药物合成反应(全)

1、编辑课件药物合成反应药物合成反应 编辑课件药物合成反应教学内容绪绪论论第第1章章卤化反应卤化反应第第2章章烃化反应烃化反应第第3章章缩合反应缩合反应第第4章章氧化反应氧化反应第第5章章还原反应还原反应第第6章章重排反应重排反应第第7章章官能团保护反应官能团保护反应第第8章章药物合成反应路线设计药物合成反应路线设计编辑课件Chapter 1 Chapter 1 概论概论预防、治疗、缓解、诊断疾病及调节肌体功能的化学物质。预防、治疗、缓解、诊断疾病及调节肌体功能的化学物质。分天然和合成两大类。分天然和合成两大类。Natural and synthetic Natural and synthetic

2、 medicine.pptmedicine.ppt全合成全合成: :由结构简单的原料经过一系列单元反应制备化学药由结构简单的原料经过一系列单元反应制备化学药 物的方法；在药物发展上发挥了重要作用。物的方法；在药物发展上发挥了重要作用。半合成半合成: :对已经具有一定基本结构的产物经过化学修饰或结对已经具有一定基本结构的产物经过化学修饰或结 构改造得到疗效更高、毒副作用更小的新药。构改造得到疗效更高、毒副作用更小的新药。编辑课件水杨酰苯胺（Salicylanilide）的合成水杨酸类解热镇痛药水杨酸类解热镇痛药 用于发热、头痛、神经痛、关节痛及活动性风湿症用于发热、头痛、神经痛、关节痛及活动性风

3、湿症 作用较阿司匹林强，副作用小作用较阿司匹林强，副作用小 化学名为邻羟基苯甲酰苯胺化学名为邻羟基苯甲酰苯胺化学结构式为：化学结构式为：CONHOH编辑课件 合成路线如下：OHCOONH2+OHCOOHOHOHCOO+PCl3CONHOH编辑课件苯妥英钠（PHenytoin Sodium）的合成苯妥英钠为抗癫痫药，适于治疗癫痫大发作苯妥英钠为抗癫痫药，适于治疗癫痫大发作, ,也可也可 用于三叉神经痛，及某些类型的心律不齐。用于三叉神经痛，及某些类型的心律不齐。苯妥英钠化学名为苯妥英钠化学名为5 5，5- 5-二苯基乙内酰脲二苯基乙内酰脲, ,化学结构式为：化学结构式为： HNNONaO编辑课件

4、 合成路线如下CHO 催化剂C CHO OHOC CO OC CO O+C ONH2NH2NaOHHNNONaO2编辑课件苯佐卡因（Benzocaine）的合成局部麻醉药，用于手术后创伤止痛，溃疡痛等。局部麻醉药，用于手术后创伤止痛，溃疡痛等。化学名为对氨基苯甲酸乙酯，化学结构式为：化学名为对氨基苯甲酸乙酯，化学结构式为： COOC2H5NH2编辑课件 合成路线如下CH3NO2COOHNO2COOHNO2NO2COOC2H5NO2COOC2H5COOC2H5NH2H2SO4H2SO4Na2Cr2O7Na2SO4Cr2(SO4)3H2OH2OH2OFeFe3O4+C2H5OH+编辑课件巴比妥（B

5、arbital）的合成巴比妥为长时间作用的催眠药。巴比妥为长时间作用的催眠药。主要用于神经过度兴奋、狂躁或忧虑引起的失眠。主要用于神经过度兴奋、狂躁或忧虑引起的失眠。学名为学名为5 5，5- 5-二乙基巴比妥酸，化学结构式为：二乙基巴比妥酸，化学结构式为：NHNHOOOC2H5C2H5编辑课件 合成路线如下+C2H5BrC2H5ONaH2NCONH2C2H5ONaHClCOOC2H5COOC2H5CC2H5C2H5COOC2H5COOC2H5H2CNHNHOOC2H5C2H5ONaNHNHOOOC2H5C2H5编辑课件盐酸普鲁卡因（ProcaineHydrochloride)的合成 盐酸普鲁卡

6、因为局部麻醉药，作用强，毒性低盐酸普鲁卡因为局部麻醉药，作用强，毒性低 临床上主要用于浸润、脊椎及传导麻醉临床上主要用于浸润、脊椎及传导麻醉 化学名为对氨基苯甲酸化学名为对氨基苯甲酸2- 2-二乙胺基乙酯盐酸盐二乙胺基乙酯盐酸盐化学结构式为：化学结构式为：NH2COOCH2CH2N(C2H5)2 . HCl编辑课件 合成路线如下O2NCOOHHOCH2CH2N(C2H5)2O2NCOOCH2CH2N(C2H5)2Fe , HClNH2COOCH2CH2N(C2H5)2 . HClNaOHNH2COOCH2CH2N(C2H5)2NH2COOCH2CH2N(C2H5)2 . HCl二甲 苯20%浓

7、盐酸编辑课件二氢吡啶钙离子拮抗剂的合成具有很强的扩血管作用，适用于冠脉痉挛、高血压、具有很强的扩血管作用，适用于冠脉痉挛、高血压、心肌梗死等症。心肌梗死等症。本品化学名为本品化学名为1,4-1,4-二氢二氢-2,6-2,6-二甲基二甲基-4-2-4-2-硝基苯基硝基苯基)- )-吡吡啶啶-3,5-3,5-二羧酸二乙酯二羧酸二乙酯化学结构式为：化学结构式为：NHNO2CH3CH2OOCCOOCH2CH3CH3CH3编辑课件合成路线如下CHOKNO3H2SO4CHONO2CH3COCH2COOCH2CH3NH4OHNHNO2CH3CH2OOCCOOCH2CH3CH3CH3编辑课件氯霉素（Chlor

8、amphenicol）的合成氯霉素的化学名为氯霉素的化学名为: : 1R,2R-(-)-1-1R,2R-(-)-1-对硝基苯基对硝基苯基- -2- 2-二氯乙酰胺基二氯乙酰胺基-1,3-1,3-丙丙二醇二醇 分子中有两个手性碳，分子中有两个手性碳，有四个旋光异构体。有四个旋光异构体。化学结构式为：化学结构式为： NO2CHOHCCH2OHHCl2CHCOHNNO2CHOHCCH2OHHNHCOCHCl21R,2R (-)1S,2S (+)NO2CHOHCCH2OHCl2CHCOHNHNO2COHHCCH2OHNHCOCHCl2H1S,2R (-)1R,2S (+)仅仅1R,2R1R,2R（-

9、-）型有抗菌活性）型有抗菌活性, , 临床使用临床使用 编辑课件 合成路线如下O2NCOCH3Br2 , C6H5ClO2NCOCH2Br(CH2)6N4 , C6H5ClO2NCOCH2Br(CH2)6N4C2H5OHHCl , H2OO2NCOCH2NH2 . HCl(CH3CO)2OCH3COONaO2NCOCH2NHCOCH3HCHOC2H5OHO2NCOCHCH2OHNHCOCH3AlOCH(CH3)23CH3CH(OH)CH3O2NCHOHCCH2OHHNHCOCH3O2NCHOHCCH2OHHNH2.HClHCl , H2ONaOHO2NCHOHCCH2OHHNH2O2NCHOH

10、CCH2OHHNHCOCH3CHCl2COOCH3 , CH3OHO2NCHOHCCH2OHHNHCOCHCl215%拆分编辑课件氟哌酸（Norfloxacin）的合成化学名为化学名为1- 1-乙基乙基-6-6-氟氟-1 -1，4- 4-二氢二氢-4-4-氧氧-7-7-（1- 1-哌嗪基）哌嗪基）-3-3-喹啉羧酸喹啉羧酸化学结构式为：化学结构式为：NNHFNOC2H5COOH编辑课件 合成路线 1 如下ClClHNO3 , H2SO4ClClNO2KF , DMSOClFNO2Fe , HClFClNH2EMMEFClNHOCOOC2H5C2H5BrFClNOCOOC2H5C2H5FClNO

11、C2H5COOHNaOHNHNHNNHFNOC2H5COOH编辑课件 合成路线 2 如下FClNOCOOC2H5C2H5(AcO)3BBOFClNOC2H5OOAcAcODMSONHNHOAcAcONNHBOFNOC2H5ONaOHH+NNHFNOC2H5COOH1.2.编辑课件Taxol Holton total synthesis Nicolaou total synthesis. Danishefskytotalsynthesis编辑课件化学选择性化学选择性化学选择性化学选择性编辑课件编辑课件区域选择性区域选择性编辑课件化学选择性化学选择性编辑课件编辑课件我国抗癌药物紫杉醇合成成功 第四

12、军医大学化学教研室张生勇教授课题组经过第四军医大学化学教研室张生勇教授课题组经过9 9年攻关，年攻关，在国内首次利用手性催化技术合成出抗癌药物紫杉醇。在国内首次利用手性催化技术合成出抗癌药物紫杉醇。 紫杉醇和多烯紫杉醇是高效、低毒、广谱的抗癌药，广紫杉醇和多烯紫杉醇是高效、低毒、广谱的抗癌药，广泛用于治疗乳腺癌、卵巢癌、子宫癌等妇科肿瘤，对于某些泛用于治疗乳腺癌、卵巢癌、子宫癌等妇科肿瘤，对于某些晚期肿瘤也有明显疗效。晚期肿瘤也有明显疗效。文章来源文章来源:健康报健康报编辑课件 单元反应单元反应 综合应用综合应用设计合成路线设计合成路线筛选合成工艺筛选合成工艺控制反应条件控制反应条件实现最优化

13、的合成过程实现最优化的合成过程药物合成反应的内容和学习目的编辑课件药物合成反应的的特点反应条件温和、操作简便、收率高反应条件温和、操作简便、收率高选择性好（化学、区域、立体）选择性好（化学、区域、立体）SelectiveSelective原料容易得、价格便宜原料容易得、价格便宜无公害或不污染环境无公害或不污染环境编辑课件药物合成反的发展趋势合成过程实现绿色化合成过程实现绿色化微生物转化得到应用微生物转化得到应用半合成技术得到发展半合成技术得到发展手性合成得以实现手性合成得以实现化学合成与生物技术结合实现仿生合成化学合成与生物技术结合实现仿生合成编辑课件Chapter 2 卤化反应学习重点：学习

14、重点：取代反应：卤化剂的种类、特点及反应条件取代反应：卤化剂的种类、特点及反应条件加成反应：历程及其立体化学及影响因素加成反应：历程及其立体化学及影响因素编辑课件卤化反应定义：分子中形成定义：分子中形成C-XC-X的反应的反应特点：引入卤原子可改变有机分子的性质，同时卤原子能特点：引入卤原子可改变有机分子的性质，同时卤原子能 转化成其它官能团。转化成其它官能团。 ？ 编辑课件1 制备药物中间体皮质激素皮质激素-醋酸可的松醋酸可的松编辑课件2 制备生理活性的含卤素的有机药物 编辑课件卤化反应的类型 加成反应加成反应 X2, HX, HOX 取代反应取代反应 烷烃; -H 取代; 芳香环上取代 置

15、换反应置换反应编辑课件第一节 加成反应 一、一、 X X2 2对烯烃的加成对烯烃的加成 CHCH2 2=CH=CH2 2 + Br+ Br2 2 BrCH BrCH2 2CHCH2 2BrBr + Cl + Cl2 2 ClCH ClCH2 2CHCH2 2ClCl + I + I2 2 ICH ICH2 2CHCH2 2I I ( (I I2 2太贵，需用太贵，需用I I2 2时时, ,用用NaINaI发生置换反应发生置换反应) ) 溶剂：溶剂：CHCH2 2ClCl2 2 CHCl CHCl3 3 CCl CCl4 4 CS CS2 2编辑课件X2对烯烃的加成机理编辑课件二、卤化氢对不饱和

16、烃的加成反应1 HX1 HX对烯烃的加成对烯烃的加成CH3-CH=CH2CH2-CHCH3ClHCl只有HBr有反马氏规则Ph-CH =CH2HBrHBrH2O2Ph- C-CH3Ph-CH2CH2BrBr编辑课件二、卤化氢对不饱和烃的加成反应2 HX2 HX对炔烃得加成对炔烃得加成CH3-CC-PhHClH3CCCClHCCHH3CClPhPh+H2CCPhClClH3C编辑课件第二节 烃类的卤代反应一、脂肪烃的卤取代反应一、脂肪烃的卤取代反应Ar-CH=CH-CH3Ar-CH=CH-CH2BrNBSAr-CH3Ar-CH2BrNBSCH3CH3CHBr2CHBr2CHOCHOHO -4Br

17、2/光编辑课件二、芳烃卤代反应（亲电取代） 编辑课件三、醛酮位的卤代反应CCHOH快CCHHOHBCHCH2OHX-XB慢CCXOX2快酸 催 化 机 理CCHOOH慢CCHOHCHCH2OX-XCCXOX2快碱 催 化 机 理OH编辑课件三、醛酮位的卤代反应u四溴环己二烯酮（,不饱和酮的卤代剂，不发生双键加成反应）OOBrBrBrBrOOHBrBrBrBr+Br+(选择性溴化试剂)编辑课件三、醛酮位的卤代反应编辑课件1 通过烯醇酯的卤化反应编辑课件2 通过烯醇硅醚的卤化反应 编辑课件3 通过烯胺衍生物的卤化反应反应机理H3COH3CNH3CNXXH3CXO编辑课件三 羧酸卤代反应CH3COO

18、HBrCH2C-BrO溴 乙 酰 溴Br2PBr2PCl3BrCH2COOHNH2-CH2COOHNH3RH2CCOOHRHCCOOHX编辑课件第三节 醇、醚的卤素置换反应 1 1 与与HXHX反应反应 HIHIHBrHBrHClHClHFHF 叔仲伯叔仲伯 2 2 与氯化亚砜、氯化砜的反应与氯化亚砜、氯化砜的反应 CH3-CH=CH-CH2OHCH3CH-CH=CH3CH3-CH=CH-CH2Cl+0.7 molSO2Cl2/Et2O5.6 molSO2Cl2/Et2OCl76%24%99%1%oCH2OHCH2CloSOCl2Py一、醇的卤素置换反应一、醇的卤素置换反应编辑课件R-OHPX

19、3R OPXXR-XH PXXOH X+NCS CH3SCH3H3CHCH2OHHOH2CH2CH3CHCH2ClHOH2CH2C 4与与NCS反应反应3与卤代磷反应与卤代磷反应一、醇的卤素置换反应编辑课件OHIH3PO4ICH2CH2CH2CH2IOHBr/ H2SO4BrCH2CH2CH2CH2BrBrCH2CH2CH2CH2OH计算量HBrCHCH3 3CHCH2 2OCHOCH2 2CHCH3 3 直链醚很难发生此反应直链醚很难发生此反应二 醚卤置换编辑课件HBrPhOCH3PhOHCH3BrPhOHCH3BrPhOHCH3IBBr3(CH3)3SiI二 醚卤置换编辑课件SOCl2Ar

20、CH2COOHArCH2COClPCl3PCl33CH3CH2COOH3CH3CH2COClCOOHCOOHPCl5COClCOClAr-COOHPCl5or SO2Cl2Ar-CClO三 羧酸的卤置换反应编辑课件三 羧酸的卤置换反应 R R可为脂肪烃也可为芳香烃，脂肪烃更易反应可为脂肪烃也可为芳香烃，脂肪烃更易反应 PClPCl5 5PClPCl3 3 POClPOCl3 3 SOClSOCl2 2 苯环上有供电子基苯环上有供电子基 未取代未取代 吸电子基吸电子基 PClPCl5 5活性大，适用于具有吸电子基，芳酸或芳香活性大，适用于具有吸电子基，芳酸或芳香多元醇的反应多元醇的反应编辑课件三

21、 羧酸的卤置换反应COOHHOCOClHOClC C ClO OOCOOHOCOClCl C C ClO O草酰氯（有机酰氯）反应温和草酰氯（有机酰氯）反应温和编辑课件四 羧酸脱羧卤化（重金属）BrCOOH+ HgO+ Br2BrBrRX + CO2 + AgXRCOOAg + X2O2NCOOAgO2NBrBr2/CCl4 3h编辑课件五 卤素间的置换ClClNO2FK卤素 置 换 反应FClNO2CF3FKCCl3SbF5编辑课件六 磺酸酯置换NOONFOCH2OHNNOONFOCH2SCH3OOONOONFOCH2IH3C S ClOO将将OHOH变为变为X X最有效方法最有效方法R-O

22、HH3CSClOOHR OSCH3OONaIR-I编辑课件Chapter 3 烃化反应C-OHC-OH（醇或酚羟基）变为（醇或酚羟基）变为-OR-OR醚醚C-N(NHC-N(NH ) ) 变为伯、仲、叔胺变为伯、仲、叔胺C-C C-C SNSN 、SNSN 、亲电取代、亲电取代编辑课件烃化反应分类卤代烷卤代烷 ： RX RX 最常用最常用硫酸酯、硫酸酯、 磺酸酯磺酸酯 醇醇 烯烃烯烃 环氧烷：发生羟乙基化环氧烷：发生羟乙基化RBrRClRFRIRBrRCl当R相同C-X极化度活性：成本：i）活性（ 卤素的电负性）RX的影响的影响编辑课件RX的影响当X相同时ii）卤代丙烯, 卤苄 卤代烷 卤芳烃

23、ArXClNO2OEtNO2+EtOHNaOH非那西丁中间体当卤代烃为叔卤代烃时，不能在强碱下反应，易消除HX，可在中性或弱碱性下反应。CCH3CH3CH3+CH3-CCH2CH3B编辑课件醇的影响CH3ONa+ClCH2COOMeCH3OCH2COOMeCH3OH/pH=864 R-OHEtOTlC6H6ROTlRXCH3CNR-O-R活性低的醇，可光制成其钠盐，再反应改进得Williamson醚合成法：将醇制成醇铊，再进行烃化CH3OCH2CH2OH +EtOTlCH3OCH2CH2OTlPhCH2CH2OCH2PhCH3CNCH3OCH2CH2OCH2Ph苯编辑课件催化剂和溶剂 催化剂催

24、化剂: :溶剂溶剂: : 过量醇过量醇 （即是溶质又是溶剂（即是溶质又是溶剂醇钠、 Na、 NaH、 NaOH、 KOH有机碱 ： 六甲基磷酰胺（HMPA）、 N,N-二甲基苯 胺（DMA）、非质子溶剂： 苯、 甲苯（Tol）、 二甲苯（xylene）、 DMF 、 DMSO 无水条件下质子性溶剂： ROX有助于R-CH2X 解离，但是RO-易发生溶剂化， 因此通常不用质子性溶剂编辑课件氧原子上的烃化反应的副反应CH3CH3CCH2(H3C)3CXB-(H3C)3C+编辑课件氧原子上的烃化反应的应用CH OC2H5H3CBAC6H5CCH3+ C2H5OHA:H消旋体欲制备CH OHCH3+

25、C2H5BrB:活性强编辑课件2 磺酸酯类为烃化剂主要指芳磺酸酯，引入较大的烃基主要指芳磺酸酯，引入较大的烃基编辑课件磺酸酯类为烃化剂应用举例编辑课件3 环氧乙烷作烃化剂-羟乙基化反应Ph-CH-CH2O+ EtOHNaOHCH3CHCH2OEtOH80%编辑课件3 环氧乙烷作烃化剂-羟乙基化反应H2CCH2OnRONaRO(CH2CH2O)nH聚 乙 二 醇 烷 基 苯 醚编辑课件4 烯烃作为烃化剂醇对烯烃双键进攻，加成而生成醚。烯烃结构中若无极醇对烯烃双键进攻，加成而生成醚。烯烃结构中若无极性基团存在，反应不易进行；只有当双键两端连有吸电性基团存在，反应不易进行；只有当双键两端连有吸电子基

26、，才能反应。子基，才能反应。编辑课件4 烯烃作为烃化剂编辑课件酚的O-烃化OHCOOHOHOMeCOOMeOHOMeCOOMeOMe2mol CH2N2过 量 CH2N2编辑课件酚的O-烃化编辑课件第二节氮原子上的烃化反应 一、氨及脂肪胺的一、氨及脂肪胺的N-N-烃化烃化编辑课件Gabrial 反应编辑课件改进的Gabrial 反应编辑课件 还原烃化醛或酮在还原剂存在下与醛或酮在还原剂存在下与NH3NH3、伯胺、仲胺的反应，氮上引入、伯胺、仲胺的反应，氮上引入烷基的反应烷基的反应编辑课件还原烃化编辑课件第三节 碳原子上的烃化反应 一、芳环上的烃化反应一、芳环上的烃化反应 ( (付付- -克反应

27、克反应) 1 ) 1 反应式反应式芳环芳环: : 苯环苯环, ,芳杂环芳杂环催化剂催化剂: : AlX AlX3 3, ZnCl, ZnCl2 2, FeCl, FeCl3 3, SnCl, SnCl4 4, HF, H, HF, H2 2SOSO4 4, H, H3 3POPO4 4编辑课件芳环上的烃化反应的机理编辑课件芳环上的烃化反应的影响因素 RFRClRBrRI RFRClRBrRI 一般来说一般来说, , 卤代芳烃不反应卤代芳烃不反应 RCH=CHCHRCH=CHCH2 2X PhCHX PhCH2 2X(CHX(CH3 3) )3 3X RX R2 2CHXRCHCHXRCH2 2

28、XCHXCH3 3X X编辑课件芳环上的烃化反应的影响因素有供电基取代的芳烃无供电基取代的芳烃有供电基取代的芳烃无供电基取代的芳烃引入烃基后引入烃基后更易发生更易发生烃化反应，但要考虑立体位阻烃化反应，但要考虑立体位阻多卤代苯、硝基苯以及单独带有酯基、羧基、腈基的多卤代苯、硝基苯以及单独带有酯基、羧基、腈基的吸电子基团，吸电子基团，不发生付不发生付- -克反应克反应，可作为反应溶剂，可作为反应溶剂，但连有供电子基后可发生但连有供电子基后可发生F-CF-C反应反应编辑课件芳环上的烃化反应的影响因素编辑课件芳环上的烃化反应的影响因素编辑课件芳环上的烃化反应的副反应CH3CH2CH2ClAlCl3+

29、CH2CH2CH3CH2(CH3)2+-6 5h35 5h3:22:3编辑课件芳环上的烃化反应的副反应编辑课件二、羰基化合物-位C烃化 编辑课件1 活泼亚甲基化合物的C-烃化影响因素：影响因素： （1 1）碱和溶剂的选择）碱和溶剂的选择根据活泼亚甲基的化合物的酸性，常用醇钠、醇钾。根据活泼亚甲基的化合物的酸性，常用醇钠、醇钾。如醇钠为催化剂，则选醇为溶剂，如醇钠为催化剂，则选醇为溶剂，在醇中难于烃化的活性亚甲基化合物，可在苯、甲苯、二甲苯等在醇中难于烃化的活性亚甲基化合物，可在苯、甲苯、二甲苯等溶剂中加入溶剂中加入NaHNaH或金属钠，生成烯醇盐再烃化。或金属钠，生成烯醇盐再烃化。t-BuOK

30、 i-PrONa EtONa CH3ONa碱性：编辑课件1 活泼亚甲基化合物的C-烃化（2 2）引入烃基的顺序）引入烃基的顺序 当当R=RR=R时时, ,分步进行分步进行 当当RRRR时，时，l 当当R R、R R 为伯卤代烷，先大再小为伯卤代烷，先大再小l 当当R R、R R 为仲卤代烷，先伯后仲为仲卤代烷，先伯后仲l 当当R R、R R 为仲卤代烷，收率低，一般选用活性高的为仲卤代烷，收率低，一般选用活性高的 亚甲基化合物亚甲基化合物编辑课件1 活泼亚甲基化合物的C-烃化（3 3） 副反应副反应 a a 脱卤化氢的副反应脱卤化氢的副反应 b b 脱烷氧羰基的副反应脱烷氧羰基的副反应( (当

31、换成苯基时，反应更易发生当换成苯基时，反应更易发生) ) c c 生成醚的副反应生成醚的副反应 所以反应不易使用过量的所以反应不易使用过量的RXRXHCCOOEtCOOEtHCCOOEtCOOEt+BrPh2CCOOEtCOOEtOEtEtOCOEtOPh2CCOOEt+RONa+RXROR +NaX编辑课件2 醛酮以及羧酸衍生物-C烃化PhCH2CNNaNH2MeIPhCHCNMePhCHCN编辑课件2 醛酮以及羧酸衍生物-C烃化H3COH3COH3COPh3CLi/MeOCH2CH2OMer.t. 0.5h或 1h+动 力 学 控 制 : 28% 72%热 力 学 控 制 (酮 略 过 量

32、 ): 94% 6%编辑课件2 醛酮以及羧酸衍生物-C烃化 OOCH2CH=CH2NHNNHCH3ONCH3CH3N1)CH2=CHCH2Br2)H2O+编辑课件Chapter 4 酰化反应学习重点：学习重点：取代反应的卤化剂的种类、特点及使用条件取代反应的卤化剂的种类、特点及使用条件加成反应的历程及其立体化学及影响因素加成反应的历程及其立体化学及影响因素1.1.卤置换反应所用卤化剂的种类、反应历程和影响因素、及使用卤置换反应所用卤化剂的种类、反应历程和影响因素、及使用条件条件编辑课件编辑课件Chapter 5 Condensation Reaction1Aldol缩合缩合（羟醛缩合）（羟醛缩

33、合）编辑课件1 Aldol缩合RH2CCCCRRORHORH2CCRO+RHCCRO快RH2CCCCRROHRHORH2CCCCRRROB：B：-H2O产物不稳定RH2CCRORHCCRORCHCROB：慢编辑课件1 Aldol1 Aldol缩合缩合CH3CH2CH2CHOHHCCHOCH2CH3CH3CH2CH2CHCCHOCH2CH32CH3CH2CH2CHONaOH25NaOH80OHOOOH3PO4Al(t-BuO)4O+编辑课件应用：应用：2-2-乙基己醇（异辛醇）的生产乙基己醇（异辛醇）的生产CH3CH2CH2CH2-CHCH2OHCH2CH3CH3CH2CH2CH2=CHCHOC

34、H2CH3CH3CH2CH2CH2-CHCHOCH2CH3OHCH3CH2CH2CHO2编辑课件2 2 甲醛与含甲醛与含-H-H醛酮的反应醛酮的反应 CH3CCH3OHOH2C CH2CCH3OH2C CHCCH3OHCHO+NaOH草酸O2NCCH2NHCOCH3OO2NCCHNHCOCH3OCH2OHHCHONaHCO3编辑课件3卡尼查罗反应卡尼查罗反应：位上无活泼氢的醛类和浓NaOH2RCHO+OH-RCH2OH + RCOO-或KOH（或醇）作用生成醇和酸CH3CHOHOH2CCCHOCH2OHCH2OHHOH2CCCH2OHCH2OHCH2OHHCHOCa(OH)2+ 3HCHO+(

35、HCOO)2CaCa(OH)2季 戊 四 醇编辑课件4 甲醛与含-H醛酮的反应CH3CHOHCOHH2CCHOCHHCCHOCHO+KOH- H2O肉桂醛（反式）H3CCPhOHCCHCPhOHCOPhC6H5HCHO反式+NaOH编辑课件5 5 芳醛的芳醛的-羟烷基化（安息香缩合）羟烷基化（安息香缩合）ArCCHOHArOArCCHOHArOArCCHOHArOArCCHOHArOArCCHOHArOArCCHOHArO2ArCHONaCN/EtOH/H2OpH=78 ArCHOArCHOCNArCHOHCNArCHOCNArCCHONCOHArArCCHOCNHOHArArCCOHOHHA

36、rArCCOOHHAr+ CN-H2OOH-H2O-CN-H+亲 核 加 成COArH芳醛在含水乙醇中，以氰化钠（钾）为催化剂，加热后发生双分子芳醛在含水乙醇中，以氰化钠（钾）为催化剂，加热后发生双分子缩合生成缩合生成 - -羟基酮羟基酮编辑课件6 6 雷福马斯基（雷福马斯基（ReformatskyReformatsky）反应）反应醛或酮与醛或酮与-卤代酸酯和锌在惰性溶剂中反应卤代酸酯和锌在惰性溶剂中反应, ,经水解后得到经水解后得到b-b-羟基羟基酸酯。酸酯。编辑课件雷福马斯基（雷福马斯基（ReformatskyReformatsky）反应机理）反应机理编辑课件雷福马斯基（雷福马斯基（Ref

37、ormatskyReformatsky）反应应用）反应应用编辑课件二、二、-卤烷基化（卤烷基化（BlancBlanc反应，氯甲基化反反应，氯甲基化反应）应）ArH+HCHOHCl/ZnCl2ArCH2ClHCHOHCHOH+H+H2COHArHArCH2OHHClArCH2ClArCH2ClNaOHKCNNH3R3NArCH2OHArCHOOArCH2CNArCH2COOHH2O(H+)ArCH2NH2ArCH2NR3Cl编辑课件BlancBlanc氯甲基化反应可用于延长碳链氯甲基化反应可用于延长碳链CH2ClCH2CNCH2COOHHCHO/HCl/ZnCl2KCNH2OH+ArCH2ClC

38、H2(COOC2H5)2Et2OArCH2CH(COOC2H5)2ArCH2CH2COOH -CO2水解编辑课件三、三、 -氨烷基化反应（氨烷基化反应（MannichMannich反应）反应） 含有-活泼氢的醛、酮与甲醛及胺(伯胺、仲胺或氨)反应，结果一个-活泼氢被胺甲基取代，此反应称为胺甲基化反应，所得产物称为Mannich（曼尼奇）碱RHNRHClRH2CNRRRH+HCHO+or苯活性氢化合物:EtOH通式：醛、酮、羧酸、腈、硝基烷、含活泼氢的炔、活化的芳环。应用最广的是甲基酮和环酮。编辑课件MannichMannich反应机理反应机理CH2O +R2NH2COHNR2H+CH2=NR2

39、CCOCHCOHHCCOHHR2NCH2+CCOHR2NCH2H2CCO+H+H+H+编辑课件MannichMannich反应应用反应应用H3CCCH3OH3CCCH2CH2NHCH2OHClH3C C CH3O+HCHO + CH3NH2HClHCHO+H3CCCH2CH2OH3CCCH2CH2ON CH3NH3CCH3H3CCOONHOCH3H3CCCH3ONCH3CH3H3CCOAldol-H2O编辑课件MannichMannich反应应用反应应用OHOCH3H3CNHH3CHClOHOCH3NH2CCH2N+2HCHO+强极性供电基中等极性供电基编辑课件MannichMannich反应

40、应用反应应用-抗疟疾药常洛林合成抗疟疾药常洛林合成NHOHHCHONHNHOHNNCH2CH2编辑课件第二节第二节 - -羟烷基、羟烷基、-羰烷基化反应羰烷基化反应1、Michael（迈克尔）加成 ，-不饱和羰基化合物和活性亚甲基化合物在碱催化下进行共轭加成，称为Micheal加成CH2=CHCOCH3+CH2(COOC2H5)5C2H5ONaC2H5OH,25CH(COOC2H5)2CH-CH2COCH3电子给体：活泼亚甲基化合物、烯胺、氰乙酸酯类、酮酸酯、硝基烷类、砜类等碳负离子接受体：-不饱和醛、酮、酯，不饱和腈、不饱和硝基化合物以及易于消除的曼尼希碱催化剂：醇钠（钾）、氨基钠、吡啶、三

41、乙胺、季铵碱编辑课件不对称酮的不对称酮的MichealMicheal加成加成OROR+H2CCHCOCH3OCH2CH2COCH3O在 取 代 基 多 的 一 侧 取 代OCH3+NHNCH3+H2CCHCOCH3O在取代基少的一侧反应编辑课件MichealMicheal反应的应用反应的应用CHCNEtCEtCNCH2CH2CN+CH2=CH-CNKOHCH3OHOCH2N(CH3)2OCH2CH2NO2OCH2+CH3NO2EtONa光生成编辑课件第三节第三节 亚甲基化反应亚甲基化反应一一.羰基烯化反应：（羰基烯化反应：（Witting反应）反应）R1CR2OR3CR4PPh3R1CR2CR

42、4R3+ Wittig 试剂与醛、酮的羰基发生亲核加成反应，形成烯烃试剂与醛、酮的羰基发生亲核加成反应，形成烯烃WittingWitting试剂试剂R3CR4PPh3编辑课件Wittig Wittig 试剂制备试剂制备R3CHR4XPh3PCHR4R3XPh3PCR4R3Ph3P CR4R3Ph3P +n-BuLi RXRX： RBr RBr 溶剂：溶剂：Et2O Et2O 苯苯 DMF DMSODMF DMSO 碱：碱： NaNH2 RONa n-BuLiNaNH2 RONa n-BuLi编辑课件Witting Witting 反应机理反应机理Ph3PCR4R3R1CR2OPh3PCR4R3

43、COR2R1Ph3PCR4R3COR2R1CR4R3CR2R1Ph3P=O+编辑课件Witting Witting 反应的应用反应的应用 CH3OCH3CH2+Ph3P=CH2DMSO莰酮CHOCOOEtPh3PCOOEt+Ph3PCHCH2CH2CH2COPhPhDMSO88%编辑课件Witting Witting 反应的应用反应的应用OCHOCH3CHO+Ph3P=CHOCH3H2OH+金 刚利 用 此 结 构 可 制 醛醚水解O+Ph3PCHCOEtO位阻大,不反应编辑课件二二. . 羰基羰基-位的亚甲基化位的亚甲基化1 1 活性亚甲基化合物的亚甲基化（活性亚甲基化合物的亚甲基化（Kno

44、evenagelKnoevenagel） 含活泼亚甲基的化合物与醛或酮在弱碱性催化剂含活泼亚甲基的化合物与醛或酮在弱碱性催化剂( (氨、伯胺、仲氨、伯胺、仲胺、吡啶等有机碱胺、吡啶等有机碱) )存在下缩合得到存在下缩合得到,b-,b-不饱和化合物。不饱和化合物。H2CXYR1CR2OR1CR2CYX+B：+H2O碱性催化剂是：氨、胺、吡啶、哌啶、二乙胺、氢氧化钠等碱性催化剂是：氨、胺、吡啶、哌啶、二乙胺、氢氧化钠等编辑课件2 Knoevenagel 2 Knoevenagel 反应反应H2CCNCNOCH3CHOH3CCH3CCCNCN(H3C)3CCH3CCCNCN+CH3OCH3(CH3)

45、3OCH3H2NCH2CH2COOHPhH/H3COHCCCNCN92%48%98%位阻影响：醛比酮好，位阻小的酮比位阻大的酮好位阻影响：醛比酮好，位阻小的酮比位阻大的酮好编辑课件2 Knoevenagel 2 Knoevenagel 反应反应O+H2CCNCOOEtCCNCOOEtNH弱 碱H2CCNCNH3CCH3CH2CCCNCNCH3COCH2CH3+AcONH4苯带水编辑课件2 Knoevenagel 2 Knoevenagel 反应反应OHCHOH2CCOOEtCOOEtOHHCCCOOEtCOOEtOOCOOEt+NHEtOH酯 化 反 应NH2CHOOMeMeOH2CCOOEt

46、COOEtNH2HCOMeMeOCCCOOEtCH3OOMeMeONCH3COOEt+NH制备喹啉的一种方法编辑课件2 Knoevenagel 2 Knoevenagel 反应反应CHOHCCCNPh+PhCH2CNEtONaCHO+CH2(COOH)2CH=CHCOOH编辑课件3 Darzens 3 Darzens 反应反应醛、酮在强碱作用下与醛、酮在强碱作用下与-卤代羧酸酯缩合，生成卤代羧酸酯缩合，生成、-环氧羧酸环氧羧酸酯（缩水甘油酯）酯（缩水甘油酯）R1CR2OR1CR2HCOCOOEt+EtONaClCH2COOEt编辑课件3 Darzens 3 Darzens 反应机理反应机理Cl

47、CH2COOEtClCHCOOEtEtONaR1CR2OR1CR2HCOCOOEtClR1CR2HCOCOOEt+-Cl编辑课件第四节第四节 环加成反应环加成反应Diels-AlderDiels-Alder反应反应（双烯合成）（双烯合成）HCHCCH2CH2+CH2CH2CH2HCHCCH2CH2CH2是六个电子参与的4+2环加成协同反应双烯体二烯共轭二烯亲二烯亲双烯体编辑课件Chapter 6 Oxidation ReactionChapter 6 Oxidation Reaction第一节第一节 烃类的氧化烃类的氧化一、苄位的氧化一、苄位的氧化1 1 氧化成醛氧化成醛 铬酐铬酐- -醋酐（

48、醋酐（CrOCrO3 3-Ac-Ac2 2O)O)氧化苄位甲基形成醛基氧化苄位甲基形成醛基CH3CHOCrO3, Ac2O编辑课件1. 1. 氧化成醛氧化成醛二氯铬酰（二氯铬酰（Etard埃塔埃塔试剂）试剂）制备：制备：HCl、H2SO4滴加到滴加到CrO3中，蒸馏除水中，蒸馏除水CH3CH3CHOCH3Etard编辑课件1. 1. 氧化成醛氧化成醛CH3RCHOR+2CrO2Cl2CS2R=H 2-CH3 2-NO2 3-CH3 90% 65% 50% 70% (立体效应使邻位收率低)编辑课件2 2氧化成酸或酮氧化成酸或酮铬酸铬酸 Na2Cr2O7+H2O+H+CrO3+H2OC8H17Cr

49、O3/HOAc/H2SO4COOH编辑课件2 2氧化成酸或酮氧化成酸或酮OOCrO3/HOAc40H3COH3COOCrO3/HOAc(75%)40、2hr编辑课件2 2氧化成酸或酮氧化成酸或酮KMnO4为氧化剂CH3CH2CH2CH3COOHCOOHKMnO4不管侧链多长均被氧化成-COOH编辑课件2 2氧化成酸或酮氧化成酸或酮硝酸为氧化剂（稀硝酸）硝酸为氧化剂（稀硝酸）CH3CH3CH3COOH40%HNO3只 氧 化 一 个 -CH3编辑课件2 2氧化成酸或酮氧化成酸或酮空气氧化（空气氧化（O2)在碱或钴盐存在下，空气氧化可使苄位甲基氧化成羧基在碱或钴盐存在下，空气氧化可使苄位甲基氧化成

50、羧基NCH3NCOOHO2/260V2O5CH3BrCOOHBrO2Co(OAc)2编辑课件二、二、 羰基羰基-位氧化位氧化1 1 形成形成-位羟基酮位羟基酮Pb(OAc)4 (LTA) Hg(OAc)2R CH2C ROC CHORHR慢CCORHRPb(OAc)4-OAcPb(OAc)3CCORHRPb(O A c)2O AcOA cRCHCROAcORCHCROHOH2O编辑课件2. 2. 形成形成-位羟基酸位羟基酸H2CCOOEtCOOEtAcOHCCOOEtCOOEtHOHCCOOEtCOOEtPb(OAc)4水解编辑课件3 3形成形成1,2-1,2-二羰基化合物二羰基化合物SeO2

51、为氧化剂为氧化剂R C CH2ROCCHROHROOSe2,3-迁 移 RCCHROSeOOHRCCHROSeOHORCCROO+SeCH2COCCOO编辑课件3 3形成形成1,2-1,2-二羰基化合物二羰基化合物PhCH2COPhSeO2/HOAcPhC-CPhO OCH3CH2CHOSeO2/HOAcH3CCCHOO编辑课件三、烯丙位的氧化反应三、烯丙位的氧化反应CHH2CCHCHHCCHOHCHCCHOO1SeO2/H2O/HOAc当有多个烯丙位时，优先氧化取代基多的一侧的烯丙位当有多个烯丙位时，优先氧化取代基多的一侧的烯丙位在原则下，在原则下，CH2CH3CHR2在相矛盾时，按在相矛盾

52、时，按环内双键，在前提下优先氧化环上的烯丙位环内双键，在前提下优先氧化环上的烯丙位编辑课件三、烯丙位的氧化反应三、烯丙位的氧化反应CHOOHCSeO2EtOHH3CCH3CCHCH3H3CCHOH2CCHCH3SeO2HOAcH3CH2CCCH3CHCH3H3CHCCCH3CHCH3OHSeO2HOAc编辑课件三、烯丙位的氧化反应三、烯丙位的氧化反应H3CH3CCHH2CCH3CH2OHH3CCHH2CCH3SeO2HOAcCH2CH3CH2CH3OHSeO2HOAc编辑课件三、烯丙位的氧化反应三、烯丙位的氧化反应OCrO3PyCH3CH3OCrO3-Py/CH2Cl2（氧化的同时发生烯丙双键

53、移位）2铬酐铬酐吡啶（分子内盐）吡啶（分子内盐）(Collins试剂（试剂（CrO3.2PyCH2Cl2）)编辑课件3 3 有机过酸酯有机过酸酯 （引入酰氧基后水解）（引入酰氧基后水解）OHCH3CO3C(CH3)3编辑课件第二节第二节 醇的氧化醇的氧化一一 醇被氧化成醛、酮醇被氧化成醛、酮1 1、 铬酸为氧化剂铬酸为氧化剂R-CH2-OHRCHORCOHOO伯RCHROHRCROO仲酮编辑课件一、醇被氧化成醛、酮一、醇被氧化成醛、酮CHOHRRCrOHOHOOCHORRCrHOOO+快CORRCrOHOOHHC ORRCrOHOOHHOCrOOH慢+ H3O+ +H2O编辑课件一、醇被氧化成

54、醛、酮一、醇被氧化成醛、酮甾体环上位阻大的甾体环上位阻大的OH反而易被氧化。因为脱氢是控速步骤。反而易被氧化。因为脱氢是控速步骤。OHHHHOH2CrO431：编辑课件一、醇被氧化成醛、酮一、醇被氧化成醛、酮JonesJones试剂试剂: 26.72gCrO: 26.72gCrO3 3+23mlH+23mlH2 2SOSO4 4HOJones试剂OH3CHC COHOCH3H3CC CO OCH3Jones试剂（不氧化苄甲基）编辑课件一、醇被氧化成醛、酮一、醇被氧化成醛、酮3 3铬酐铬酐吡啶络合物吡啶络合物Collins试剂：试剂：CrO3:Py=1:2PCC:氯铬酸吡啶盐氯铬酸吡啶盐PDC:

55、重铬酸吡啶盐重铬酸吡啶盐烯丙位、苄位烯丙位、苄位-OH（不改变双键位置）（不改变双键位置）适合于所有对酸敏感的官能团的醇类氧化适合于所有对酸敏感的官能团的醇类氧化OCrOOOCrClOOHOCrOOHNCl+HClN编辑课件一、醇被氧化成醛、酮一、醇被氧化成醛、酮CHCHCH2OHCHCHCHOCrO3/PyHOCH2OHHOCHOCrO3/Py编辑课件一、醇被氧化成醛、酮一、醇被氧化成醛、酮4 4锰化合物的氧化锰化合物的氧化KMnOKMnO4 4HCO HNCON-位 无 H-位有HRH2CCHH2CROHRCHCH2CROHOH被MnO4氧化断裂，使产物复杂。避免方法：加Mg2+、Al3+

56、编辑课件一、醇被氧化成醛、酮一、醇被氧化成醛、酮CHCH3OHCH CH3OHCCH3OCCH3OKMnO4Mg(NO3)266%编辑课件一、醇被氧化成醛、酮一、醇被氧化成醛、酮活性活性MnOMnO2 2: :新鲜制备的新鲜制备的MnOMnO2 2，用于烯丙醇的氧化，用于烯丙醇的氧化CH2OHCH2OHCHOCH2OH活性MnO2CH2Cl2 r.tHOHOOHOHOOH活性MnO2编辑课件一、醇被氧化成醛、酮一、醇被氧化成醛、酮5 Ag5 Ag2 2COCO3 3为氧化剂为氧化剂烯丙位羟基较仲醇更易被氧化烯丙位羟基较仲醇更易被氧化AgNO3+Na2CO3藻土Ag2CO3均匀分布在载体上HOO

57、HOOHAg2CO3CH3COCH3OHOHOOHAg2CO3编辑课件一、醇被氧化成醛、酮一、醇被氧化成醛、酮6 6 二甲亚砜二甲亚砜DCCDCC 二甲基亚砜可被二甲基亚砜可被DCCDCC、AcAc2 2O O、三氟乙酸酐、草酰氯、三氧化硫等活、三氟乙酸酐、草酰氯、三氧化硫等活化，在温和条件下将醇氧化。化，在温和条件下将醇氧化。 适合于甾族、生物碱及碳水化合物等的氧化适合于甾族、生物碱及碳水化合物等的氧化NCNSOCH3H3CHNCNHOSH3CCH3HOCH2RRH2COSCH3CH3立体位阻大的醇不易氧化(体现了选择性)编辑课件一、醇被氧化成醛、酮一、醇被氧化成醛、酮OCOCH3HOCOC

58、H3OH3CDMSODCC:99% :6.5%编辑课件一、醇被氧化成醛、酮一、醇被氧化成醛、酮7 7DMSO-AcDMSO-Ac2 2O(O(能氧化选择性差、位阻大的醇能氧化选择性差、位阻大的醇) ) CH3CH3OHOHCH3CH3OODMSO-Ac2Or.t47%编辑课件一、醇被氧化成醛、酮一、醇被氧化成醛、酮8 Oppenauer8 Oppenauer氧化氧化（奥芬脑尔）（奥芬脑尔）(Oppenauer(Oppenauer氧化和氧化和H H2 2CrOCrO4 4氧化均不适合伯醇的氧化氧化均不适合伯醇的氧化) )RHCHORR CORH3CHCHOCH3CH3CCH3OAl(O-iPr)

59、3+编辑课件一、醇被氧化成醛、酮一、醇被氧化成醛、酮反应可逆，加大丙酮量（既作溶剂又作氧化剂）反应可逆，加大丙酮量（既作溶剂又作氧化剂）氧化特点氧化特点a)烯丙位易氧化b)甾醇烯丙位氧化，双键位移HOOCH3CCH3OOOAl(O-ipr)360%OAl(O-ipr)383%黄体酮编辑课件一、醇被氧化成醛、酮一、醇被氧化成醛、酮NH3COCHHONHCCH2NH3COCONHCCH2奎宁Ph2COAl(O-ipr)3编辑课件二、醇被氧化成羧酸二、醇被氧化成羧酸RCH2OHOR-CHOORCOOHRCHOHRR C ROOCH3CH2CH2OHCrO3/H2SO4H2OCH3CH2COOHCH2

60、NH2CCH2OHOKMnO4NaOHCH2NH2CCOOHOClCH2CH2CH2OHHNO350ClCH2CH2COOH编辑课件三三 1 1，2-2-二醇的氧化二醇的氧化1 Pb(OAc)1 Pb(OAc)4 4作氧化剂作氧化剂OHOHOOOOHOHOHOHV 400 ： 1 顺 式 时 间 短编辑课件三三 1 1，2-2-二醇的氧化二醇的氧化OHHHOHCHOCHOOHHHOHCHOCHOPb(OAc)4Pb(OAc)4V1：300OHOHCHOCHOPb(OAc)4编辑课件三三 1 1，2-2-二醇的氧化二醇的氧化2 过碘酸为氧化剂 (HIO42H2O) (H5IO6)OHOHOHOH