药理学_抗癫痫及抗惊厥药2

1、 抗癫痫药与抗惊厥药抗癫痫药与抗惊厥药的学习的学习 统计数据统计数据 据世界卫生组织报告，全球有癫痫患者约据世界卫生组织报告，全球有癫痫患者约5000万人，万人， 发展中国家发展中国家 4000万人万人(60-90%得不到治疗或规范化治得不到治疗或规范化治疗疗) 我国约有我国约有900万癫痫患者，其中万癫痫患者，其中600万病人每年仍有发万病人每年仍有发作，而且有作，而且有40万万/年新发病例。年新发病例。 09岁患者占发病人数岁患者占发病人数的的38.5%，10岁到岁到29岁年龄组占近岁年龄组占近40%。儿童及青少。儿童及青少年时发病年时发病50岁以上者占岁以上者占20%-26%。 发病率还

2、在逐年递增。癫痫病因为其特殊的发病症状、发病率还在逐年递增。癫痫病因为其特殊的发病症状、对患者身心的严重危害及家庭的不良影响在国际上引对患者身心的严重危害及家庭的不良影响在国际上引起越来越广泛的关注。起越来越广泛的关注。 概述概述 癫痫属神经科常见疾病，发病率较高；多种病因所癫痫属神经科常见疾病，发病率较高；多种病因所致大脑某些神经细胞群异常放电，向周围扩散，引起临致大脑某些神经细胞群异常放电，向周围扩散，引起临床症状发作。床症状发作。 正常脑细胞正常脑细胞异常高频放电异常高频放电病灶病灶癫痫的分型（病因）癫痫的分型（病因）原发性：原发性：（病因未明）（病因未明）继发性：继发性：脑瘤、脑寄生虫

3、、脑血管畸形、脑瘤、脑寄生虫、脑血管畸形、脑外伤等所致。脑部存在病灶，异常高频脑外伤等所致。脑部存在病灶，异常高频放电，病灶所处放电，病灶所处部位部位，放电侵犯，放电侵犯区域区域大大小，决定临床发作小，决定临床发作类型类型及症状及症状轻重轻重。 如图所示）如图所示） 正常脑细胞正常脑细胞异常高频放电异常高频放电病灶病灶药物作用药物作用抑制放电（提高放电兴奋阈值）抑制放电（提高放电兴奋阈值）稳定膜、抑制放电扩散（主要的）稳定膜、抑制放电扩散（主要的）癫痫的分型（部位）癫痫的分型（部位）1 1全身性全身性发作：发作： 强直一阵挛发作（大发作、强直一阵挛发作（大发作、癫痫持续状态癫痫持续状态） 失神

4、发作（小发作）失神发作（小发作）2 2部分性部分性发作发作 单纯部分性发作（局限性发作）单纯部分性发作（局限性发作） 复杂部分性发作（精神运动性发作）复杂部分性发作（精神运动性发作） 强直一阵挛发作强直一阵挛发作失神发作失神发作（小发作）（小发作）特征：突然，特征：突然，短暂意识障短暂意识障碍，不伴肢碍，不伴肢体抽搐，一体抽搐，一般几秒至几般几秒至几十秒恢复正十秒恢复正常，对发作常，对发作过程无记忆。过程无记忆。1 1、全身性发作全身性发作 （异常放电累及全脑（异常放电累及全脑, , 意识丧失）意识丧失） 癫痫持癫痫持续状态续状态多指反复多指反复大发作，大发作，间歇期甚间歇期甚短，持续短，持续

5、抽搐和昏抽搐和昏迷。迷。特点：病人特点：病人突然意识丧突然意识丧失，伴全身失，伴全身抽搐抽搐( (肌肉强直肌肉强直性痉挛性痉挛) )约约2020秒秒后转入阵挛后转入阵挛持续数分钟持续数分钟，醒后对发，醒后对发作过程不能作过程不能回忆回忆。 单纯部分性发单纯部分性发作作局灶性癫痫局灶性癫痫( (或或局限性发作局限性发作),),只只表现为局部肢体表现为局部肢体运动或感觉障碍运动或感觉障碍, , 发作不超过发作不超过1 1分分钟钟, , 意识多不受意识多不受影响影响; ;复杂部分性复杂部分性发作（发作（精神精神运动性发作）运动性发作）特点：阵发特点：阵发性性精神失常精神失常, , 伴有伴有意识障意识

6、障碍碍, , 发作持发作持续时间长短续时间长短不一。不一。2.2.部分性发作部分性发作 仅限于一侧大脑的某一部分仅限于一侧大脑的某一部分, , 表现大脑局部功能紊乱症状表现大脑局部功能紊乱症状癫痫的基本特点癫痫的基本特点 皮质神经元异常放电皮质神经元异常放电 突发、短暂、反复发作（运动、感觉、意识、精神等脑突发、短暂、反复发作（运动、感觉、意识、精神等脑功能紊乱）功能紊乱） 因放电部位不同，临床有各种表现形式以运动性发作多因放电部位不同，临床有各种表现形式以运动性发作多见，但非运动性发作最易被误诊。见，但非运动性发作最易被误诊。癫痫发作的病因癫痫发作的病因 向脑内注射谷氨酸可诱发异常高频放电；

7、向脑内注射向脑内注射谷氨酸可诱发异常高频放电；向脑内注射GABAA受体拮抗剂可诱发异常高频放电受体拮抗剂可诱发异常高频放电 癫痫发作与脑内谷氨酸（兴奋性氨基酸）和癫痫发作与脑内谷氨酸（兴奋性氨基酸）和GABA（抑制性氨基酸）失平衡有关（抑制性氨基酸）失平衡有关 癫痫类型：癫痫类型：大发作、大发作、小发作、小发作、精神运动精神运动型发作、型发作、局限性发局限性发作作主要主要用于防止用于防止和控制癫和控制癫痫的发作痫的发作理想的抗癫理想的抗癫 痫药：痫药：毒性小，抑毒性小，抑制发作，制发作，快速控制快速控制症状症状抗癫痫药物的作用机制抗癫痫药物的作用机制 作用方式作用方式：直接抑制病灶神经元过度放

8、电或作用：直接抑制病灶神经元过度放电或作用于病灶周围正常神经组织，防止异常放电扩散。于病灶周围正常神经组织，防止异常放电扩散。 机制机制： 1增强增强GABA介导的抑制性突触传递功能介导的抑制性突触传递功能 如：苯二氮卓类激动如：苯二氮卓类激动GABAA受体、促进受体、促进GABA介导的介导的 Cl-1通道开放。通道开放。 2阻滞离子通道：阻滞离子通道：Na+、Ca2+、K+ 如：抑制如：抑制Na+内流而降低膜的兴奋性。内流而降低膜的兴奋性。 抗癫痫药抗癫痫药 抗癫痫药抗癫痫药（antiepileptic drugs）发展较慢，自）发展较慢，自1912年发现苯巴比妥后，直到年发现苯巴比妥后，直

9、到1938年才发现苯妥英钠。年才发现苯妥英钠。两种传统药物一直应用至今。两种传统药物一直应用至今。1964年发现了丙戊酸钠。年发现了丙戊酸钠。近近20余年，又合成了很多新的药物，仍停留在对症治余年，又合成了很多新的药物，仍停留在对症治疗水平。疗水平。 苯妥英钠苯妥英钠(phenytoin sodium；又名大仑丁，又名大仑丁，dilantin)作用特点：作用特点：1、起效慢，一次给药后约起效慢，一次给药后约1212小时血浆达峰浓度，连小时血浆达峰浓度，连 续服用的治疗量续服用的治疗量610天达稳态血浓。天达稳态血浓。2 2、个体差异大，吸收慢且不规则，刺激性大不易肌注。、个体差异大，吸收慢且不

10、规则，刺激性大不易肌注。 制剂生物利用度显著不同。有条件最好在临床药物制剂生物利用度显著不同。有条件最好在临床药物 监控下给药，剂量个体化。监控下给药，剂量个体化。3 3 、 在 治 疗 量 下 ， 不 产 生 中 枢 抑 制 （ 与 巴 比 妥 类 不、 在 治 疗 量 下 ， 不 产 生 中 枢 抑 制 （ 与 巴 比 妥 类 不 同），过量可致兴奋，治疗期间不影响病人学习同），过量可致兴奋，治疗期间不影响病人学习 工作。工作。4 4、不影响智力发育。、不影响智力发育。CCNCNHOONa5,55,5二苯基二苯基2,42,4咪做烷二酮钠盐咪做烷二酮钠盐作用机理：作用机理：1、膜稳定作用（各

11、种组织可兴奋膜：如中枢、外周神经元、膜稳定作用（各种组织可兴奋膜：如中枢、外周神经元、心肌细胞）。阻止病灶放电向正常组织扩散（阻滞心肌细胞）。阻止病灶放电向正常组织扩散（阻滞Na+通通道，抑制道，抑制Na+内流）内流）2、增强中枢、增强中枢GABA功能（抑制功能（抑制GABA再摄取，诱导再摄取，诱导 GABA受体增生等）受体增生等）1、局部刺激、局部刺激胃肠道反应，静注可致静脉炎（少用）。胃肠道反应，静注可致静脉炎（少用）。2、齿龈增生、齿龈增生久用常见胶原代谢障碍，引起结缔组织增生所久用常见胶原代谢障碍，引起结缔组织增生所 致。停药致。停药36个月可消退个月可消退3、神经系统反应、神经系统反

12、应 主要小脑前庭功能障碍（眼球震颤、眩主要小脑前庭功能障碍（眼球震颤、眩 晕、共济失调等）。晕、共济失调等）。4 、造血系统反应、造血系统反应 长期应用抑制叶酸代谢（还原酶）长期应用抑制叶酸代谢（还原酶） 巨幼红细胞贫血巨幼红细胞贫血5、过敏反应、过敏反应 粒细胞粒细胞，血小板，血小板，再障，肝功能损害，再障，肝功能损害。6、妊娠禁用、妊娠禁用（致畸致畸）药物相互作用：药物相互作用： 本品血浆蛋白结合率高（本品血浆蛋白结合率高（90%），肝药酶诱导作用，），肝药酶诱导作用，可与其他药物产生相互作用（如保泰松、避孕药、糖可与其他药物产生相互作用（如保泰松、避孕药、糖皮质激素、双香豆素等）加速代谢

13、而降低疗效。皮质激素、双香豆素等）加速代谢而降低疗效。 苯妥英钠（小结）苯妥英钠（小结）作用特点：作用特点：起效慢、个体差异、大治疗量下，不产生中枢起效慢、个体差异、大治疗量下，不产生中枢 抑制、不影响智力发育抑制、不影响智力发育作用机理：作用机理：膜稳定作用、增强中枢膜稳定作用、增强中枢GABAGABA功能功能临床应用：临床应用：不良反应：不良反应：局部刺激、齿龈增生、神经系统反应、过敏局部刺激、齿龈增生、神经系统反应、过敏 反应、妊娠禁用反应、妊娠禁用药物相互作用：药物相互作用：蛋白结合率高蛋白结合率高 苯巴比妥由于化构含有苯基，选择性作用大脑皮层苯巴比妥由于化构含有苯基，选择性作用大脑皮

14、层运动区而具有抗癫痫作用。对运动区而具有抗癫痫作用。对大发作大发作效好，可作首选效好，可作首选药之一，对精神运动性发作，部分发作有效，但对小药之一，对精神运动性发作，部分发作有效，但对小发作发作无效无效。本品中枢抑制作用。本品中枢抑制作用较强较强，不作长期维持用不作长期维持用药。药。 扑米酮（扑米酮（primidone） 中间代谢产物有苯巴比妥、苯乙基丙二酰胺，三者中间代谢产物有苯巴比妥、苯乙基丙二酰胺，三者都具抗癫痫活性。临床主要用于都具抗癫痫活性。临床主要用于不能耐受不能耐受苯妥英钠或苯妥英钠或苯巴比妥的大发作，对小发作无效。苯巴比妥的大发作，对小发作无效。 乙琥胺（ethosuximid

15、e） 对抗戊四氮（对抗戊四氮（PTZ）致惊作用，提高电惊厥阈值）致惊作用，提高电惊厥阈值. 小发作首选药小发作首选药，对其他癫痫无效，主要不良反，对其他癫痫无效，主要不良反 应：粒应：粒细胞细胞CCNHCCHOH3CH5C2O苯二氮卓类苯二氮卓类 地西泮地西泮 癫痫持久状态首选癫痫持久状态首选（iv）。 硝西泮硝西泮( (nitrazepam)nitrazepam) 氯硝西泮（氯硝西泮（clonazepamclonazepam）主要用于小发作，但主要用于小发作，但引起嗜睡，不作首选引起嗜睡，不作首选丙戊酸钠（丙戊酸钠（Sodium Valproate） 目前各国常用的一种新型的抗癫痫目前各国常

16、用的一种新型的抗癫痫药，原主要作为有机溶剂用，药，原主要作为有机溶剂用，1963年年Meunier偶然发现某些非抗惊药用它溶偶然发现某些非抗惊药用它溶解后可对抗戊四唑惊厥，后对此特点进解后可对抗戊四唑惊厥，后对此特点进行了深入研究，证明它对于多种方法引行了深入研究，证明它对于多种方法引起的动物惊厥均有对抗作用。法国从起的动物惊厥均有对抗作用。法国从1967年起用它治疗癫痫年起用它治疗癫痫, 丙戊酸钠丙戊酸钠 属广谱类抗癫痫药，尤对小发作效果好，但因有属广谱类抗癫痫药，尤对小发作效果好，但因有肝毒性，肝毒性，不作首选不作首选。机制：机制： (1)抑制抑制Na+通道通道 (2)增强脑内增强脑内GA

17、BA功能功能 (3)抑制抑制GABA的再摄取的再摄取 不良反应：不良反应：可致肝损伤，可致肝损伤，SGPT（谷丙转氨酶）（谷丙转氨酶） ，注意查肝，注意查肝 功能，致畸。功能，致畸。 作用特点：作用特点： 30年前开始用于治疗年前开始用于治疗三叉神经痛三叉神经痛，20年前在欧美年前在欧美开始用于开始用于治疗癫痫治疗癫痫。多年临床应用证明，卡马西平。多年临床应用证明，卡马西平是一种是一种有效的广谱有效的广谱抗癫痫药。对精神运动性发作，抗癫痫药。对精神运动性发作，大发作效好大发作效好（首选之一），对小发作效（首选之一），对小发作效差差。对锂盐。对锂盐无效的躁狂症有效，对中枢性疼痛症（三叉神经痛、无

18、效的躁狂症有效，对中枢性疼痛症（三叉神经痛、舌咽神经痛）其疗效舌咽神经痛）其疗效优于优于苯妥英钠。苯妥英钠。 NCONH3 作用机制：作用机制： 与苯妥类钠相似，治疗浓度阻滞与苯妥类钠相似，治疗浓度阻滞Na+、Ca+通透性，通透性，提高放电兴奋阈值，也可阻止放电扩散，提高脑内提高放电兴奋阈值，也可阻止放电扩散，提高脑内GABA浓度增强其抑制。浓度增强其抑制。 不良反应：不良反应： 头昏、眩晕、眼球震颤，共济失调，但本品头昏、眩晕、眼球震颤，共济失调，但本品治疗浓度与中毒浓度较接近治疗浓度与中毒浓度较接近，甚至重叠。严重不，甚至重叠。严重不良反应，有骨髓抑制、过敏反应（肝损伤）、心良反应，有骨髓

19、抑制、过敏反应（肝损伤）、心律失常等。有条件监测血浓，调整剂量。律失常等。有条件监测血浓，调整剂量。 常用抗癫痫药物特点常用抗癫痫药物特点诊断依据 1.1.各种类型的典型发作过程。各种类型的典型发作过程。 2.2.反复性、发作性、短暂性的发作特点。反复性、发作性、短暂性的发作特点。3.3.脑电图异常。脑电图异常。(80%(80%病例可发现异常病例可发现异常) )。4.4.排除其他疾患如臆病、昏厥、偏头痛等。排除其他疾患如臆病、昏厥、偏头痛等。 治疗原则 1.1.有病因者需积极治疗病因。有病因者需积极治疗病因。2.2.现代观点主张单药治疗必要时调整剂量，突然停现代观点主张单药治疗必要时调整剂量，

20、突然停药可致癫痫持续状态根据癫痫发作类型选择合适药可致癫痫持续状态根据癫痫发作类型选择合适的抗癫痫药物，控制发作。的抗癫痫药物，控制发作。 3.3.坚持科学性、系统性治疗，不可随便停药、撤、坚持科学性、系统性治疗，不可随便停药、撤、换药物。药物调整需在专科医师指导下进行。换药物。药物调整需在专科医师指导下进行。 4.4.注意药物副作用，定期查肝功能、肾功能及血常注意药物副作用，定期查肝功能、肾功能及血常规。规。 5.5.癫痫持续状态时应尽快控制发作，防治并发症。癫痫持续状态时应尽快控制发作，防治并发症。 6.6.必要时手术治疗。必要时手术治疗。 用药原则 1.1.局限性发作、症状性大发作首选苯

21、妥英钠、次选卡马西平、局限性发作、症状性大发作首选苯妥英钠、次选卡马西平、鲁米那。鲁米那。 2.2.原发性大发作首选丙戊酸钠、次选苯妥英钠。原发性大发作首选丙戊酸钠、次选苯妥英钠。 3.3.失神发作首选丙戊酸钠。次选扑癫酮。失神发作首选丙戊酸钠。次选扑癫酮。4.4.间脑型癫痫首选苯妥英钠。间脑型癫痫首选苯妥英钠。 5.5.大发作持续状态首先安定静脉注射。大发作持续状态首先安定静脉注射。 疗效评价 1.1.治愈：上述各类型发作均已得到完全控制，停药后不再发治愈：上述各类型发作均已得到完全控制，停药后不再发作须在停用药物有作须在停用药物有2-32-3年内未发作者或脑电图结果正常者。年内未发作者或脑电图结果正常者。2.2.好转：发作次数减少，发作程度减轻。好转：发作次数减少，发作程度减轻。3.3.未愈：症状无改善。未愈：症状无改善。 抗惊厥药抗惊厥药 惊厥是各种原因引起的中枢过度兴奋的惊厥是各种原因引起的中枢过度兴奋的一种症状，表现全身骨骼肌不自主的强烈收一种症状，表现全身骨骼肌不自主的强烈收缩（小儿高热、破伤风、癫痫大发作、药物缩（小儿高热、破伤风、癫痫大发作、药物中毒等）中毒等） 特点：特点：给药途径不同，给药途径不同， 作用性质、药效不同作用性质、药效不同1口服口服 导泻利胆导泻利胆 泻药（驱虫、排毒）十二