内科思考肿瘤医院2015年讲座(协和20150629)

1、肝病内科医师是如何思考肝功肝病内科医师是如何思考肝功能异常的诊断及处理若干问题能异常的诊断及处理若干问题中山大学附属三院感染病科中山大学附属三院感染病科崇雨田崇雨田4肝脏炎症辅助检查肝脏炎症辅助检查项目肝功能 ALT、AST、T.Bil、GGT、白蛋白、球蛋白、胆碱酯酶、ALP等PT及PTAPT是反映肝脏凝血因子合成功能的重要指标，近期内PTA进行性降至40%以下为肝衰竭的重要诊断标准之一，小于20%者提示预后不良肝炎病毒学指标 HBV M、抗-HCV等，了解有无肝炎病毒感染肿瘤标志标志 如AFP、CA199、AFU等，以早期发现肝癌影像学 包括腹部肝胆脾彩超，了解肝脏有无慢性损伤以及早期筛查

2、肝癌，必要时行腹部增强CT或MRI，以了解肝脏损伤程度Fibroscan可用于肝炎患者肝脏纤维化程度评估肝组织活检 是评估患者肝脏损害程度的金标准，包括炎症分级与纤维化分期两个方面肝损害程度的评判肝损害程度的评判黄疸前期黄疸前期 上升期上升期平台期平台期下降期下降期终末期终末期(死亡死亡/移植移植)ALTTBil严重程度的估计严重程度的估计并预测可能的走势并预测可能的走势 临床症状的持续存在临床症状的持续存在 黄疸的深浅及上升的速度黄疸的深浅及上升的速度 凝血酶原时间的长短凝血酶原时间的长短 并发症的并发症的多少多少、顺序及影响因素、顺序及影响因素 其他观察项目（其他观察项目（B B超，超，A

3、FPAFP、空腹血、空腹血糖、胆碱酯酶、血清胆固醇糖、胆碱酯酶、血清胆固醇 ）简易看懂肝功能简易看懂肝功能ALT正常、正常、AST正常正常 ALT异常、异常、AST异常（与病情轻重不大）异常（与病情轻重不大） 出现黄疸、胆红素异常出现黄疸、胆红素异常 凝血功能异常（凝血功能异常（PT延长）延长） 白蛋白下降白蛋白下降非活动期非活动期免疫耐受期免疫耐受期免疫状态与疾病分期免疫状态与疾病分期慢性携带慢性携带慢性肝炎慢性肝炎恢复恢复非活动非活动HBV-DNA肝脏炎症肝脏炎症免疫清除期免疫清除期慢性乙肝自然史慢性乙肝自然史水平时间免疫耐受期免疫耐受期 免疫清除期免疫清除期 低复制期低复制期治疗时机治疗

4、时机DNA炎症炎症免疫功能异常者的特殊性免疫功能异常者的特殊性 免疫功能正常与免疫功能低下者，免疫功能正常与免疫功能低下者，在进行抗病毒治疗的目的、适应症、药在进行抗病毒治疗的目的、适应症、药物选择、疗程等方面均有不同。物选择、疗程等方面均有不同。免疫虚损患者肝损害的原因免疫虚损患者肝损害的原因原发病相关的影响原发病相关的影响 药物性肝损害药物性肝损害 乙型肝炎的活动乙型肝炎的活动l19751975年年 WandsWands1 1HBsAgHBsAg阴性阴性/ /抗抗-HBs-HBs阳性患者显示抗阳性患者显示抗-HBs-HBs丢失伴丢失伴随随HBsAgHBsAg重现重现HBsAgHBsAg阳性

5、患者血清阳性患者血清HBsAgHBsAg滴度增加；滴度增加；l20002000年年 YeoYeo等等2 2细胞毒性化学治疗期间或之后立即出现肝炎，细胞毒性化学治疗期间或之后立即出现肝炎，伴随伴随HBVHBV水平增加不小于水平增加不小于1010倍或绝对值达倍或绝对值达9log9log1010拷贝拷贝/ml/ml，并排除其他病毒感染，并排除其他病毒感染 HBV HBV再激活再激活接受免疫抑制治疗或化疗的患者接受免疫抑制治疗或化疗的患者常规筛查常规筛查HBsAgHBsAg； 若为若为HBsAgHBsAg阳性，即使阳性，即使HBV DNAHBV DNA阴性和阴性和ALTALT正常也应在治疗前正常也应在

6、治疗前1 1周开始服用核苷周开始服用核苷( (酸酸) )类似物进行抗病毒治疗。类似物进行抗病毒治疗。 免疫抑制治疗的影响免疫抑制治疗的影响水平时间化疗开始预防性抗病毒预防性抗病毒DNA炎症炎症化疗结束常规筛查常规筛查HBsAgHBsAg； HBsAg阴性、抗阴性、抗HBc阳性患者阳性患者 在给予长期或大剂量免疫抑制剂或在给予长期或大剂量免疫抑制剂或细胞毒药物（特别是针对细胞毒药物（特别是针对B或或T淋巴细淋巴细胞单克隆抗体）治疗时，应密切监测胞单克隆抗体）治疗时，应密切监测HBV DNA和和HBsAg，若出现阳转则，若出现阳转则应及时加用抗病毒治疗。应及时加用抗病毒治疗。挽救治疗思路挽救治疗思

7、路 抗病毒治疗（核苷类药物）抗病毒治疗（核苷类药物） 抗炎护肝治疗抗炎护肝治疗 双环醇、联苯双酯、健肝灵双环醇、联苯双酯、健肝灵 思美泰思美泰 还原型谷胱甘肽还原型谷胱甘肽 甘草类。甘草类。核苷核苷(酸酸)类似物类似物 左旋核苷类左旋核苷类 无环磷酸核苷类无环磷酸核苷类 拉米夫定拉米夫定 (LAM) 阿德福韦阿德福韦 (ADV) 替比夫定替比夫定 (LdT) 替诺福韦替诺福韦 (TDF) 环戊烷类环戊烷类恩替卡韦恩替卡韦(ETV)中国DILI数据-抗肿瘤药物居第5位汇总1994-2011年公开发表的279项中国DILI研究论文共纳入24112例患者，系统分析了中国DILI的药物构成状况最常见的

8、几类药物依次为 1. 抗结核药-31.3% 2. 中草药-18.6% 3. 抗生素-9.7% 4. 非甾体抗炎药-7.6% 5. 抗肿瘤药-4.7% 6. 精神药物-2.7% 7. 抗甲状腺药-2.6% 8. 免疫抑制剂-2.3%Eur J Gastroenterol Hepatol.2013; 25:825829.25u 国际共识会议（ICM）的分类标准，将药物性肝损害分为三型：肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型 ALT2倍ULN或ALT超过ULN的倍数与 ALP超过ULN的倍数的比值(R)5,为肝细胞型; ALP升高2倍ULN和R2,为胆汁淤积型; ALT、ALP2倍ULN和2R5,为混合型

9、。临床分型 Benichou C. Criteria of drug-induced liver disorders. Report of an International Consensus MeetingJ.J Hepatol,1990,11:272-276.u急性：肝功能异常持续时间不超过3个月（90%） 慢性：肝功能异常持续时间超过3个月（10%）急性慢性 肝细胞损伤型 肝内淤胆型 混合型 亚临床型肝损伤 慢性肝炎型 慢性肝内胆汁淤积型 脂肪肝型 肝血管病变 肝纤维化和肝硬化 良恶性肿瘤Eugene R, Michael F,Willis C.Eugene R, Michael F,W

10、illis C.希夫肝脏病学希夫肝脏病学M.M.黄志强，译黄志强，译. .北京：化学工业出版社，北京：化学工业出版社，2004:947-948.2004:947-948.姚光弼，陈成伟姚光弼，陈成伟. .药物与中毒性肝病药物与中毒性肝病M.M.上海：上海科学技术出版社，上海：上海科学技术出版社，2002:88-99.2002:88-99.Liu ZX,Kaplowitz N. Immune-mediated drug-induced liver diseaseJ. Clin Liver Dis,2002,6(3):755-774.Liu ZX,Kaplowitz N. Immune-media

11、ted drug-induced liver diseaseJ. Clin Liver Dis,2002,6(3):755-774.临床分型27药物性肝损伤的临床表现和生化指标临床表现：绝大多数轻症患者没有相应的临床症状，多在临床常规检查时发现血清生化指标升高而就医，病程呈自限性过程。少数患者有轻度的乏力、纳差等非特异性症状；少部分淤胆型患者以无痛性黄疸就诊。生化指标：谷丙转氨酶（ALT）：作为肝细胞损伤标志,是导致严重DILI的一个敏感信号谷草转氨酶（AST）：敏感性和特异性较ALT低，ALT/AST值被认为可用于排除肝外干扰因素。碱性磷酸酶（ALP）：反应胆汁淤积性性肝损伤和重症DILI-

12、谷氨酰转肽酶（-GT,GGT）：在多数情况下与ALP的变化一致，但骨病时可以出现ALP升高而GGT正常的情况。总胆红素（TBIL）/直接胆红素（DBIL）：TBIL较ALT、AST和ALP更能直接反映肝的功能，TBIL也是反映DILI预后和分型的重要参考指标。中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会.肿瘤药物相关性肝损伤防治专家共识（2014版）药物性肝损伤的诊断标准基于详细病史、血液生化检查、影像学检查和肝组织活检等之后的排除性诊断是目前诊断DILI的基本策略诊断标准：根据Karach和Lasagna评价准则，DILI的诊断标准可以归纳为：符合以上诊断标准前3项，或前3项中的2项加上第4项基

13、本可诊断DILI。1234用药与DILI血清学指标改变出现的时间是否存在时序关系，绝大多数肝损伤的出现在用药590天内排除其他原因或混杂因素导致的肝损伤再激发：如果患者既往有相同用药史，即二次用药后均出现类似的肝损伤表现，其中肝酶升高2倍以上是一项相关性很强的诊断依据既往是否有该药导致肝损伤的相关报道中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会.肿瘤药物相关性肝损伤防治专家共识（2014版）药物性肝损伤的排除标准如果具备第3项，且具有前2项中的任何一项基本可排除DILI诊断。n不符合DILI的常见潜伏期：服药前已出现肝损伤或肝细胞型患者停药后15d、淤胆型或混合型停药后30d才发现肝损（慢代谢药物

14、除外）n停药后肝功能异常指标未能快速恢复：其中肝细胞型DILI血清ALT峰值在30d内下降50%,淤胆型或混合型DILI血清ALP或TBIL峰值180d内下降50%n有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会.肿瘤药物相关性肝损伤防治专家共识（2014版）确定是否需要停用可疑抗肿瘤药物和可能导致肝损伤的合并用药改变不良生活方式,清淡饮食、戒酒、控制体重使用抗炎、抗氧化、解毒、降酶、退黄等护肝药物351药物性肝损伤的治疗原则2积极治疗基础肝病4使用糖皮质激素或人工肝支持/肝移植治疗。中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会.肿瘤药物相关性肝损伤防治专家共识（2

15、014版）抗炎作用的药物双环醇（百赛诺）甘草酸铵制剂抗氧化作用 - 水飞蓟素类必需磷脂类 - 多烯磷脂酰胆碱利胆药物抗肝性脑病药物临床常用的主要“保肝”药物32常用的保肝药物主要药理作用王宇明王宇明.抗炎保肝药物的作用机制及地位抗炎保肝药物的作用机制及地位J.中华肝脏病杂志中华肝脏病杂志,2011,19(1):76-77.抗炎保肝清除自由基抗氧化抗炎症因子抗肝纤维化保护细胞膜保护线粒体保护细胞核促进蛋白质合成肝细胞再生解毒利胆退黄双环醇甘草酸制剂水飞蓟素磷脂酰胆碱还原型谷胱甘肽S-腺苷蛋氨酸 硫普罗宁保肝药物用药原则u 用药疗程应根据不同病因及病情而定。抗炎保肝药物应注意逐渐减量、维持治疗，然后缓慢停药，以减少或避免病情反复（）。停药后仍应注意监测病情。33u 对于易引起药物性损伤（DILI）的各种治疗处理，如应用抗结核药物及抗肿瘤药物时，建议使用抗炎保肝药物并建议预防性使用（） 预防合并病毒肝患者抗肿瘤药物肝损预防高危人群抗肿瘤药物性肝损害的预防从临床治疗的角度去思考从临床治疗的角度去思