冠状动脉粥样硬化的炎症机制与干预

1、动脉粥样硬化是一种炎症性疾病你同意以上观点吗？ 同意 不同意 不了解对于C反应蛋白（CRP)的临床评价您同意以下哪个观点： CRP是发生心血管事件的预测因子 CPR是炎症介质，参与炎症反应 以上都是 不太了解Cholesterol and atherosclerosis 100 years agoNikolai Nikolajewitsch Anitschkow. Russian pathologist in St.Petersburg (1885-1964)Inflammation and atherosclerosis 150 years ago“The development of an

2、 atheroma is in the arterial intima, and a local reactive fibrotic thickening ensues when the inflammatory process stimulates the connective tissue cells in the intima to proliferate.”Rudolf Virchow (1821-1902)Response to injury hypothesis revivedAtherosclerosis is “arterial response to an injury”Ro

3、ss R.Glomset JA. The pathogenesis of atherosclerosis. N Engl J Med 1976Still valid, almost 150 years later冠状动脉粥样硬化的炎症机制与干预冠状动脉粥样硬化的炎症机制干预炎症与抗动脉粥样硬化动脉粥样硬化是血管壁炎症性疾病动脉粥样硬化是血管壁炎症性疾病 为什么？为什么？Gran K. Hansson. N Engl J Med 2005;352:1685-95.Atherosclerotic Lesion in a Human ArteryVSMCmigrationFoam-cellforma

4、tionAdherence andaggregation of plateletsAdherence andentry of leukocytesT-cellactivation冠脉斑块中免疫细胞激活的后果1、冠脉血栓的主要原因斑块破裂（60%-70%）内皮侵蚀2、急性冠脉综合征Gran K. Hansson. N Engl J Med 2005;352:1685-95.LDL 浸润对动脉浸润对动脉炎症的激活作用炎症的激活作用Gran K. Hansson. N Engl J Med 2005;352:1685-95.LDL在动脉内膜浸润沉积启动炎症反应 ox-LDL诱导磷脂释放活化内皮细胞动

5、脉炎症中巨噬动脉炎症中巨噬细胞的作用细胞的作用Gran K. Hansson. N Engl J Med 2005;352:1685-95. 活化的内皮细胞表达白细胞黏附分子（VCAM-1）和趋化因子（MCP-1） 单核细胞和淋巴细胞携带VCAM-1 受体 趋化因子诱导单核细胞迁移、穿过内皮间隙、进入内皮下 巨噬细胞分化T-细胞活化对斑块细胞活化对斑块炎症的影响炎症的影响Gran K. Hansson. N Engl J Med 2005;352:1685-95. Th1细胞因子（INF-）刺激巨噬细胞和血管细胞产生炎症反应 调节性 T细胞s产生抗炎症因子(IL-10和TGF)抑制Th1细胞效

6、应 Th2细胞因子(IL-10)抑制AS免疫应答程翔，廖玉华等. 中华心血管病杂志, 2004;32(9):805-807 急性冠脉综合征患者CD4T细胞的细胞内因子INF-的动态变化 0%5%10%15%20%25%30%35%24 hours1 week1 monthControlAMIUASACPS*#*p0.05 vs UA group# p 185 mmHg 或DBP 109 mmHg随机分组前3月内服用ARB 、ACE抑制剂、醛固酮拮抗剂，或随机分组当月服用利尿剂怀孕或哺乳的妇女有继发性高血压 、心肌梗死、卒中、不稳定性心绞痛、冠脉血运重建病史，近6月有充血性心衰慢性炎症：类风湿性

7、关节炎、骨关节炎、狼疮、炎性肠病Hypertension published online May 19, 2006; 筛选 N=2390入选N=1668缬沙坦 160 mg氢氯噻嗪 0 mgn=836缬沙坦 160 mg氢氯噻嗪 12.5 mgn=832缬沙坦 320 mg氢氯噻嗪 0 mgn=807缬沙坦 320 mg氢氯噻嗪 12.5 mgn=808缬沙坦 320 mg+/-氢氯噻嗪 12.5 mg缬沙坦 320 mg+/-氢氯噻嗪 25 mg0周：研究开始6周：一级BP/hsCRP终点12周：二级BP/ hsCRP终点 ValMARC试验设计代文：缬沙坦复代文 ：缬沙坦+氢氯噻嗪Hyp

8、ertension published online May 19, 2006;1 副作用 55 诊断纪录不合格 8撤 回 同 意 书 65 失访 5(29）（共计） (24)研究终点 一级血压终点：基线和第6周时的收缩压变化 一级炎症终点：同期hsCRP的改变研究结果-1：复代文组降压疗效显著代文组复代文组* P值均小于0.01收缩压*女性mmHg全部患者男性舒张压收缩压舒张压收缩压舒张压0-5-10-15-20-25-30Hypertension published online May 19, 2006;降压达标率 代文组 复代文组 p值 6周 32% 48% 0.00112周 42%

9、52% 改变值代文组复代文组P几何平均数 基线 6 周中位数 基线 6 周中位数改变（mg/L）中位数改变（）2.111.902.171.98-0.12-8.92.072.092.092.15+0.05+4.40.0010.001Hypertension published online May 19, 2006;两组的净差异率为13.3%（P 55 岁-0.12 (-0.9, 0.4) -0.01 (-0.7, 1.0) 55 岁-0.11 (-1.1, 0.4) +0.08 (-0.6, 1.0)体重指数（kg/m2 ） 25但 30-0.19 (-1.2, 0.6) +0.16 (-0.

10、8, 1.2)伴糖尿病 -0.65 (-1.5, 0.0) -0.09 (-1.1, 0.2)不伴糖尿病-0.09 (-0.9, 0.5)+0.08 (-0.6, 1.1)血压降低 20 mm Hg -0.09 (-0.9, 0.4)+0.08 (-0.6, 1.0) 20 mm Hg-0.16 (-1.1, 0.4)+0.05 (-0.6, 0.9)*（IQR：inter quartie range 四分位极值）Hypertension published online May 19, 2006;代文组hsCRP水平的变化与血压变化不相关hsCRP变化与血压变化Spearman相关系数可以用

11、血压改变来解释的hsCRP变化的比例100 mg/LAdapted from Ridker PM. Circulation. 2003;107:363-369.Val-MARC 代文组 复代文组中位数基线hs-CRP 2.17 2.09 (mg/L)Clinical Application of hs-CRP for Cardiovascular Risk PredictionCandido, R. et al. Circulation 2004;109:1536-1542In vitro autoradiography studies demonstrated increased radio

12、ligand binding to the AT1 receptor: AT1 receptor protein expression (immunostaining, brown) was significantly increased in the plaques of diabetic apoE-null mice (B) compared with controls (A)4、ARB阻断炎症的特有作用阻断炎症的特有作用?Candido, R. et al. Circulation 2004;109:1536-1542 -SMA immunostaining in sections of

13、 aorta缬沙坦和氨氯地平对高血压左室肥厚患者左室质量和炎症作用的比较Yasunari et al. JACC 2004（43）:211623缬沙坦降压疗效与氨氯地平没有差异缬沙坦对CRP降低作用显著优于氨氯地平缬沙坦显著降低高血压患者缬沙坦显著降低高血压患者CRP水平，而水平，而CCB氨氯地平无此作用氨氯地平无此作用J Am Coll Cardiol. 2004;43.:2116-23缬沙坦组基线与治疗6个月后比较，P0.01;而氨氯地平组基线与治疗6个月后比较，P0.7缬沙坦对左室质量指数(LVMI)的影响。在缬沙坦组基线时与6个月相比P0.01缬沙坦对左室质量指数的减少与CRP显著的相关性P0.001.缬沙坦减轻左室肥厚作用与降低CRP相关ACEI/ARB抗动脉粥样硬化的信号通路抗动脉粥样硬化的信号通路ARBActivationBlockadePPARpathwayAngiotensin pathwayInsulinresistanceDyslipid