分子生物学：第十六章 生物系统内的分子作用

1、第十六章 生物系统内的分子作用网络 第一节 分子作用网络概述生命网络, 就是生命系统中形态与功能上特化的细胞集团之间, 以及各种生物大分子在组合上相互关联的结构形式； 它相互联系并跨越生命系统各层次, 使生命运动呈现组织性、确定性、稳定性、协调性的功能； 它是生命系统细胞与细胞内、外环境之间进行物质、能量、信息转换的渠道。 基序网络的“关系单元” “网络基序”（network motif） 某些特定的关系种类在网络中反复出现，形成网络的典型连接方式；不同类型的网络具有不同的典型连接方式。研究者把这些特定的关系种类称为“网络基序”，认为它们是一个网络的基本构造单元。 大肠杆菌转录调控网络中最常出

2、现的基序有三种 第一种被称为“前馈环”（feedforward loop） 第二种是“单输入模式”（single input module） 第三种基序被称为“高重叠调控”（dense overlapping regulon）型 “前馈环”（feedforward loop）：转录因子X作用于第2个转录因子Y，X和Y两个因子共同调节操纵子Z的表达。该网络中有40个操纵子属于这种前馈环基序。前馈环可以使操纵子只对持续出现的转录信号起反应。“单输入模式”（single input module），即一个转录因子控制一系列相关的操纵子。这种基序可以用一个信号控制所有相关的操纵子，使之产生同样的正调节

3、反应或同样的负调节反应。单输入模式基序在大肠杆菌的调控网络中影响着68个操纵子，大多是涉及代谢或蛋白质装配的途径。“高重叠调控”（dense overlapping regulon）型。大肠杆菌内近一半的操纵子都是建立在这种调控关系下，即一组转录因子对多个操纵子采用相互重叠的、密集的控制方式。模块网络的“结构单元” 生物大分子如蛋白质之间常常发生非常紧密的相互作用，并形成具有明确空间形态的复合物。这种由许多分子相互结合形成的，有着稳定结构和功能的复合体，称为“模块”（module）。 模块有两个显著特征： 模块内的分子与分子间有着直接的相互作用； 模块与模块或模块与非模块之间有着清晰的边界。

4、细胞内的模块并不是固定不变的“积木块”。它们通常在某个时空状态下聚合，以完成特定的功能，然后再解离。 网络生物系统的基本形式 现在的研究表明，在细胞内的各种代谢途径和信号转导通路之间，都有着广泛的相互作用，从而形成了具有二个以上的输入和输出的结构，称为“网络”（network）。网络是一个含义比较广泛的概念。在许多文献中，网络常常被视为系统本身。但在生物学家看来，网络通常只是生物系统的基本组成部分，负责一种特定的功能，例如细胞系统内的信号转导网络、代谢网络等。 代谢网络无尺度网络示意图 许多自然状态下的网络还表现出一种特别的属性：少数节点的连接数远高于平均的节点连接数。这类网络被称为“无尺度网

5、络”（scale-free network）（左图），属于高度非均一性的网络。它具有真实网络中最常见的两个特性：增长（growth）和偏好连接（preferential attachment）。第一个特点表明无尺度网络可以不断地扩张。第二个特点则意味着两个节点连接能力的差异可以随着网络的扩张而增大；最初连接较多的节点可以形成更多的连接，即“富者愈富”。 第二节 生命网络结构形式及其自组织特征 人体有三种主要的生命网络。这三种网络都属于分子网络。一是分子基因网络, 依靠细胞核中的DNA 分子的特定结构与编码,以及程序性地表达生命的指令, 决定人体系统的发育、生长和各种功能, 是关系到生命各层次活

6、动的核心网络。二是细胞代谢网络, 它完成人体生命物质的合成、分解、转化、利用、排泄等复杂的化学反应过程。三是细胞信息传递网络, 它是一个通过化学信息分子调节细胞代谢、生长、繁殖和对刺激进行应答, 起着细胞内以及细胞之间通讯和信息交流作用的网络。三种网络相互联系、相互影响, 共同执行生命活动的机能。 生命网络形成的自组织机制 生命网络是在基因调控下按照“程序(目的)性”原理自组织形成的 细胞信息分子及细胞周围环境使胚胎初始细胞分化为具有生命网络的有机体 生命网络的基本结构形式 生命网络基本构件 网络结构是一种关联性结构, 其基本构件由节点和连接物组成。无数的节点通过其节点间的连接物相互交联, 形

7、成网状。在人体三种网络结构中, 节点和连接物由生命系统中不同的物质来承当。 耦合反馈式回路结构是生命网络的基本形式 生命网络的基本特征 生命网络是自组织的“确定性”结构, 它赋予生命以秩序 生命网络是动态的、自稳的结构 生命网络间的非线性相互作用使生命系统处于优化状态第三节 研究分子作用网络的学科系统生物学系统生物学的核心是整体性研究和系统性研究，有别于迄今为止所有其它生物学分支学科的思维和研究方式，是一种崭新的思想，是一门近几年来活跃发展的生物医学领域的前沿学科。它不同于过去几十年的还原式研究方法，不是以单个基因或单个蛋白为研究对象，而是以多个生物大分子，如多基因、多蛋白组成的生物网络作为研

8、究对象，探讨生物分子之间如何通过动态地相互作用完成特定的生物功能。 系统生物学所研究的对象 以整合为灵魂，以数字化信息为基础的系统生物学研究可达到“假设驱动研究”与对生物组分、motifs 、pathways和相互作用的发现，亦称发现的科学（discovery research）相结合，不同研究体系相结合，不同研究策略相结合，对生物系统的理论模拟与实验研究相结合，以及不同学科的交叉结合。 系统生物学的主要技术平台 基因组学转录组学蛋白质组学代谢组学相互作用组学表型组学等系统生物学对未来生物学的冲击 系统生物学将不仅推动生命科学和生物技术的发展，而且对整个国民经济、社会和人类本身产生重大和深远的

9、影响。 系统生物学研究方法将在药物的研发中发挥着越来越重要的作用。系统生物学研究方法和技术将有利于对复杂性疾病的认识，并大大促进未来的药物研发和临床实验。 第四节 基因网络 随着DNA 芯片和分子阵列技术的应用, 快速检测生物基因组的表达已成为可能。在生命科学领域, 基因网络作为一种系统的、定量的研究方法正在受到重视, 该方法建立在分子生物学、非线性数学和信息学等多学科交叉的基础上 。基因网络的研究内容 基因网络的原理用带有反馈回路的基因网络有效地处理基因表达的大量数据 首先是按照表达以及表达强度的变化, 系统地识别各基因的特点, 再用聚类的方法将各基因归类, 在此基础上构建基因调控网络, 分

10、析相关的控制参数。 基因网络的基本特性分析 基因网络在本质上是一个连续的动态系统, 即动力系统网络, 考虑到简化问题求解的需要, 有些基因网络可表示为离散型系统, 有些则可表示为布尔型的。 布尔型基因网络系统是指基因及其产物的表达状态只有“开-关”两种状态, 而所谓离散型网络是界于动力系统模型和布尔网络模型之间。基因网络具有稳定性, 即基因网络系统能够通过自动调节达到稳定。 基因网络的应用 基因网络系统研究的一个重要方面是定量地描述生物个体的发育过程。 目前, 科学家已经对一些模式生物的生长发育现象进行了基因网络的分析和模拟, 涉及微生物, 动物和植物, 并且得到了一些重要的结论。 第五节 蛋

11、白质相互作用网络的负反馈控制及其建模生物系统具有鲁棒抵御外界干扰而维持自身性能稳定的特征。细胞中分子相互作用负反馈环是系统鲁棒控制的主要机理之一。 鲁棒性(robustness)是生物系统稳定性的基本保证，鲁棒性指的是系统抵御外在或内在干扰而维持系统正常行为的能力。 鲁棒系统表现出来的性质可以分为三类：1）适应性，表示系统应对环境变化的能力 ；2）参数不敏感性，表示系统对特定动力学参数的相对不敏感性 ；3）缓慢退化性，表示系统在损伤（非灾难性失效）下系统功能特性的缓慢衰减。鲁棒性通过冗余、系统控制、结构稳定性和模块性保持系统的稳定。 鲁棒性的原因主要有三个方面：(1) 存在系统的负反馈控制；(

12、2) 冗余,例如细胞的周期控制；(3) 模块化,系统功能是由存在相互作用的多个模块相互通信来完成的。负反馈环 基因及其翻译产物形成的负反馈 两种蛋白之间形成负反馈有机体中存在许多这样的负反馈控制 负反馈环的作用 消除外部或内部的干扰 控制生理功能正常实现 第八节 细胞复杂信号转导的调控模式越来越多的证据表明,细胞信号转导途径之间存在着各种各样的相互通讯(crosstalk) ,由此形成了复杂的信号转导网络。特定的输入信号在通过这一网络传输信号时,信号的强度或/ 和时间会被修饰或调控,从而引发不同的生理效应。通过对细胞信号转导网络的研究,能使我们更好的理解信号转导网络改变所引发的病理过程,更好的

13、理解肿瘤、糖尿病、精神病等疾病的发病机理。 双稳调控模式 最简单的双稳调控模式由两条相互影响的信号转导途径组成,其间存在正反馈循环,量-效曲线呈“S”形。当输入信号的强度较低、作用时间较短时,信号的输出表现为“S”曲线的下半段,即处于基态；只有当输入信号的强度和时间达到或超过一定的阈值以后,信号的输出发生“翻转”,即处于“S”形曲线的中上段。无论输入的信号来自于哪一条途径,只要信号的强度和时间能达到或超过阈值,最终都可以使两条途径均被激活。 单稳调控模式 单稳调控模式通常由另一信号转导途径提供即时正信号,以保证信号的充分放大和延时；且在信号转导途径上存在正反馈回路, 使信号能稳定输出；在撤除输

14、入信号以后,输出信号需经历一段较长的时间才能降至正常水平。门控模式 图7 门控制信号转导调控模式激活 抑制非门控模式 非门控模式指输入信号为正刺激信号时,输出信号受抑制；反之,输入信号为负刺激信号时,输出信号被激活。由AC-PKA 与Ras-Raf-ERK途径所构成的信号转导网络即属于这一类。 图8 分化特异性控制信号转导调控模式激活 抑制分化特异性调控模式 这一调控模式与组织细胞的分化状态相关联。当细胞处于不同的分化发育阶段时,可表达合成某种特异的信号转导分子,从而形成特定的信号转导模式。 协同调控模式 这一调控模式可存在于两条或多条信号转导途径之间,以达到协调信号转导的目的。 第九节 细胞信号网络作用机制细胞信号网络拓扑结构分析 细胞信号网络模型的构建 细胞信号网络模型拓扑结构分析节点的分类 对上述网络模型的拓扑结构进行分析 ,可见信号转导分子之间的相互作用方式 ,分别是链式作用 、向心式作用、离心式作用、复杂式作用。 图10 重要节点以及节点间的相互连接图11 信号分子相互作用形成的信号交流分子网络的主要