多重耐药鲍曼不动杆菌流行及诊治

1、多重耐药鲍曼不动杆菌流行及治疗多重耐药鲍曼不动杆菌流行及治疗浙江大学医学院附属邵逸夫医院浙江大学医学院附属邵逸夫医院 感染科感染科 俞云松俞云松 王睿等王睿等.临床抗感染药物治疗学临床抗感染药物治疗学.人民卫生出版社人民卫生出版社.2006版版不动杆菌可导致呼吸道感染、败血症、泌尿系感染、脑膜炎、腹膜炎等，不动杆菌可导致呼吸道感染、败血症、泌尿系感染、脑膜炎、腹膜炎等，其中肺炎和败血症最为常见其中肺炎和败血症最为常见脑膜炎脑膜炎肺炎肺炎败血症败血症腹膜炎腹膜炎泌尿系感染泌尿系感染不动杆菌属细菌是不发酵糖的革兰阴性球杆菌至少可分4545个个基因组其中至少其中至少3232个已命名个已命名：鲍曼不动

2、杆菌（A. baumanii）醋酸钙不动杆菌（A. calcoacelicus）医院不动杆菌（A. nosocomialis）琼氏不动杆菌（A. junii）洛菲不动杆菌（A. lwoffii）溶血性不动杆菌（A. haemolyticus）A. baumanniiA. gerneri A. kookii A. rudisA. baylyi A. guillouiaeA. lwoffiiA. schindleriA. beijerinckiiA. grimontiiA. nectarisA. soli A. bereziniaeA. gyllenbergii A. nosocomialisA.

3、 tandoii A. boissieriA. haemolyticusA. parvus A. tjernbergiaeA. bouvetii A. indicusA. pittiiA. towneri A. brisouiiA. johnsonii A. puyangensisA. ursingiiA. calcoaceticus A. junii A. radioresistensA. venetianus细菌的大小与形态细菌的形态细菌的形态球菌球菌杆菌杆菌螺螺菌菌弧弧菌菌螺形菌螺形菌常用鉴定方法常用鉴定方法(一一)传统的表型鉴定法传统的表型鉴定法优点：自动化 鉴定速度快缺点：区分能力差

4、 准确性也很差有研究显示，有研究显示，25%以上以上的的Acb复复合物被错误鉴定为鲍曼不动杆菌。合物被错误鉴定为鲍曼不动杆菌。 常规实验室仅能鉴定10种 鲍曼不动杆菌、醋酸钙不动杆菌、未命名的基因种3、13TU表型十分接近，所以把它们统称为“鲍曼不动杆菌群”，临床实验室也报：“鲍曼复合醋酸钙不动杆菌”或鲍曼不动杆菌复合体。 鉴定鲍曼不动杆菌： 16sRNA, 16sRNA, 23sRNA, 51-like-OXA23sRNA, 51-like-OXA 常用鉴定方法常用鉴定方法(二二)MALDI-TOF MS优点：自动化鉴定速度更快（40min）廉价缺点：检测原理主要基于核糖体蛋白质，数据库不完

5、善，检测错误率高。针对不动杆菌属常用鉴定方法常用鉴定方法(三三)检测其自身专属的、固有的blaOXA基因缺点：相关性存争议，部分OXA基因来源不明。blaOXA-51基因可能被插入转座序列，也可能由质粒携带进行水平迁移。常用鉴定方法常用鉴定方法(四四) 16S rRNA 分类法缺点：不能将菌株准确地鉴定到种水平。不能作为进化依据。优点：序列保守，数据库完善，能将菌株准确地鉴定到属水平。常用鉴定方法常用鉴定方法(五五) rpoB 分类法缺点：序列变异性大，引物设计难度大。数据库不完善。优点：与全基因组测序结果一致性好，能将菌株准确地鉴定到种水平。PLoS One. 2013;8(1):e5428

6、7. doi: 10.1371/journal.pone.0054287. Epub 2013 Jan 24.优点：最可靠的鉴定手段。缺点：费时费力，对实验室要求高，无法大规模应用于临床。常用鉴定方法常用鉴定方法(六六)全基因组测序分类法IsolatesrpoB (n)16S rRNA (n)VITEK 2 (n)MALDI-TOF MS (n)A1-A189A.pittii/A.calcoaceticus (189)Acb complex (329)Acb complex (180), A.lwoffii (8)*A.haemolyticus (1)*Acb complex (188), E

7、.coli (1)*A190-A195A.oleivorans/A.calcoaceticus_RUH2202 (6)Acb complex (6)Acb complex (140)A196-A329A.nosocomialis (134)Acb complex (131), A.lwoffii (3)*A330-A353A.baumannii (24)A.baumannii (35)Acb complex (35)*Non-Acinetobater spp. (1)*A354-A364A. genomic species 33YU (11)Acb complex (34)A365-A366A

8、.haemolyticus (2)A.haemolyticus (2)Acb complex (2)*A.haemolyticus (2)A367-A370A.johnsonii/A.lwoffii_WJ10621 (4)A.johnsonii (4)A.lwoffii (2)*, Acb complex (2)*A.johnsonii (4)A371-A395A.junii/ A.grimontii (25)A.junii/A.grimontii (25)A.junii (16), A.haemolyticus (2)*, A.lwoffii (3)*A.junii (25)Acb comp

9、lex (4)*A396-A404A.soli (9)A.bereziniae/ A.soli (9)A.lwoffii (1)*, Acb complex (8)*Non-Acinetobater spp.(6),Acb complex (3)*A405-A408A.bereziniae (4)A.bereziniae/ A.soli (4)A.lwoffii (4)*Acb complex (4)*A409A.ursingii (1)A.ursingii (1)Acb complex (1)*Acb complex (1)*临床常见不动杆菌属细菌（不同分类法结果比较）Note: *indi

10、cates mis-identification.通用定义：对三种以上不同类别的抗菌药物耐药的细菌通用定义：对三种以上不同类别的抗菌药物耐药的细菌 多重耐药菌（多重耐药菌（MDR）：不同菌种）：不同菌种 定义不完全一致定义不完全一致 多重耐药菌（多重耐药菌（Multidrug-resistance)： 对以下对以下3类抗菌药物耐药类抗菌药物耐药抗假单胞菌头孢菌素（头孢他啶、头孢吡肟）抗假单胞菌头孢菌素（头孢他啶、头孢吡肟）抗假单胞菌碳青霉烯类抗生素（亚胺培南、美罗培南）抗假单胞菌碳青霉烯类抗生素（亚胺培南、美罗培南）含有含有内酰胺酶抑制剂的复合制剂内酰胺酶抑制剂的复合制剂氟喹诺酮类氟喹诺酮类氨

11、基糖苷类氨基糖苷类Clin Infect Dis 2006; 43 Suppl 2: S43-8Clin Microbiol Rev 2008; 21: 538-82N Engl J Med 2008; 358: 1271-81针对主要非发酵菌针对主要非发酵菌XDR vs XDRXDRTextresistance to all but 1 or 2Extensive Drug ResistantExtreme Drug Resistantcompleteloss of antibiotic optionsMatthew E. Falagas, et al. CID 2008:46(1): 11

12、21-1122David L. Paterson, et al. CID 2007:45 (1) :1179-1181XDRPDRMDRresistance to 3 classes of antimicrobial agentsresistance to all but 1 or 2resistance to allamong those drugs available at the time in most parts of the world potentially effectiveMatthew E. Falagas, et al. CID 2008:46(1): 1121-1122

13、1. Antipseudomonal penicillins2. Cephalosporins3. Carbapenems4. Monobactams5. Quinolones6. Aminoglycosides 7. PolymyxinsPDRP. aeruginosa A. baumannii 1. Antipseudomonal penicillins2. Cephalosporins3. Carbapenems4. Monobactams5. Quinolones6. Aminoglycosides 7. Polymyxins8. Sulbactam9. Tetracycline10.

14、Tigecycline 19902004年，澳大利亚两家医院，年，澳大利亚两家医院，51例患者例患者 脑外科术后合并脑室置管脑外科术后合并脑室置管 术前头孢唑啉术前头孢唑啉 1g q8h预防感染预防感染 术后地塞米松至少术后地塞米松至少5天，最大剂量天，最大剂量4mg/8h 随访至患者院内死亡或出院随访至患者院内死亡或出院 基础资料基础资料Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2008) 61, 908913MDRAB脑膜炎脑膜炎流行病学流行病学 术后发生脑膜炎时间术后发生脑膜炎时间 25 + 15d (789d) 29 例脑室置管连接例脑室置管连接Om

15、maya池池 发生脑膜炎时脑室置管留置时间发生脑膜炎时脑室置管留置时间 22.7 + 14d (572) 35例患者因其他感染接受过抗生素例患者因其他感染接受过抗生素 48例有连续的定植菌筛查资料，其中例有连续的定植菌筛查资料，其中18例在脑膜例在脑膜炎发病前炎发病前7天内检测出有鲍曼不动杆菌定植天内检测出有鲍曼不动杆菌定植Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2008) 61, 908913术后非发酵菌中枢感染高危因素术后非发酵菌中枢感染高危因素 脑脊液漏脑脊液漏 伴发切口感染伴发切口感染 手术时间长手术时间长 腔道入口手术腔道入口手术 病情危重病情危

16、重 脑室外引流管脑室外引流管 二次手术二次手术Lancet Infect Dis. 2009; 9(4): 245255.临床表现临床表现 发热发热100%, 轻度意识障碍轻度意识障碍49%, 头痛头痛26% ， 抽搐抽搐 7.8% 脑膜炎的诊断时间脑膜炎的诊断时间35 + 16 h (272) 6/39出现脑脓肿出现脑脓肿Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2008) 61, 908913微生物学微生物学 混合感染混合感染17例，例，33.3%，包括，包括铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌5例例表皮葡萄球菌表皮葡萄球菌5例例金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌3例例粪

17、肠球菌粪肠球菌2例例阴沟肠杆菌阴沟肠杆菌2例例Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2008) 61, 908913抗菌药物使用抗菌药物使用Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2008) 61, 908913病死相关因素病死相关因素年龄年龄脑脊液白细胞数脑脊液白细胞数植入异物是否拔除植入异物是否拔除Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2008) 61, 908913多重耐药鲍曼不动杆菌所致脑膜炎快速增加The Lancet Infectious Disease. 2009

18、(9):245-255.2010年年CHINET监测脑脊液培养菌监测脑脊液培养菌第一位：不动杆菌！第一位：不动杆菌！高危因素：手术或外伤、留置引流管高危因素：手术或外伤、留置引流管神经外科医院感染病原学 肺部感染：铜绿、肺克、不动、金葡 术后颅内感染：凝固酶阴性葡萄球菌、不动杆菌、金葡菌神经外科医院感染抗菌药物应用专家共识（2012）中华医学杂志院内鲍曼不动杆菌肺炎院内鲍曼不动杆菌肺炎 2010年年CHINET提示不动杆菌占所有呼提示不动杆菌占所有呼吸道分离菌的吸道分离菌的19.4%、其中鲍曼不动杆、其中鲍曼不动杆菌占菌占17.5% 最新调查发现鲍曼不动杆菌位于我国院最新调查发现鲍曼不动杆菌位

19、于我国院内获得性肺炎临床分离菌的第一位，占内获得性肺炎临床分离菌的第一位，占所有分离菌的所有分离菌的29左右左右非发酵菌成为HAP最主要分离菌刘又宁刘又宁 中国中国14家大型教学医院家大型教学医院HAP临床调查临床调查鲍曼不动杆菌血流感染鲍曼不动杆菌血流感染 国外：鲍曼不动杆菌成为国外：鲍曼不动杆菌成为5种最常见的导致血种最常见的导致血流感染的病原菌之一流感染的病原菌之一（表皮葡萄球菌、金黄色葡萄（表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌球菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌） 2010年年CHINET监测显示血流感染不动杆菌属监测显示血流感染不动杆菌属占

20、占3.9%，其中鲍曼不动杆菌占，其中鲍曼不动杆菌占3.4% 高危因素：导管留置高危因素：导管留置4545天前，滚压伤后在当地诊断：天前，滚压伤后在当地诊断：多发伤，外伤性肝破裂、腹腔内多发伤，外伤性肝破裂、腹腔内出血、骨盆骨折，左耻骨上支骨出血、骨盆骨折，左耻骨上支骨折，左髋臼骨折，左股骨中上段折，左髋臼骨折，左股骨中上段粉碎性骨折，右髋关节脱位粉碎性骨折，右髋关节脱位急诊行：剖腹探查术急诊行：剖腹探查术+ +肝脏修补肝脏修补术术+ +肠系膜修补术肠系膜修补术+ +左侧大腿、膝左侧大腿、膝部、臀部、背部清创术部、臀部、背部清创术亚胺培南亚胺培南卡泊芬净卡泊芬净术后术后ICUICU逐渐好转并脱机

21、，但仍逐渐好转并脱机，但仍有反复发热。有反复发热。1 1周前畏寒高热，周前畏寒高热，再次插管。再次插管。美罗培南美罗培南万古霉素万古霉素1212天天亚胺培南亚胺培南哌拉西林哌拉西林/ /他唑巴坦他唑巴坦3 3天天血培养：鲍曼不血培养：鲍曼不动杆菌动杆菌-败血症？败血症？拔除深静脉置管拔除深静脉置管后体温曾好转后体温曾好转痰培养：痰培养：大量白念珠菌大量白念珠菌少量金葡菌少量金葡菌不动杆菌皮肤软组织感染特点不动杆菌皮肤软组织感染特点 外伤，尤其是枪战伤、灾难及交通事故外伤，尤其是枪战伤、灾难及交通事故等开放伤口患者等开放伤口患者 多发生于留置引流管或外固定的患者多发生于留置引流管或外固定的患者

22、外伤后诊断不动杆菌皮肤软组织感染平外伤后诊断不动杆菌皮肤软组织感染平均均15天天 多混合感染多混合感染 占占ICU皮肤软组织感染的皮肤软组织感染的2.1%Clinical Infectious Diseases 2008; 47:4449不动杆菌不动杆菌SSTI特点特点 39%可出现蜂窝织炎和坏死性筋膜炎可出现蜂窝织炎和坏死性筋膜炎 可出现水疱，合并出血可出现水疱，合并出血 感染病死率约感染病死率约15 可继发败血症，并增加死亡率可继发败血症，并增加死亡率 多有合并其他细菌混合感染多有合并其他细菌混合感染（阴沟肠杆菌、变形杆菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄阴沟肠杆菌、变形杆菌、铜绿假单胞菌、金黄色

23、葡萄球菌、链球菌属球菌、链球菌属）Clinical Infectious Diseases 2008; 47:4449鲍曼不动杆菌烧伤创口感染鲍曼不动杆菌烧伤创口感染 MDRAB可在烧伤病房可在烧伤病房流行流行 占烧伤创口感染的占烧伤创口感染的11.3%，其中，其中46发展发展为菌血症为菌血症 最高粗死亡率最高粗死亡率521. Clin Infect Dis 1999;28:59662. Burns 27 (2001) 1401443. Clin Infect Dis 1996;22:102632不动杆菌不动杆菌UTI 占占ICU尿路感染的尿路感染的1.6% 一般为留置管相关一般为留置管相关U

24、TI 很少引起健康人群社区感染除非有很少引起健康人群社区感染除非有梗阻因素梗阻因素Clin. Infect. Dis. 41:848854.CLIN MICROBIOL REV. 2008, 538582其他感染其他感染 心内膜炎心内膜炎 眼内炎眼内炎 肠炎肠炎 妇科炎症妇科炎症Respirology (2009) 14, 12001205.社区获得性鲍曼不动杆菌肺炎社区获得性鲍曼不动杆菌肺炎社区获得性不动杆菌感染社区获得性不动杆菌感染PubMed 6项回顾性研究：项回顾性研究：3项台湾、项台湾、1项香港、项香港、2项澳大利亚项澳大利亚 80例患者，例患者，51例例CAP、29例血流感染例血流

25、感染 56%患者死于感染患者死于感染 基础疾病包括：基础疾病包括：COPD、肾脏疾病、糖尿病、心脑、肾脏疾病、糖尿病、心脑血管疾病、恶性肿瘤血管疾病、恶性肿瘤 抽烟和酒精过量也可能为危险因素抽烟和酒精过量也可能为危险因素 热带、亚热带温湿气候是关键热带、亚热带温湿气候是关键Eur J Clin Microbiol Infect Dis (2007) 26:857868鲍曼不动杆菌感染危险因素 长时间住院长时间住院 入住监护室入住监护室 接受机械通气接受机械通气 侵入性操作侵入性操作 抗菌药物暴露抗菌药物暴露 严重基础疾病严重基础疾病 Munoz-Price LS, Robert AW. Aci

26、netobacter Infection. N Engl J Med. 2008, 358:1271-81 病原学诊断病原学诊断 采集血液、脑脊液等体液标本时，应严格皮肤消毒采集血液、脑脊液等体液标本时，应严格皮肤消毒、避免污染、避免污染 临床微生物实验室要严格把握痰标本的质量临床微生物实验室要严格把握痰标本的质量 呼吸道标本半定量、定量培养能够为临床提供重要呼吸道标本半定量、定量培养能够为临床提供重要参考价值参考价值 鲍曼不动杆菌皮肤感染取样：鲍曼不动杆菌皮肤感染取样： 浅表、开放性脓庖和创口感染浅表、开放性脓庖和创口感染: 清创后，使用拭子在创口涂抹清创后，使用拭子在创口涂抹 蜂窝织炎和丹

27、毒：穿刺针抽吸组织取样蜂窝织炎和丹毒：穿刺针抽吸组织取样 复杂性皮肤软组织感染：取深层组织进行培养复杂性皮肤软组织感染：取深层组织进行培养颅内感染早期诊断颅内感染早期诊断 是否体温超过预期？是否体温超过预期？ 意识改变？意识改变？ 颅内压改变？颅内压改变？ 外周血炎症指标？外周血炎症指标？ 脑脊液常规、生化脑脊液常规、生化 脑脊液革兰染色涂片、培养脑脊液革兰染色涂片、培养浙江大学医学院附属邵逸夫医院脑脊液标本采集脑脊液标本采集 脑室引流管脑室引流管 腰大池置管腰大池置管 腰穿腰穿浙江大学医学院附属邵逸夫医院中枢神经系统感染的病原菌分布中枢神经系统感染的病原菌分布Alicia IH, Jonat

28、han RE, Jean P, et al. Antimicrobial-Resistant Pathogens Associated With Healthcare-Associated Infections: Annual Summary of Data Reported to the National Healthcare Safety Network at the Centers for Disease Control and Prevention, 2006-2007. Infection Control and Hospital Epidemiology Vol. 29, No.

29、11, 996-1011.病原体和耐药性评估病原体和耐药性评估浙江大学医学院附属邵逸夫医院革兰阳性菌：经验用药时一定需要覆盖革兰阳性菌：经验用药时一定需要覆盖 一般苯唑西林耐药（一般苯唑西林耐药（MRSA或或 MRSE） （万古霉素或利奈唑胺？）（万古霉素或利奈唑胺？）革兰阴性菌：肠杆菌科？碳青霉烯类耐药？革兰阴性菌：肠杆菌科？碳青霉烯类耐药？ （三代？复合制剂？碳青霉（三代？复合制剂？碳青霉 烯类？或烯类？或CRKp？）？） 非发酵菌？碳青霉烯类耐药？非发酵菌？碳青霉烯类耐药？ CRAB鲍曼不动杆菌肺炎鲍曼不动杆菌肺炎（定植（定植or感染）感染）1.与肺炎相符合的临床症状、体征和影像学改变与

30、肺炎相符合的临床症状、体征和影像学改变2.宿主因素，包括基础疾病、免疫状态、其他与发病相关宿主因素，包括基础疾病、免疫状态、其他与发病相关的危险因素如机械通气时间等的危险因素如机械通气时间等3.先期抗菌药物使用（尤其是：碳青霉烯类的暴露）先期抗菌药物使用（尤其是：碳青霉烯类的暴露）4.从标本采集方法、标本质量、细菌浓度（定量或半定量从标本采集方法、标本质量、细菌浓度（定量或半定量培养）、涂片所见等，评价阳性培养结果的临床意义培养）、涂片所见等，评价阳性培养结果的临床意义5.2次以上痰培养显示纯鲍曼不动杆菌生长或优势生长次以上痰培养显示纯鲍曼不动杆菌生长或优势生长 标本质量评估痰涂片标本质量评估

31、痰涂片Garbage inGarbage outLaboratory 低倍镜下观察低倍镜下观察20-40个视野，合格痰标本个视野，合格痰标本 上皮细胞上皮细胞25个个/低倍视野低倍视野 革兰染色见大量的白细胞，并见白细胞吞噬革兰染色见大量的白细胞，并见白细胞吞噬或伴行大量形态一致的细菌或伴行大量形态一致的细菌 培养生长大量非上呼吸道正常菌，其菌体形培养生长大量非上呼吸道正常菌，其菌体形态与痰涂片所见一致态与痰涂片所见一致 痰涂片镜检结果与痰培养结果一致，结合临痰涂片镜检结果与痰培养结果一致，结合临床诊断，可判断为病原菌。床诊断，可判断为病原菌。 痰涂片和培养结果的判定痰涂片和培养结果的判定鲍曼

32、不动杆菌感染鲍曼不动杆菌感染涂片染色未见细菌涂片染色未见细菌培养见中量鲍曼不动杆菌，培养见中量鲍曼不动杆菌，应考虑定植或污染应考虑定植或污染定植定植or感染？感染？VAP细菌学标准细菌学标准u侵入性：侵入性：防污染样本毛刷防污染样本毛刷 (PSB)(PSB) 肺泡灌洗液（肺泡灌洗液（BALBAL）u非侵入性：非侵入性： 气管内吸出物气管内吸出物定量培养定量培养 (QEA)(QEA)Chest 2002;122;662-668Chest 2002;122;662-668该研究显示：临床该研究显示：临床诊断诊断VAPVAP的的QEAQEA折点：折点：10105 5cfu/mlcfu/mlEarly

33、 use of QEA is helpful to clinical physicians in decision making with regard to antibiotics use.细菌载量与细菌载量与VAP的发生的发生CID 2010; 51:S5966痰培养的排除价值痰培养的排除价值 痰培养的细菌可以是定植，也可是感染痰培养的细菌可以是定植，也可是感染 细菌大多很容易长，引起细菌大多很容易长，引起HAP的病原体的病原体多次培养阴性的机会少多次培养阴性的机会少 培养阳性结果可用于降阶梯治疗，培养阳性结果可用于降阶梯治疗，多次多次培养，可排除未培养到的病原体培养，可排除未培养到的病原

34、体CID 2010; 51:S939Clin Microbiol Infect 2010; 16: 902908ICU感染的病原菌感染的病原菌筛查的携带筛查的携带MDR菌菌？难以辨别的感染和定植！难以辨别的感染和定植！不动杆菌耐药机制不动杆菌耐药机制L. Silvia Munoz-Price & Robert A. Weinstein. N Engl J Med. 2008;358:1271-81.鲍曼不动杆菌耐药机制复杂OMPs (22、22.5、29、33、35、36、37、43、44、47KD）外排泵激活和过外排泵激活和过度表达度表达AdeABC系统系统beta-内酰胺酶内酰胺酶ESBL

35、AmpCMBLsCHDLs氨基糖苷类修饰氨基糖苷类修饰酶酶喹诺酮：喹诺酮：parC、gyrAbeta-内酰胺：内酰胺：PBP2氨基糖苷类：氨基糖苷类：16S rRNA甲基化酶甲基化酶酶酶膜膜靶位点靶位点鲍曼不动杆菌碳青霉烯类耐药机制主要是鲍曼不动杆菌碳青霉烯类耐药机制主要是产碳青霉烯酶产碳青霉烯酶Karageorgopoulos DE et al. Current control and treatment of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii infections. Lancet Infect Dis. 2008;8(12):751-6

36、2Anton Y. Peleg, et al. CMR. 2008, 21:538582.OXA酶是最重要的酶是最重要的 耐药机制耐药机制OXA-23是我国是我国CRAB最主要的碳青霉烯酶最主要的碳青霉烯酶基因组序列分析证实基因组序列分析证实OXA-23基因已经整合进入鲍曼不动杆基因已经整合进入鲍曼不动杆菌染色体菌染色体插入序列插入序列ISAba1介导介导OXA基因的基因的获得及其高水平表达，基因序列获得及其高水平表达，基因序列在在Genebank登录号：登录号：DQ923478、DQ923479Carbapenem-Hydrolyzing class D-Lactamases (CHDLs)

37、 Main CHDLOXA-23 groupOXA-24/40 groupOXA-58 groupB类酶（类酶（MBL）在鲍曼不动杆菌中发现过的在鲍曼不动杆菌中发现过的MBL： VIM IMP SIM SIM-1亚胺培南亚胺培南MICs of 816 mg/L NDM 仅对多粘菌素和替加环素敏感仅对多粘菌素和替加环素敏感介导高水平碳青霉烯类抗生素耐药，介导高水平碳青霉烯类抗生素耐药，且可水解氨曲南之外的所有且可水解氨曲南之外的所有-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素Distribution of NDM-1positive isolatesYellow region：screened areas :

38、source of positive isolates 多重耐药鲍曼不动杆菌已成为全球最重要多重耐药鲍曼不动杆菌已成为全球最重要的的“超级细菌超级细菌”p 统一统一MDR-AB，XDR-AB，PDR-AB 的命名及检测的命名及检测p 规范鲍曼不动杆菌感染的诊治和防控规范鲍曼不动杆菌感染的诊治和防控中华医学杂志，中华医学杂志，2012，92（2）：）：76-793232位专家共同发起位专家共同发起 323323位专家参与位专家参与历时历时7 7月余月余，专题讨论会专题讨论会1212场场中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识药物种类药物种类药物特点药物特点舒巴

39、坦及含舒巴坦的舒巴坦及含舒巴坦的内酰胺酶抑制剂合剂内酰胺酶抑制剂合剂 舒巴坦及舒巴坦合剂对鲍曼不动杆菌属具良好的抗菌活性，目舒巴坦及舒巴坦合剂对鲍曼不动杆菌属具良好的抗菌活性，目前国内多使用头孢哌酮前国内多使用头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦 2010年年CHINET细菌耐药显示，目前国内临床使用抗菌药中，细菌耐药显示，目前国内临床使用抗菌药中，头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦的耐药率最低舒巴坦的耐药率最低碳青霉烯类碳青霉烯类 对鲍曼不动杆菌敏感株的抗菌活性强对鲍曼不动杆菌敏感株的抗菌活性强 但近年来鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类的耐药性上升迅速，全球但近年来鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类的耐药性上升迅速，全球范围内范围内

40、(包括中国包括中国)的耐药率在的耐药率在50以上以上氨基糖苷类氨基糖苷类 这类药物多与其他抗菌药联合治疗敏感鲍曼不动杆菌感染这类药物多与其他抗菌药联合治疗敏感鲍曼不动杆菌感染 目前我国鲍曼不动杆菌对阿米卡星的耐药率超过目前我国鲍曼不动杆菌对阿米卡星的耐药率超过50多粘菌素类多粘菌素类 临床应用的多为多粘菌素临床应用的多为多粘菌素E，鲍曼不动杆菌对其耐药率低，但，鲍曼不动杆菌对其耐药率低，但异质性耐药极易发生异质性耐药极易发生替加环素替加环素 近期发现其耐药菌株明显增加、常需与其他抗菌药物联合用近期发现其耐药菌株明显增加、常需与其他抗菌药物联合用2011年年中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识

41、中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识草案草案142株鲍曼不动杆菌的抗生素耐药率株鲍曼不动杆菌的抗生素耐药率耐药率(%)刘又宁教授刘又宁教授HAP调查调查-内酰胺酶抑制剂抗菌活性内酰胺酶抑制剂抗菌活性 一般来说，抑制物不灭活一般来说，抑制物不灭活PBPs，因此其本身抗，因此其本身抗菌活性可忽略不计，但是以下情况例外菌活性可忽略不计，但是以下情况例外: Sulbactam：拟杆菌属、不动菌属、淋病奈瑟菌：拟杆菌属、不动菌属、淋病奈瑟菌 (Binding to PBP2) Clavulanate：流感嗜血杆菌、淋病奈瑟菌：流感嗜血杆菌、淋病奈瑟菌 Tazobactam：伯氏疏螺旋体：伯氏疏螺旋体被

42、抑抑制制不不动动杆杆菌菌累累计计%舒巴坦的浓度舒巴坦的浓度g/mlFASS RJ, et al. Antimicrobial agents and chemotherapy 1990; 34(11): 2256-2259.舒巴坦对不动杆菌有内源舒巴坦对不动杆菌有内源性抗菌活性性抗菌活性按照舒巴坦计算按照舒巴坦计算MIC分分布布根据药敏选含舒巴坦合剂或碳青霉烯类等敏感药物根据药敏选含舒巴坦合剂或碳青霉烯类等敏感药物多重耐药多重耐药(MDR)敏感的敏感的内酰胺类或其他抗菌药物内酰胺类或其他抗菌药物 非多重耐药非多重耐药鲍曼不动杆菌感染抗菌药物的治疗选择鲍曼不动杆菌感染抗菌药物的治疗选择含含舒巴坦合

43、剂或舒巴坦、多粘菌素或替加环素舒巴坦合剂或舒巴坦、多粘菌素或替加环素为基础的联合治疗为基础的联合治疗XDR/PDRAB中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识 中华医学杂志，中华医学杂志，2012，92（2）：）：76-79去除人工材料或留置管极为重要去除人工材料或留置管极为重要浙江大学医学院邵逸夫医院病原菌病原菌治疗方案主体治疗方案主体联合用药联合用药XDR-AB以舒巴坦为主以舒巴坦为主米诺环素或多西环素、多粘菌素、氨基糖苷、米诺环素或多西环素、多粘菌素、氨基糖苷、碳青霉烯，其中之一碳青霉烯，其中之一以多粘菌素为主以多粘菌素为主舒巴坦制剂、碳青霉烯，其中之

44、一舒巴坦制剂、碳青霉烯，其中之一以以替加环素替加环素为主为主舒巴坦制剂、碳青霉烯、多粘菌素、氨基糖舒巴坦制剂、碳青霉烯、多粘菌素、氨基糖苷、喹诺酮类，其中之一苷、喹诺酮类，其中之一MDR-AB根据药敏选用舒巴坦制剂或碳青霉烯类，根据药敏选用舒巴坦制剂或碳青霉烯类，可以联合使用氨基糖苷类或者氟喹诺酮类可以联合使用氨基糖苷类或者氟喹诺酮类中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识。中华医学杂志 2012, 92(2):76-852012, 92(2):76-85浙江大学医学院邵逸夫医院MIC：64mg/LMIC：16mg/LMIC：32mg/L通过对志愿者运用不同剂量的舒巴坦注射通过对志愿者运用不同剂

45、量的舒巴坦注射换算出来的血药浓度及换算出来的血药浓度及PK/PDPK/PDAntimicrob Agents Chemother. 2013. 57(7):3441-4.12 志愿者 (6 男性,6 女性)1g舒巴坦溶于100ml生理盐水 连续静滴1h 连续静滴4h血药浓度及PK/PD参数11个时间点采血(0.5h,1h,1.5h,2h,3h,4h,4.5h,5h,6h,8h,12h)Group I Group II1g, 2g, 3g, 4g连续静滴1h,2h,3h,4h3g,6g,9g,12g静滴舒巴坦血药浓度及PK/PD参数检测换算1g2g4g3gAntimicrob Agents Ch

46、emother. 2013. 57(7):3441-4.Antimicrob Agents Chemother. 2013. 57(7):3441-4.PK/PD参数模拟参数模拟(sulbactam 1.0g)MIC值（8ug/ML）通过对比多粘菌素单药与高剂量的氨苄西林/舒巴坦对治疗MDR-AB所致VAP的疗效观察J Infect. 2008; 56(6):432-6.比较不同剂量舒巴坦对MDR-AB所致VAP的疗效观察氨苄西林/舒巴坦两种剂量：6/3g或者8/4g, q8hScand J Infect Dis. 2007;39(1):38-43.舒巴坦体外协同International J

47、ournal of Antimicrobial Agents 41 (2013) 393 401Ko WC et al. J Antimicrob Chemother 2005XDRXDR的治疗：舒巴坦联合的治疗：舒巴坦联合碳青霉烯类碳青霉烯类 XDR-AB体外协同试验1.含舒巴坦制剂碳青霉烯类抗生素或多含舒巴坦制剂碳青霉烯类抗生素或多黏菌素黏菌素E碳青霉烯类抗生素具有较好的碳青霉烯类抗生素具有较好的相加效应相加效应2.多利培南多黏菌素多利培南多黏菌素E具有良好的杀菌具有良好的杀菌效应，且效应，且24小时后无再生长（小时后无再生长（regrowth）现象）现象Diagn Microbiol I

48、nfect Dis 2011; 70: 246-52鲍曼不动杆菌感染：如果碳青霉烯敏感，则首选碳青霉烯1.39版热病/桑福德抗微生物治疗指南2.40版热病/桑福德抗微生物治疗指南3.41版热病/桑福德抗微生物治疗指南4.Garnacho-Montero J et al. Curr Opin Infect Dis.2010;23(4):33233939-43版热病/桑福德抗微生物治疗指南：HAP培养结果回报后的特异性治疗 若鲍曼不动杆菌对亚胺培南敏感，首选亚胺培南； 若亚胺培南耐药，可用多粘菌素E(一线)，或替加环素(二线)热病/桑福德抗微生物指南一线治疗：碳青霉烯二线治疗：舒巴坦MDR鲍曼不动

49、杆菌感染：鲍曼不动杆菌感染：亚胺培南联合舒巴坦显示出良好的协同作用亚胺培南联合舒巴坦显示出良好的协同作用024681012141604824Log10cfu/mL时间（时间（h）亚胺培南亚胺培南亚胺培南亚胺培南+舒巴坦舒巴坦024681012141604824Log10cfu/mL时间（时间（h）亚胺培南亚胺培南亚胺培南亚胺培南+舒巴坦舒巴坦菌株菌株7菌株菌株8对对43株株MDR鲍曼不动杆菌的体外研究显示：亚胺培南鲍曼不动杆菌的体外研究显示：亚胺培南+舒巴坦显示出良好的协同性，舒巴坦显示出良好的协同性，与亚胺培南单药相比显著抑制菌株生长。与亚胺培南单药相比显著抑制菌株生长。Song JY, e

50、t al. J Antimicrob Chemother. 2007;60(2):317-22.MDR或或PDR鲍曼不动杆菌所致院内肺炎的治疗鲍曼不动杆菌所致院内肺炎的治疗治疗方案治疗方案首选首选治疗治疗 碳青霉烯类碳青霉烯类(亚胺培南、亚胺培南、美罗培美罗培南南)+舒巴坦舒巴坦【给药剂量根据给药剂量根据MIC值调整值调整】可选可选治疗治疗 多粘菌素多粘菌素(2MU q8h iv)+利福平利福平(10mg/kg q12h iv) 替加环素替加环素+亚胺培南亚胺培南/多粘菌素多粘菌素 替加环素替加环素+亚胺培南亚胺培南+阿米卡星阿米卡星 碳青霉烯类药物延长给药时碳青霉烯类药物延长给药时间能增强对

51、间能增强对MDR鲍曼不动杆鲍曼不动杆菌的抗菌活性菌的抗菌活性 碳青霉烯与舒巴坦联合具有碳青霉烯与舒巴坦联合具有较好的协同作用较好的协同作用1. Jean SS et al. Expert Opin. Pharmacother.2011;12(14):2145-2148浙江大学医学院附属邵逸夫医院浙江大学医学院附属邵逸夫医院生理情况下脑脊液浓度为血浓度的生理情况下脑脊液浓度为血浓度的1% 脑膜炎时增加到血药浓度的脑膜炎时增加到血药浓度的 32% 舒巴坦使用剂量舒巴坦使用剂量4-6h 碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌中枢感染的碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌中枢感染的重要选择重要选择1. Journal of A

52、ntimicrobial Chemotherapy (2008) 61, 9089132. Lancet Infect Dis. 2009; 9: 2452553. Int J Antimicrob Agents 2003;21:5862.内科学（传染病）国家重点学科内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室传染病诊治国家重点实验室CRAB治疗治疗- -含舒巴坦制剂含舒巴坦制剂对不动杆菌具有固有的抗菌活性对不动杆菌具有固有的抗菌活性. .根据体外药敏实验结果选择用药根据体外药敏实验结果选择用药.降低感染死亡率降低感染死亡率.国外报道对于严重感染者国外报道对于严重感染者,舒巴坦的推荐

53、舒巴坦的推荐剂量为剂量为6g/d,甚至在甚至在12g/d时仍有较好的安时仍有较好的安全性全性,但在治疗效果上与但在治疗效果上与9g/d组并无统计组并无统计学差异学差异.Clin Microbiol Rev 2008: 21: 538-582.Lancet Infect Dis 2008: 8: 751-762.Scand J Infect Dis 2007: 39: 38-43.内科学（传染病）国家重点学科内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室传染病诊治国家重点实验室药物药物方案方案 剂量（菌株及严重程度）剂量（菌株及严重程度）舒巴坦舒巴坦单用单用/联合联合4g/d, 可增至可

54、增至6-8g/d，分，分3-4次次(国外国外)复合制剂复合制剂(C/S)单用单用/联合联合3g（2:1）q8h或或q6h碳青霉烯类碳青霉烯类单用单用/联合联合IMP和和MEP 1g q8h或或1g q6hCNS中中MEP可至可至 2g q8h米诺米诺/多西环素多西环素联合联合100mg q12h 静脉或口服静脉或口服氨基糖苷类氨基糖苷类(阿米卡星)联合联合1520mg/kg/d(国外国外)，国内，国内 0.6g/d严重感染且严重感染且肾功肾功正常，正常， 加至加至0.8g /d多粘菌素多粘菌素E联合联合2.55mg/kg/d 或或200400万万U/d，分，分24次次替加环素替加环素联合联合1

55、00mg100mg首次，首次，50mg 50mg q12h 方案及处方剂量方案及处方剂量中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识LPS缺陷介导鲍曼不动杆菌对多黏菌素耐药缺陷介导鲍曼不动杆菌对多黏菌素耐药多黏菌素多黏菌素E耐耐药株药株LPS缺失缺失多黏菌素多黏菌素E耐药鲍曼不动杆菌外膜缺陷耐药鲍曼不动杆菌外膜缺陷LPS合成相关基因突变导致合成相关基因突变导致LPS缺失缺失多黏菌素作用靶位点改变多黏菌素作用靶位点改变Antimicrob Agents Chemother.2010;54:4971-7Antimicrob Agents Chemother.2011;55:3022-4ISAba11插入

56、介导插入介导lpx基因失活基因失活85AAC, 2006, 50:29462950AAC, 2010, 53165322多粘菌素多粘菌素E E用药期间鲍曼不动杆菌耐药水平可能上升用药期间鲍曼不动杆菌耐药水平可能上升多粘菌素的异质性耐药多粘菌素的异质性耐药24小时小时多粘菌素多粘菌素E依赖性性生长依赖性性生长选取选取ZP6-200P5-1研究研究MEMTZPATMMHAKCIPCNPRLSAMFEPCTXSCFIPMCAZCOTGC:4g/mlTECO:0.38g/mlMEMTZPATMMHAKCIPCNPRLSAMFEPCTXSCFIPMCAZCOTGC:4g/mlTECO:0.38g/mlM

57、EMTZPATMMHAKCIPCNPRLSAMFEPCTXSCFIPMCAZCOTGC:0.5g/mlTECO:256g/mlZP6-200P5-1ZP6多黏菌素多黏菌素E和舒巴坦的体外协同作用和舒巴坦的体外协同作用Case reportCo:32g/ml Sul:2g/ml Co:4g/ml Sul:0.5g/ml Int J Antimicrob Agents. 2011 Nov 17内科学（传染病）国家重点学科内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室传染病诊治国家重点实验室CRAB的治疗的治疗- -多黏菌素多黏菌素静脉应用多黏菌素治疗总有效率为静脉应用多黏菌素治疗总有效率为

58、57%80%.肾功能损害的发生率约为肾功能损害的发生率约为037%.雾化吸入有助于减少全身用药的副作用雾化吸入有助于减少全身用药的副作用,并在并在 局部组织达到较高的药物浓度局部组织达到较高的药物浓度.仍需进一步临床对照研究证实仍需进一步临床对照研究证实.Clin Microbiol Rev 2008: 21: 538-582.内科学（传染病）国家重点学科内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室传染病诊治国家重点实验室 总体有效率为总体有效率为15%80%.15%80%.（并非针对（并非针对AbAb） 设计（部位设计（部位/ /病原菌混杂、样本量、联合方案病原菌混杂、样本量、联合

59、方案） 仍需对照研究证实仍需对照研究证实 Clin Microbiol Rev 2008: 21: 538-582.设计设计AbHAP, BSI, UTI, IAI, SSTIAb病例病例数数总体疗效总体疗效 (%)肾毒性肾毒性 (%)神经神经毒性毒性前瞻前瞻69,12,5,6,671 vs1280 Vs 27 31NA 前瞻前瞻53,16,1836 vs 6915 vs17 NA前瞻前瞻Y21 vs1457 Vs 57 24 前瞻前瞻78,12,8, 3(CNS)4377% 91例例前瞻前瞻30,0,26,4,191285% 8.8NA回顾回顾21,10,36,0,57378%14.3回顾回

60、顾Y1002925%(HAP) 21回顾回顾84,35,23,0,12,2(CNS)875%18.66例例回顾回顾1002570%107例例内科学（传染病）国家重点学科内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室传染病诊治国家重点实验室91多粘菌素肾、神经毒性多粘菌素肾、神经毒性Linden and Paterson, CID 2006:43 (Suppl 2) 内科学（传染病）国家重点学科内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室传染病诊治国家重点实验室多粘菌素多粘菌素E E：应用建议：应用建议浓度依赖杀菌、诱导耐药浓度依赖杀菌、诱导耐药 肺组织穿透力低肺组织穿透力低需