第九章合成抗菌药

1、Chemotherapeutic AgentsThe prevention or treatment of disease by the use of chemical substances. The term is some times restricted to the treatment of infectious diseases with antibiotics and other drugs or to the control of cancer with antimetabolites and similar drugs.Quinolone Antimicrobial Agent

2、s氟哌酸氟哌酸NHNNOOOHF 1-1-乙基乙基-6-6-氟氟-4-4-氧代氧代-1,4-1,4-二氢二氢-7-(1-7-(1-哌嗪基哌嗪基)-3-)-3-喹喹啉羧酸啉羧酸 1-Ethyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-7-(1-piperazinyl)-3- quinolinecarboxylic acidFNH2ClC2H5OCH=C(COOC2H5)2FNHClOOOO-C2H5OHC2H5IFNClOOOFNClOOOHNaOH, CH3COOHNHHNNHNNOOOHFFNClOOOH Acidity and basicity: 在醋酸，盐酸或氢氧化钠液中易

3、溶在醋酸，盐酸或氢氧化钠液中易溶 Stability: 室温下相对稳定、光照分解、脱羧室温下相对稳定、光照分解、脱羧 Identification: 叔胺反应叔胺反应( (与丙二酸，醋酐反应显红棕色与丙二酸，醋酐反应显红棕色) ) 有机氟化物的鉴别反应有机氟化物的鉴别反应NHNNOOOHF染色体长度为1300m大小为2m*1m细胞壁RNA核心DNA Gysase螺旋酶喹诺酮类药物高度卷紧RNA核心喹诺酮类作用机制为抑制DNA螺旋酶(gyrase)，从而影响DNA的正常形态与功能达到抗菌目的。DNA是以高度螺旋卷紧的形式存在于菌体内，如果不卷紧，则其长度远远超过细胞壁，根本无法容纳在胞壁中，也无

4、法进行正常的DNA复制、转录、转运与重组。DNA螺旋酶的作用就是使DNA保持高度卷紧状态。 代谢物是代谢物是3 3位羧基和葡萄糖酸结合物位羧基和葡萄糖酸结合物 哌嗪环很容易被代谢，其代谢物活性减少哌嗪环很容易被代谢，其代谢物活性减少代谢物结构差别较大代谢物结构差别较大 Norfloxacin 约约30%30%以原药由尿排出以原药由尿排出 NHNNOOOHF 治疗敏感菌所引起尿道、肠道等感染性疾病治疗敏感菌所引起尿道、肠道等感染性疾病 与金属离子络合与金属离子络合（FeFe3+3+，AlAl3+3+，MgMg2+2+，CaCa2+2+） 胃肠道反应和心脏毒性胃肠道反应和心脏毒性 NHNNOOOH

5、F可以引入氨基，但活性有所影响6位取代基对活性影响很重要，FClCN=NH2=H，F可比H大30倍以引入哌嗪基活性最好，其次为二甲氨基、甲基及卤素，可增大抗菌谱可以被供电子基及吸电子基取代，尚无规律可循，发现以F取代为最佳，也可与N形成环状取代基，如吗啉环1位由烃基,环烃基取代增加活性，其中以乙基、氟乙基环丙基取代最佳基本母核，它必须与芳环或杂环骈合氧及羧基对活性是不可缺少的NHNNOOOHF12345678NNOHOOFHNNNOHOOFHNNNOHOOFNONNOHOOFNONorfloxacinCiprofloxacinOfloxacinLevofloxacinTuberculostat

6、ics WHO呼吁：呼吁：“肺结核已成为全球成年肺结核已成为全球成年人主要疾病人主要疾病由于耐药病人的发生，由于耐药病人的发生，如不采取积极防治，结核病有可能再次如不采取积极防治，结核病有可能再次成为不治之症的危险。成为不治之症的危险。” 我国现有我国现有3.3亿感染者，有亿感染者，有590万病人，万病人，每年死亡每年死亡25万人。万人。 In most areas of the world, the battle against tuberculosis is being successfully fought, but in Africa the disease has reached a

7、larming proportions with a growing number of TB cases and deaths linked to HIV. March 24, 2005 合成抗结核药物合成抗结核药物 Synthetic Antitubercular Agents 异烟肼、盐酸乙胺丁醇、对氨基水杨酸钠 抗结核抗生素抗结核抗生素 Antitubercular Antibiotics 利福平、利福喷汀 4-4-吡啶甲酰肼吡啶甲酰肼 4-Pyridinecarboxylic acid hydrazide NHNNH2OBr2 (or AgNO3, or KBrO3)N2+NCOOH

8、NCONHNH2NON NH2CuCuNON NH2CuNONH2NCupH7.5H2ONH2NH2Hor OH+NCOOHNCH3NCOOHNCONHNH2OO2NH2NH2 H2O123-130CH3NHHNCH3OHOHHCl2 2,2-(1,2-亚乙二亚氨基)双-1-丁醇二盐酸盐 2,2-(1,2-Ethanediyldiimino)bis-1-butanol dihydrochloride 大环内酰胺类大环内酰胺类 为天然抗生素为天然抗生素利福霉素利福霉素经结构改造得到的半合成抗生素经结构改造得到的半合成抗生素1OHOHOOOOHNNNNHOOOHOOHOOHOHOOOOHNNNNH

9、OOOHOOHO 分子中含分子中含1 1，4-4-萘二酚结构，碱性条件下易氧化萘二酚结构，碱性条件下易氧化 成醌成醌(phenone)(phenone)类物质而变色。类物质而变色。 缩醛氨基哌嗪在强酸中易分解，生成醛和氨基缩醛氨基哌嗪在强酸中易分解，生成醛和氨基哌哌 嗪，稳定嗪，稳定pHpH为为4 46.56.51OHOHOOOOHNNNNHOOOHOOHOAntimicrobial Sulfonamides and Antibacterial Synergists 磺胺类药物的发现，开创了化学治疗的新纪元磺胺类药物的发现，开创了化学治疗的新纪元使死亡率很高的细菌性传染疾病得到控制使死亡率很高

10、的细菌性传染疾病得到控制 从发现、应用到作用机制学说的建立，只有短短十几年从发现、应用到作用机制学说的建立，只有短短十几年的时间的时间 作用机制的阐明，开辟一条从作用机制的阐明，开辟一条从代谢拮抗寻找新药的途径代谢拮抗寻找新药的途径 对药物化学的发展起了重要的作用对药物化学的发展起了重要的作用SNHNNOOH2N 4-4-氨基氨基-N-2-N-2-嘧啶基嘧啶基- -苯磺酰胺苯磺酰胺 4-Amino-N-2-pyrimidinylbenzenesulfonamide1932年年Damagk发现了百浪多息发现了百浪多息（Prontosil） 百浪多息治疗由葡萄球菌引起败血症百浪多息治疗由葡萄球菌引

11、起败血症 SNH2OONNH2NNH2H2NSNH2OOlSulfadiazineSulfadiazine钠盐水溶液能吸收空气中二氧化钠盐水溶液能吸收空气中二氧化碳，析出沉淀碳，析出沉淀 l稀盐酸、强碱中溶解稀盐酸、强碱中溶解 H2NSNHNNOO 半衰期为半衰期为11h11h，抗菌作用较强。，抗菌作用较强。多与多与抗菌增效剂抗菌增效剂Trimethoprim合用合用，称复方，称复方 SNHOOH2NONNNNH2H2NOOONNNH2H2NOOOl5-(3,4,5-5-(3,4,5-三甲氧基苯基三甲氧基苯基) )甲基甲基-2,4-2,4-嘧啶二胺嘧啶二胺l5- (3,4,5-trimetho

12、xyphenyl)methyl-2,4-pyrimidine diamineHNNNNHOH2NOPOPOHOOOHOHH2NOOHSNHROOH2NSNHROONHHNNNNHOH2NNHOOHHNNNNHOH2NPABA二氢喋啶焦磷酸酯二氢喋啶对氨基苯甲酸L-谷氨酸磺胺药物作用部位TMP作用部位二氢叶酸四氢叶酸” 假的” 类似物二氢叶酸还原酶(DMFR)二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶可逆性地抑制二氢叶酸合成酶可逆性地抑制二氢叶酸合成酶 l与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使与基本代谢物竞争性或干扰基本的化合物，使与基本代谢物竞争性或干扰

13、基本代谢物的被利用代谢物的被利用 l或掺与生物大分子的合成之中形成伪生物大分或掺与生物大分子的合成之中形成伪生物大分子，导致致死合成（子，导致致死合成（Lethal SynthesisLethal Synthesis），从），从而影响细胞的生长而影响细胞的生长 l多采用生物电子等排原理多采用生物电子等排原理（Bioisosterism） l代谢拮抗概念已广泛应用于抗菌、抗疟代谢拮抗概念已广泛应用于抗菌、抗疟及抗癌药物等设计中及抗癌药物等设计中 lTrimethoprim常与常与Sulfamethoxazole或或Sulfadiazine合用合用治疗呼吸道感染、尿路感染，肠道感染、脑膜炎和治疗呼

14、吸道感染、尿路感染，肠道感染、脑膜炎和败血症等败血症等 对伤寒、副伤寒疗效不低于氨苄西林对伤寒、副伤寒疗效不低于氨苄西林 也可以与长效磺胺类药物合用，用于耐药恶性症的也可以与长效磺胺类药物合用，用于耐药恶性症的防治防治具有磺胺结构的、利尿药、降血糖药具有磺胺结构的、利尿药、降血糖药SOONCH3NOHHN格列齐特格列齐特SOOSOONHNHH2NCl氢氯噻嗪氢氯噻嗪Antifungals Drugs 常见病常见病 表现在皮肤、粘膜、皮下组织表现在皮肤、粘膜、皮下组织 由于居住环境较差、气候潮湿，由于居住环境较差、气候潮湿， 卫生习惯不好，生活质量低下的人群更易发卫生习惯不好，生活质量低下的人群

15、更易发生生 发病率愈来愈高，也愈来愈严重发病率愈来愈高，也愈来愈严重 抗生素的大量使用或滥用导致菌群失调抗生素的大量使用或滥用导致菌群失调 各种免疫抑制剂、皮质激素、放射治疗使机体对真各种免疫抑制剂、皮质激素、放射治疗使机体对真菌的抵抗力下降菌的抵抗力下降大型手术、器官移植、白血病、艾滋病等严重疾病大型手术、器官移植、白血病、艾滋病等严重疾病摧毁免疫力摧毁免疫力 对抗真菌药物的研究与开发受到重视对抗真菌药物的研究与开发受到重视 抗真菌抗生素抗真菌抗生素 两性霉素、灰黄霉素两性霉素、灰黄霉素 唑类抗真菌药唑类抗真菌药 克霉唑、氟康唑、酮康唑克霉唑、氟康唑、酮康唑NNNNNNOHFFClClOOO

16、NNONN 酮 康 唑 KetoconazoleClNC6H5C5H6N 克 霉 唑 Clotrimazole 2-(2,4-2-(2,4-二氟苯基二氟苯基)-1,3-)-1,3-双双(1H-1,2,4-(1H-1,2,4-三氮唑三氮唑-1-1-基基)-)-2-2-丙醇丙醇 2-(2,4-Difluorophenyl)-1,3-bis1H-1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-olNNNNNNOHFF132 可口腹静脉注射，生物利用度可口腹静脉注射，生物利用度(Bioavailability)近近100100 可透过血脑屏障，更适宜于治疗脑内感染疾病可透过血脑屏障，更适宜于治

17、疗脑内感染疾病NNNNNNOHFFNNNNNNOHFFFFBrFFMgBrClClOHFFNNNH(C2H5O)2OMgClClO(C2H5O)2O2) CH3COOH, H2OK2CO3, PEG 600, (C2H5O)2OHOAcetyl CoAHOHO麦角甾醇Ergosterol14-去甲基羊毛甾醇14-Demethyllanosterol羊毛甾醇Lanosterol益康唑等其它唑类抑制真菌细胞色素抑制真菌细胞色素P-450P-450，抑制麦角甾醇的生物合成抑制麦角甾醇的生物合成新型隐球菌新型隐球菌白色念珠菌白色念珠菌其他念珠菌其他念珠菌黄曲菌黄曲菌烟曲菌烟曲菌皮炎芽生菌皮炎芽生菌粗球

18、孢子菌粗球孢子菌荚膜组织胞浆菌荚膜组织胞浆菌 NNNNNNHOFFAntiviral Agents 病毒是能感染所有生物细胞的微小有机体病毒是能感染所有生物细胞的微小有机体 利用宿主细胞的代谢系统进行寄生和增殖，利用宿主细胞的代谢系统进行寄生和增殖，病毒一旦进入宿主细胞立即开始循环式感染病毒一旦进入宿主细胞立即开始循环式感染或停留在宿主细胞内，或停留在宿主细胞内， 被某种发病因子激活，就可以在动物或人体被某种发病因子激活，就可以在动物或人体内产生细胞毒性或引起各种疾病内产生细胞毒性或引起各种疾病 能有效地干扰病毒的复制，又不影响正常细能有效地干扰病毒的复制，又不影响正常细胞代谢胞代谢 至今还没

19、有一种抗病毒药物可达到此目的至今还没有一种抗病毒药物可达到此目的 许多抗病毒药物在达到治疗剂量时对人体亦许多抗病毒药物在达到治疗剂量时对人体亦产生毒性产生毒性 因为病毒没有自己的代谢系统，必须依靠宿因为病毒没有自己的代谢系统，必须依靠宿主细胞进行复制主细胞进行复制 某些病毒又极易变异某些病毒又极易变异 抗病毒药物的发展远没有抗细菌、抗寄生虫抗病毒药物的发展远没有抗细菌、抗寄生虫及抗真菌药物的快及抗真菌药物的快 目前还没有真正能完全治愈病毒感染疾病的目前还没有真正能完全治愈病毒感染疾病的药物，药物， 但随着病毒分子生物学和病毒宿主细胞相互但随着病毒分子生物学和病毒宿主细胞相互作用的深入研究，抗病

20、毒药将有新的发展作用的深入研究，抗病毒药将有新的发展 l三环胺类三环胺类 l核苷类核苷类* *l和多肽类和多肽类 NH2. HClOHOOHOHNNNONH2NH2. HCll三环三环3.3.1.13.3.1.13,73,7 癸烷癸烷-1-1-胺胺 盐酸盐盐酸盐Tricyclo3.3.1.13,7decan-1-amine hydrochlorideNH2. HCl13752864l在在4848小时内对由小时内对由A A型流感病毒引起的呼吸型流感病毒引起的呼吸道感染疾病有效道感染疾病有效 l而对而对B B型流感病毒引起的呼吸道感染则无型流感病毒引起的呼吸道感染则无效效 1-b-D-呋喃核糖基呋

21、喃核糖基-1,2,4-三氮唑三氮唑-3-甲酰胺甲酰胺 1-b-D-Ribofurannosyl-1,2,4-triazole-3-carboxamideOHOOHOHNNNONH2 广谱抗病毒药广谱抗病毒药 用于治疗麻疹、水瘟、腮腺类等用于治疗麻疹、水瘟、腮腺类等 也可用喷雾、滴鼻治疗上呼吸道病毒感染也可用喷雾、滴鼻治疗上呼吸道病毒感染 静脉注射治疗小儿腺病毒肺炎静脉注射治疗小儿腺病毒肺炎 对流行性出血热有效对流行性出血热有效9-(2-羟乙氧基)甲基鸟嘌呤9-(2-Hydroxyethoxy)methylguanineIndication: :抗疱疹病毒首选药抗疱疹病毒首选药 HNNNNOH2

22、NCH2OCH2CH2OH3叠氮基-3-脱氧胸腺嘧啶3Azido-3-deoxythymidine N3OHONHNOO 免疫缺陷综合症免疫缺陷综合症(AIDS) 骨髓抑制作用，可引起意外感染、疾病痊愈延缓、牙龈骨髓抑制作用，可引起意外感染、疾病痊愈延缓、牙龈出血出血 与阿昔洛韦合用可引起神经系统毒性，如昏睡，疲劳等与阿昔洛韦合用可引起神经系统毒性，如昏睡，疲劳等 丙黄舒抑制其葡糖醛酸化，减少肾排泄，可引起中毒危丙黄舒抑制其葡糖醛酸化，减少肾排泄，可引起中毒危险险Antiparasitic Drugs 在旧中国寄生虫病是常见病在旧中国寄生虫病是常见病 我国寄生虫病发病率已经明显下降我国寄生虫病

23、发病率已经明显下降 由于经济发展，人民生活水平提高由于经济发展，人民生活水平提高 药物的市场份额占比例愈来愈小药物的市场份额占比例愈来愈小 驱肠虫药驱肠虫药 左旋咪唑、阿苯达唑左旋咪唑、阿苯达唑 抗血吸虫病药抗血吸虫病药 吡喹酮吡喹酮 抗疟药抗疟药 乙胺嘧啶、奎宁、磷酸氯喹、乙胺嘧啶、奎宁、磷酸氯喹、 青蒿素、蒿甲醚青蒿素、蒿甲醚 抗滴虫病药抗滴虫病药 甲硝唑、替硝唑甲硝唑、替硝唑 能作用于肠寄能作用于肠寄生虫，将其杀死生虫，将其杀死或驱出体外的药或驱出体外的药物物 如蛔虫、钩虫、蛲如蛔虫、钩虫、蛲虫及绦虫等虫及绦虫等NSN L-(-)-2,3,5,6-四氢-6-苯基咪唑并2,1-b噻唑盐酸盐

24、 L-(-)-2,3,5,6-Tetrahydro-6-phenylimidazo2,1-bthiazole hydrochloride Indication: 广谱的驱肠虫药广谱的驱肠虫药 虫体肌肉麻痹后，虫随粪便排出体外虫体肌肉麻痹后，虫随粪便排出体外NNNHOOS (5-(5-丙硫基丙硫基)-1)-1H H- -苯并咪唑苯并咪唑-2-2-基基 氨基甲酸甲酯氨基甲酸甲酯 (5-Propylthio)-1H-benzimidazol-2-ylcarbamic acid methyl esterl保留四咪唑中的咪唑保留四咪唑中的咪唑环环l将氢化噻唑环打开将氢化噻唑环打开 NSNNNNHOOSA

25、lbendazoleAlbendazoleNNNHOOO甲苯达唑甲苯达唑NNNHOOO奥苯达唑奥苯达唑NNNHOONNNHOOSNNNNHOOHSNNNHOOSNaSCN, AcOH, Cl22030.C, 4hNa2S, H2OCH3CH2CH2Br, EtOHref. , 1.5h农药多菌灵 高效广谱驱虫药高效广谱驱虫药, 用于钩虫、蛔虫、蛲虫用于钩虫、蛔虫、蛲虫 有致畸作用和胚胎毒性有致畸作用和胚胎毒性, ,孕妇禁用孕妇禁用NNNHOOS 是全世界流行最广，危害人是全世界流行最广，危害人民健康最严重的寄生虫病民健康最严重的寄生虫病 血吸虫分类血吸虫分类 曼氏血吸虫、埃及血吸虫、日本血吸虫

26、曼氏血吸虫、埃及血吸虫、日本血吸虫 我国流行的由日本血吸虫引我国流行的由日本血吸虫引起起 血吸虫病是由血吸虫的成虫寄生于人体所引血吸虫病是由血吸虫的成虫寄生于人体所引起的地方性疾病，主要流行于亚、非、拉美起的地方性疾病，主要流行于亚、非、拉美的的7373个国家个国家患病人数约患病人数约2 2亿左右。亿左右。 症状：症状： 发热发热 胃肠道症状：常呈痢疾样大便，可带血和粘液。胃肠道症状：常呈痢疾样大便，可带血和粘液。 肝脾肿大肝脾肿大 肺部症状肺部症状 ：咳嗽相当多见，可有胸痛，血痰等症：咳嗽相当多见，可有胸痛，血痰等症状。状。 晚期病人极度消瘦，出现腹水、巨脾，腹壁静脉晚期病人极度消瘦，出现腹

27、水、巨脾，腹壁静脉怒怒 张等晚期严重症状。张等晚期严重症状。NNOO 2-(环己甲酰基)-1,2,3,6,7,11b-六氢-4H-吡嗪并2,1-a异喹啉-4-酮 2-(Cydohexylcarbonyl)-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino 2,1-aisoquinolin-4- oneNNOO1246781111b 广谱抗寄生虫药广谱抗寄生虫药 对日本血吸虫有杀灭作用对日本血吸虫有杀灭作用 疗效高、疗程短、代谢快、毒性低疗效高、疗程短、代谢快、毒性低 左旋体的疗效高于消旋体，药用其消旋体左旋体的疗效高于消旋体，药用其消旋体 疟疾是一种古老的疾病疟疾是一种古

28、老的疾病 在南美洲、非洲、南亚和旧中国在南美洲、非洲、南亚和旧中国 严重危害人民健康的疾病严重危害人民健康的疾病 很早使用金鸡纳树皮来治疗疟疾很早使用金鸡纳树皮来治疗疟疾 6-6-甲氧基甲氧基-a-(5-a-(5-乙烯基乙烯基-2-2-奎宁环基奎宁环基)-4-)-4- 喹啉甲醇喹啉甲醇 6-Methoxy-a-(5-vinyl-2-quiniclidinyl)-4- quinoline methanol临床用硫酸盐或二盐酸盐临床用硫酸盐或二盐酸盐常与四环素合用常与四环素合用NNHOOHH6524 金鸡纳反应金鸡纳反应 恶心、呕吐、耳鸣、头痛、听力和视力减弱，恶心、呕吐、耳鸣、头痛、听力和视力减弱，甚至发生暂时性耳聋甚至发生暂时性耳聋 低血糖低血糖能刺激胰腺释放胰岛素能刺激胰腺释放胰岛素 是低治疗指数和可引起毒性的药物是低治疗指数和可引起毒性的药物 N N4 4-(7-(7-氯氯-4-4-喹啉基喹啉基)-N)-N1 1,N,N1 1- -二乙基二乙基-1