第三章 药物代谢的基本原理

1、1第三章第三章 药物代谢的基本原理药物代谢的基本原理Drug Metabolism 2n药物代谢（Drug Metabolism）是指药物分子被机体吸收后，在机体酶的作用下发生的一系列化学反应失效并排出体外的过程。n代谢反应主要包括官能团化反应和结合反应。3第一节 官能团反应(functionalization Reaction)4一、 氧化作用 大多数药物都能被肝微粒体混合功能氧化酶系统催化。此酶系含有三种功能成分：即黄素蛋白类的NADPH ，细胞色素P450还原酶，血红蛋白类的细胞色素P450及脂质。其中细胞色素P450（Cytochrome P450,CYP）酶最为重要 。其催化羟基化反

2、应的过程可用下式表示：RH + NADPH + H+ + O2P450ROH + NADP+ + H2O5. 芳环的氧化n含芳环的药物经氧化代谢大都引入羟基，得相应的酚类。如芳环上有一个取代基，羟基化反应主要发生在其对位。如：普萘洛尔普萘洛尔 苯乙双胍苯乙双胍 R= H 原形药物原形药物 R= OH 代谢产物代谢产物 RONHCH3OHCH3NHNHNH2NHNHR6n芳环上取代基的性质对羟基化反应的速度有较大的影响。如芳环上有吸电子取代基，羟基化不易发生，如丙磺舒。n当药物结构中同时有两个芳环存在时，氧化代谢多发生在电子云密度较大的芳环上。如地西泮。丙磺舒丙磺舒 R= H 地西泮地西泮 R=

3、 OH 4-羟基地西泮羟基地西泮 SNOOCH3CH3ClRNNH3COOHO7n芳环氧化成酚羟基实际上是经过了环氧化物的历程。中间体环氧化物可进一步重排得苯酚、或水解成反式二醇，或发生结合反应。RORROHROHOHROSO3HOHRSGOHRMOHH2OH2SO4MROHSOOHNHAcGSHM:生生物物大大分分子子GSH:谷谷胱胱甘甘肽肽硫硫醚醚氨氨酸酸结结合合物物重重排排82. 烯烃的氧化n烯烃的氧化代谢与芳环类似，也生成环氧化物中间体。但该中间体的反应性较小，进一步水解代谢生成反式二醇化合物，而不会与生物大分子结合。 NONH2NONH2NONH2OHOOH卡卡马马西西平平93. 烃

4、基的氧化 许多饱和链烃在体内难以被氧化代谢。药物如有芳环或脂环结构，作为侧链的烃基也可发生氧化。如非甾抗炎药布洛芬的异丁基上可发生-氧化、-1氧化和苄位氧化。10H3CH3CCOOHCH3H3CHOH2CCOOHCH3H3CH3CCOOHCH3OHH3CH3CCOOHCH3OH氧氧化化- -1 1氧氧化化苄苄位位氧氧化化布布洛洛芬芬11n脂烃链直接与芳环相连的苄位碳原子易于氧化，产物为醇。醇还可进一步氧化成醛、酮或羧酸。 n类似苄位碳原子，处于烯丙位和羰基位的碳原子也容易被氧化。 124脂环的氧化n含有脂环和杂环的药物，容易在环上发生羟基化。如口服降糖药醋磺已脲（Acetohexa- mide

5、 ） 的主要代谢产物是反式4-羟基醋磺己脲。 NHSNHCH3OONHSNHCH3OOOHOOOO醋磺己脲醋磺己脲135. 胺的氧化n含有脂肪胺、芳胺、脂环胺结构的有机药物的体内代谢方式复杂，产物较多，主要以N-脱烃基，N-氧化，N-羟化和脱氨基等途径代谢。 n仲胺、叔胺的脱烃基反应生成相应的伯胺和仲胺，是药物代谢的主要途径。 14CH3OHNNH2CH3CH3OHNNCH3CH3CH3CH3OHNNHCH3CH3对对中中枢枢神神经经系系统统的的毒毒副副作作用用较较大大利利多多卡卡因因156. 醚及硫醚的氧化n芳醚类化合物较常见的代谢途径是O-脱烃反应。如可待因（Codeine）在体内有8%

6、发生O-去甲基化，生成吗啡。OH3COOHN CH3OHOOHN CH3可可待待因因吗吗啡啡16二、还原反应（Reduction）1. 羰基的还原 n醛或酮在酶催化下还原为相应的醇，醇可进一步与葡萄糖醛酸成苷，或与硫酸成酯结合，形成水溶性分子，而易于排泄。羰基还原后有时可产生新的手性中心。如镇痛药美沙酮活性较小的S(+)异构体还原代谢后，生成(3S,6S)-(-)美沙醇。ONH3CCH3H3CCH3H3COHCH3NCH3CH3172.硝基和偶氮化合物的还原n硝基和偶氮化合物通常还原成伯胺代谢物。如氯霉素（Chloramphenicol）苯环上的硝基还原代谢成芳伯胺。n硝基的还原是一个多步骤过

7、程，中间经历了亚硝基、羟胺等中间步骤。还原得到的羟胺毒性大，可致癌和产生细胞毒性。例如长期接触硝基苯会引起正铁血红蛋白症，就是由体内还原代谢产物的苯羟胺所致。18三、水解反应（Hydrolysis）n含酯和酰胺结构的药物易被肝脏、血液或肾脏等部位的水解酶水解成羧酸、醇（酚）和胺等。水解反应也可能在体内的酸催化下进行。酰胺水解的速度较酯慢。 n水解反应是酯类药物体内代谢的最普遍的途径。利用此特性，人们把一些含有羧基、醇（酚）羟基的药物，作成酯。因此改变了药物的极性，并使吸收、分布、作用时间和稳定性等药代动力学性质得到改善。这些药物，称作原来的药物的前药，在体内通过酶水解，释放出原药发挥作用。 1

8、9第二节 结合反应 n药物分子或经体内代谢的官能团化反应后的代谢物中的极性基团，如羟基、氨基(仲胺或伯胺)，羧基等，可在酶的催化下与活化的内源性的小分子，如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等结合。这一过程称为结合反应，又称相生物转化反应(Phase Biotransformation) 20一、葡萄糖醛酸结合（Glucuronic Acid Conjugation）n药物或其代谢产物与葡萄糖醛酸结合是药物代谢中最常见的反应。其结合过程分两步进行。 OOHOHOHOHCOOHOOHOOHOHCOOHPPOHNHHNOOHHXROOHOHOHCOOHXRU UD DP P- -葡葡醛醛酸酸转转移

9、移酶酶OHOHO-O-OO+UDP21二、硫酸结合（Sulfate Conjugation）n含有酚羟基、醇羟基、N-羟基及芳香胺的药物或代谢物可与硫酸结合。但因机体的硫酸源较少，且硫酸酯酶的活性强，形成的硫酸结合物易分解，故与硫酸结合的药物不如与葡萄糖醛酸结合的普遍。 n该代谢过程主要存在于一些含酚羟基的内源性化合物如甾类激素、儿茶酚、甲状腺素的灭活及结构与其相似药物如沙丁胺醇和异丙肾上腺素等的代谢。22三、氨基酸结合（Conjugation with Amino Acids）n含有羧基的药物或代谢物可与体内氨基酸如甘氨酸、谷氨酰胺等形成结合代谢物。 23四、谷胱甘肽或巯基尿酸结合l谷胱甘肽

10、（Glutathion, GSH）是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成的三肽，其中半胱氨酸的巯基具有较强的亲核作用，可与带强亲电基团的药物或其代谢物结合，形成S-取代的谷胱甘肽结合物。24五、乙酰化结合（Acetylation）n芳伯胺药物在代谢时大都被乙酰化结合。酰胺类药物在水解后，及芳硝基类药物在还原后所形成的氨基，都可能进行乙酰化结合。 n乙酰化反应在体内酰基转移酶的催化下进行，以乙酰辅酶A作辅酶，进行乙酰基的转移。N-乙酰化转移酶的活性受遗传因素的影响较大，故有些药物的疗效、毒性和作用时间在不同民族的人群中有较大差异。25六、甲基化结合（Methylation）l甲基化结合反应对一些内源性

11、的活性物质如儿茶酚胺的灭活起着重大的作用。l药物分子中的含氮、氧、硫的基团都能进行甲基化反应，反应大多需在特异性或非特异性的甲基化转移酶催化下进行。如在镁离子和儿茶酚-3-O-甲基转移酶(COMT)的催化下，可使儿茶酚结构的药物或代谢物甲基化。苯乙醇胺-N-甲基转移酶（PNMT）可催化内源性和外源性的苯乙醇胺类甲基化。26第三节影响药物代谢的因素及药效的潜优化 271、影响药物代谢的主要因素n（1）种属差异性：同一药物在不同种属体内常以不同的化学转化途径进行代谢；另外即使代谢途径相同，代谢速度也是不相同的。如抗凝血药双香豆乙酯在人体内产生羟基代谢物，而在动物体中则代谢为含羧基的物质。n（2）个

12、体差异性：由于遗传因素导致的体内酶水平的差别，人群中药物代谢的个体差异性十分突出，如不同的人在接受相同剂量的抗抑郁药去甲咪嗪后，血浆中药物的浓度相差30倍。28n（3）年龄差异性：幼儿酶系统发育不全，氧化剂结合代谢能力弱；老年人由于酶活性减低及内源性辅助因子减少，酶活性下降，药物的代谢速率低，应适当减少用量。n（4）代谢药物间的相互作用：它是指两种或以上的药物在同时或前后序贯用药时，在代谢环节产生作用的干扰情况，主要表现为使疗效增加而产生毒副作用或疗效减弱以致无效，体现在药物对相关代谢酶的诱导和抑制作用。常见的P450家族的诱导剂及抑制剂。292、药物潜优化n利用药物的代谢转化原理，对药物结构

13、进行某些改造，从而改变其理化性质，以提高其药效、减少副作用及利于吸收分布，待其到达体内作用部位后，经酶的作用脱去引入的保护基团，恢复其原来结构，于是与受体结合，发挥药效。这种结构改造手段称为药物潜优化。30（1）提高水溶性n有些药物不溶于水，应用不便，引入羧基、磺酸基等酸性基便很易形成水溶的盐，或引入氨基带碱性基团。与酸也可生成水溶性盐，于是都可以其水溶液制成针剂。引入羟基也可增加水溶性。引入的基团在体内很易代谢脱去，恢复原来的结构。n甾体药物泼尼松龙（prednisolone）不溶于水，但利用其侧链上羟基，可引入水溶性基团。31（2）增大脂溶性n某些药物的脂溶性差，不易渗透细胞膜而吸收，例如半合成青霉素氨苄西林的生物利用度只有33%，加大剂量后，因在结肠内浓度过高易引起腹泻，如将羧基酯化为特戊酰氧甲酯，成为匹氨西林（pivmecillin），或制成酞乙叉酯巴坎西林（bacampicillin），能实现有效吸收，到达作用部位后，易水解成氨苄西林原药。 3