和T淋巴细胞，这些细胞再触发延迟性再灌注肺损伤一般认为，造成肺损伤的主要炎症介质，是由中性粒细胞和黄嘌呤氧化酶产生的氧自由基第三节 主要器官缺血-再灌注损伤特点四、肝缺血-再灌注损伤常见于失血性休克、肝切除术和肝移植等临床情况肝缺血-再灌注损伤呈双相反应：急性期的特点是肝细胞损伤发生在再灌注后3小时6小时，伴有自由基产生及T淋巴细胞和库普弗细胞(Kupffer cells)激活；亚急性期的特点是再灌注后18小时24小时出现大量中性

32、粒细胞浸润。第三节 主要器官缺血-再灌注损伤特点四、肝缺血-再灌注损伤微循环障碍、氧自由基过多、钙超载、Kupffer细胞活化及细胞凋亡等是引起肝脏缺血再灌注损伤的重要机制第三节 主要器官缺血-再灌注损伤特点四、肝缺血-再灌注损伤肝脏再灌注早期，内皮细胞和库普弗细胞肿胀（钠泵失灵，细胞内水肿），血管痉挛(NO和ET间平衡失调)，白细胞内陷和肝窦血小板聚集，导致微循环障碍库普弗细胞和中性粒细胞激活，释放O2-.、炎症介质和细胞因子，促进氧化应激，导致组织不可逆性损伤实验证明，使用抑制库普弗细胞活性的氯化钆和抗中性粒细胞单克隆抗体，均可减轻肝再灌注损伤。第三节 主要器官缺血-再灌注损伤特点五、肾缺

33、血-再灌注损伤肾缺血-再灌注时，血清肌酐明显增高，表明肾功能严重受损再灌注时，肾组织损伤较单纯缺血明显加重，线粒体高度肿胀、变形、嵴减少，排列紊乱，甚至线粒体崩解，空泡形成等，以急性肾小管坏死最为严重，可造成急性肾功能衰竭或导致肾移植失败。第三节 主要器官缺血-再灌注损伤特点五、肾缺血-再灌注损伤肾缺血-再灌注，可发生一系列导致细胞损伤和器官功能障碍的级联反应。肾脏释放TNF，可引起肾小球纤维蛋白沉积、细胞浸润和血管收缩，导致肾小球滤过率降低。再灌注释放的氧化剂激活p38 MAPK和TNF转录因子，促使合成TNF。TNF和特异性TNF膜受体结合可激活NF-B，后者上调TNF和其他致炎因子的表达

34、，形成炎症反应的正反馈，诱导肾细胞凋亡。第三节 主要器官缺血-再灌注损伤特点六、胃肠道缺血-再灌注损伤许多病理状态和外科处理，例如，肠套叠、血管外科手术和失液性休克等，均可伴有胃肠道缺血-再灌注损伤，其后果是导致肠道屏障功能破坏。第三节 主要器官缺血-再灌注损伤特点六、胃肠道缺血-再灌注损伤严重肠道缺血-再灌注损伤的特征为粘膜损伤，表现为广泛的上皮与绒毛分离，上皮坏死，大量中性粒细胞浸润，固有层破损，肠壁出血及溃疡形成，肠腔中有大量的血性渗出物，可导致肠缺血性休克。这不仅影响肠道运动和吸收，还可造成广泛肠道功能障碍及粘膜屏障通透性增高，导致细菌移位进入门静脉和体循环，连同细胞因子的瀑布式激活，

35、参与了全身性炎症反应综合征的发生。第三节 主要器官缺血-再灌注损伤特点七、其他再灌注损伤可出现在任何器官和组织中。缺血-再灌注损伤最严重的后果，是发生远隔器官损伤，包括多器官功能不全综合征（MODS）。MODS是危重病人死亡的最重要原因第三节 主要器官缺血-再灌注损伤特点七、其他MODS可以是肠道、肝、骨骼肌缺血-再灌注损伤的后果，也可是主动脉闭塞，再灌注和循环性休克复苏的后果MODS的其他风险因子包括败血症、严重外伤、烧伤、胰腺炎和免疫功能紊乱第四节 缺血-再灌注损伤的防治和护理原则一、消除缺血原因，控制再灌注条件，尽早恢复血流二、抗氧化和清除自由基三、减轻细胞内钙超载四、抑制炎症介质产生，

36、抗白细胞疗法五、保护生物膜，改善缺血组织的代谢六、缺血预处理和缺血后处理，调动机体内源性适应保护机制七、加强护理第四节 缺血-再灌注损伤的防治和护理原则一、消除缺血原因，控制再灌注条件，尽早恢复血流不同器官耐受缺血的时间不同，例如，脑约30分钟，心脏约1小时为避免和减轻再灌注损伤，我们应尽可能在此前进行低压、低流、低温、低pH、低钠、低钙灌注。采用低压、低流，可避免再灌注时氧供应突然增多而引起大量氧自由基的形成低温可使基础代谢率降低，代谢产物积聚减少第四节 缺血-再灌注损伤的防治和护理原则二、抗氧化和清除自由基氧化应激和自由基增多是缺血-再灌注损伤的主要机制。因此，抗氧化和清除自由基成为防治缺血-再灌注损伤的重要手段。实验表明，给予自由基清除剂可有效减轻再灌注损伤第四节 缺血-再灌注损伤的防治和护理原则二