第二节钙通道阻滞剂

1、离子通道的生物学特性离子通道的生物学特性 是一类跨膜糖蛋白，能在细胞膜上形成亲水性孔道，以转运带电离子。 通道蛋白通常是由多个亚基构成的复合体。 通过其开放或关闭，来控制膜内外各种带电离子的流向和流量，从而改变膜内外电位差（门控作用），以实现其产生和传导电信号的生理功能。离子通道的生物学特性离子通道的生物学特性 心肌、血管平滑、骨骼肌及神经等细胞，都是通过电活动形式来实现其兴奋性的发生和传播。 许多化合物、金属离子、动植物毒素等都可作用于离子通道，影响可兴奋细胞膜上冲动的产生和传导。 出现异常，就会产生许多疾病，尤其是心血管系统疾病。 成为药物尤其是心血管药物设计的靶标。离子通道示意图离子通道

2、示意图离子通道的种类及其研究现状离子通道的种类及其研究现状 钙离子通道 钠离子通道 钾离子通道 氯离子通道 钙通道及其有关药物研究得最成熟钙通道阻滞剂特点 有选择性和非选择性之分； 与存在多种亚型，且在组织器官的分布及其生理特性不同有关； L-亚型钙通道主要存在于心肌、血管平滑肌中，是细胞兴奋时钙内流的主要途径； 二氢吡啶类钙拮抗剂对L-亚型钙通道具有特殊选择性。钙通道阻滞剂类药物的分类1. 选择性钙通道阻滞剂 类: 硝苯地平 类: 维拉帕米 类: 地尔硫2. 非选择性钙通道阻滞剂 氟桂利嗪类:桂利嗪 普尼拉明类:普尼拉明一、一、1,4-二氢吡啶类钙通道阻滞剂硝苯地平Nifedipine(代表

3、药物） 降压，抗心绞痛，降压，抗心绞痛，2 23 3次次/ /天，副反应发生率天，副反应发生率17174040，主，主要为踝部水肿；要为踝部水肿； 有较强的减弱心肌收缩及平滑肌松弛作用，对冠动脉平滑肌有较强的减弱心肌收缩及平滑肌松弛作用，对冠动脉平滑肌的作用强于心肌，对心绞痛有较好的疗效，也用作降压药。的作用强于心肌，对心绞痛有较好的疗效，也用作降压药。Nifedipine理化性质理化性质 光照和氧化剂存在下分别生成两种降解氧化产物光照和氧化剂存在下分别生成两种降解氧化产物Nifedipine体内代谢体内代谢 口服经胃肠道吸收完全，12h内达到血药浓度最大峰值 有效作用时间持续12h 经肝代谢

4、，80%由肾排泄，代谢物均无活性NNO2CH3CH3CO2CH3CH3OCONNO2CH3CH3CO2CH3CH3OCO O 硝苯吡啶H2NNO2CH3CH3CO2HCH3OCONCH3CH3OCOOONO2NNO2CH2OHCH3CO2HCH3OCO二氢吡啶类药物的特点 扩血管作用强，不抑制心脏扩血管作用强，不抑制心脏 适用于冠脉痉挛（变异型心绞痛）适用于冠脉痉挛（变异型心绞痛） 也用于重症高血压也用于重症高血压 心肌梗死、心动过缓及心力衰竭等心肌梗死、心动过缓及心力衰竭等 可与可与b b-受体阻滞剂、强心苷合用。受体阻滞剂、强心苷合用。尼莫地平尼莫地平 C4为手性碳，药品为消旋体。作用于脑

5、血管平滑肌，治疗缺血性脑血管疾病，开辟了脑血管疾病有效的新钙通道阻滞剂。尼卡地平尼卡地平 第二代DHP，选择性作用于脑血管，称为脑血管扩张药，用于脑供血不足和老年痴呆。其他二氢吡啶类钙通道阻滞剂 氨氯地平氨氯地平( (洛活喜洛活喜) )：19901990年上市，降压，抗心绞痛，年上市，降压，抗心绞痛，t t1/21/2：3550h3550h，1 1次次/ /天，用量小，活性大，起效较慢，天，用量小，活性大，起效较慢，但持续时间长，副作用轻。第三代但持续时间长，副作用轻。第三代DHPDHP。 尼索地平尼索地平：19901990年上市，主要用于降压和抗心绞痛，年上市，主要用于降压和抗心绞痛，作用迅

6、速。作用迅速。氨氯地平氨氯地平 尼索地平尼索地平二氢吡啶类钙拮抗剂构效关系二氢吡啶类钙拮抗剂构效关系1,4-1,4-二氢吡啶环是二氢吡啶环是必需结构，吡啶必需结构，吡啶或六氢吡啶环则或六氢吡啶环则无活性，无活性，1 1位位N N不不被取代为佳。被取代为佳。2,6-2,6-位取代基应为位取代基应为低级烷烃。低级烷烃。3,5-3,5-位取代基酯基是位取代基酯基是必要结构，必要结构，-COCH-COCH3 3，-CN-CN活性降低，硝基活性降低，硝基则激活钙通道。则激活钙通道。若若C4C4有手性，立体有手性，立体结构有选择作用。结构有选择作用。4 4位取代苯基上邻、位取代苯基上邻、间位有吸电子基团间

7、位有吸电子基团时活性较佳。时活性较佳。地尔硫地尔硫 用途：适用于缺血性心脏病、对硝酸酯类无效的绞用途：适用于缺血性心脏病、对硝酸酯类无效的绞痛常用显著效果，也用于室性心动过速，无耐药和痛常用显著效果，也用于室性心动过速，无耐药和明显副作用。明显副作用。治疗轻中度高血压优于硝苯地平，有效率治疗轻中度高血压优于硝苯地平，有效率100100，后者后者7878。 二、二、苯并硫氮类钙通道阻滞剂盐酸地尔硫盐酸地尔硫的代谢途径的代谢途径苯并硫氮类药物的构效关系三、三、苯烷基胺类钙通道阻滞剂 人工合成的罂树碱衍生物 通过N原子连接两个烷基而成 临床使用消旋体，其左旋体(-)是室上性心动过速的首选药，右旋体(

8、+)用于治疗急慢性冠状动脉功能不全引起的心绞痛，可预防心肌梗死，减少心绞痛的发作次数，还可预防阵发性室上性心动过速、早搏、心房颤动等。盐酸维拉帕米盐酸维拉帕米维拉帕米的体内代谢 口服吸收后，经肝代谢，生物利用度为20% 主要代谢产物： N-去烷基，以及N-去甲基生成仲胺、伯胺化合物，称为降Verapamil，只有原药20%的活性； O-去甲基成为无活性代谢物； 半衰期为48h。 人体内代谢物与动物体内代谢物相似。应用特点应用特点 阵发性室上性心动过速病人的首选药。 能抑制心肌收缩，减少心肌耗氧量，用于心绞痛及心肌梗死的预防。 抑制非血管平滑肌如胃肠道平滑肌，可引起便秘等副作用。四、非选择性钙通道阻滞剂四、非选择性钙通道阻滞剂 氟桂利嗪类（二苯哌嗪类）氟桂利嗪类（二苯哌嗪类）选择