动物营养与免疫---第二章消化道粘膜免疫(2013)

1、主要内容主要内容一、黏膜免疫系统的组成一、黏膜免疫系统的组成二、黏膜免疫系统的结构二、黏膜免疫系统的结构三、三、IgA与黏膜免疫与黏膜免疫IgA的特性、的特性、S IgA的产生和转运、的产生和转运、S IgA合成和分泌合成和分泌的调节、的调节、S IgA的免疫功能的免疫功能四、黏膜免疫系统的功能与黏膜免疫疫苗四、黏膜免疫系统的功能与黏膜免疫疫苗肠道肠道: 免疫器官免疫器官肠道是人体最大的外周免疫肠道是人体最大的外周免疫器官器官。肠道黏膜相关的淋巴组织较身体其他组织肠道黏膜相关的淋巴组织较身体其他组织含有更多的含有更多的免疫细胞免疫细胞。小肠的肠道相关淋巴网状内皮组织（小肠的肠道相关淋巴网状内皮

2、组织（GALTGALT）是体内最丰富的是体内最丰富的淋巴样组织淋巴样组织。肠道肠道: 最大的细菌库最大的细菌库小肠是机体内最大的细菌库小肠是机体内最大的细菌库肠腔内容物细菌种类达肠腔内容物细菌种类达500500种以上。种以上。肠腔内细菌密度高达肠腔内细菌密度高达10101212/g/g。肠粘膜屏障：免疫屏障肠粘膜屏障：免疫屏障免疫屏障的作用机制：免疫屏障的作用机制：1 1、肠壁内存在的淋巴样组织（小肠最丰富）、肠壁内存在的淋巴样组织（小肠最丰富）在抗原刺激下，产生在抗原刺激下，产生局部免疫反应局部免疫反应，中和抗原，中和抗原物质（主要是产生大量物质（主要是产生大量sIgAsIgA） 。 2 2

3、、 sIgAsIgA包被细菌，形成抗原抗体复合物，包被细菌，形成抗原抗体复合物，刺刺激肠道粘液分泌激肠道粘液分泌，加速流动加速流动，阻止细菌黏附于，阻止细菌黏附于肠粘膜，使细菌肠粘膜，使细菌不能从肠内进入肠壁不能从肠内进入肠壁。肠道是人体最大的肠道是人体最大的消化器官和免疫器官消化器官和免疫器官。肠道在维持机体肠道在维持机体正常营养与免疫功能正常营养与免疫功能中起中起着极其重要的作用。着极其重要的作用。肠道是外科应激反应的中心器官。肠道是外科应激反应的中心器官。肠道是人体最大的肠道是人体最大的“贮菌库贮菌库”。某些情况下肠道是细菌及毒素侵入人体的某些情况下肠道是细菌及毒素侵入人体的危险通道。危

4、险通道。对肠道功能的全面认识肠粘膜支持能力下降：免疫屏障破坏肠粘膜支持能力下降：免疫屏障破坏第一防线：分泌第一防线：分泌sIgAsIgA形成局部反应形成局部反应第二防线：肠壁或肠系膜淋巴结、肝脾第二防线：肠壁或肠系膜淋巴结、肝脾网状内皮系统。网状内皮系统。免疫受损、侵入的细菌及毒素易于进入免疫受损、侵入的细菌及毒素易于进入循环或其他组织。循环或其他组织。抗感染黏膜免疫抗感染黏膜免疫穹窿区穹窿区淋巴滤泡淋巴滤泡 黏膜免疫是指机体与外界相通的腔体黏膜黏膜免疫是指机体与外界相通的腔体黏膜表面的免疫。该系统主要由胃肠道、呼吸表面的免疫。该系统主要由胃肠道、呼吸道、泌尿生殖道的道、泌尿生殖道的黏膜黏膜和

5、某些外分泌腺（和某些外分泌腺（如唾液腺、泪腺、乳腺等）黏膜相关的如唾液腺、泪腺、乳腺等）黏膜相关的淋淋巴组织巴组织组成，是机体最大的屏障。组成，是机体最大的屏障。 人的人的黏膜面积黏膜面积400m400m2 2。 包括包括nasal-associated lymphoid tissue-NALT (鼻相关淋巴组织鼻相关淋巴组织), gut-associated lymphoid tissue-GALT (肠道肠道相关淋巴组织相关淋巴组织) bronchus-associated lymphoid tissue-BALT (支气管相关淋巴组织支气管相关淋巴组织) lymphoid tissue

6、associated with the genitourinary system -GUALT(泌尿生殖系统泌尿生殖系统相关淋巴组织相关淋巴组织)。 粘膜相关淋巴组织（粘膜相关淋巴组织（mucosal associated mucosal associated lymphoid tissuelymphoid tissue，MALTMALT） MM细胞细胞、派氏结（派氏结（peyerspeyerspatches,patches, PPPP）、淋巴滤泡淋巴滤泡； 固有层弥散分布的固有层弥散分布的免疫免疫细胞细胞 肠上皮细胞、上皮内淋巴细胞、固有层肠上皮细胞、上皮内淋巴细胞、固有层淋巴细胞淋巴细胞大

7、量免疫细胞及免疫分子大量免疫细胞及免疫分子于黏膜上皮于黏膜上皮内及黏膜固有层内及黏膜固有层(lamina propria)(lamina propria)，发挥免，发挥免疫效应。疫效应。肠道淋巴细胞不少于脾脏淋巴细胞；肠道淋巴细胞不少于脾脏淋巴细胞；40%-50%40%-50%的外周循环淋巴细胞。的外周循环淋巴细胞。MM细胞又称膜细胞或微皱褶细胞，广泛分布于细胞又称膜细胞或微皱褶细胞，广泛分布于支气管、扁桃体和肠淋巴滤泡圆顶区之上，在支气管、扁桃体和肠淋巴滤泡圆顶区之上，在远段结肠、直肠黏膜分布丰富。远段结肠、直肠黏膜分布丰富。扁平的、呈哑铃状的上皮细胞，刷状缘发育不扁平的、呈哑铃状的上皮细胞

8、，刷状缘发育不整齐，有稀落的多糖蛋白复合物，胞浆含大量整齐，有稀落的多糖蛋白复合物，胞浆含大量吞饮小泡，但缺乏蛋白酶。吞饮小泡，但缺乏蛋白酶。作用 将抗原转运至上皮下区域将抗原转运至上皮下区域，适用于病毒、，适用于病毒、细菌、原虫等微粒和可溶性蛋白。不表达细菌、原虫等微粒和可溶性蛋白。不表达MHCMHC类抗原分子类抗原分子-与抗原递呈无关。与抗原递呈无关。 派派伊尔氏伊尔氏淋巴结（淋巴结（Peyer patchPeyer patch）是小肠）是小肠粘膜内的一组淋巴滤泡粘膜内的一组淋巴滤泡，由巨噬细胞、树，由巨噬细胞、树突状细胞、突状细胞、B B细胞和细胞和T T细胞（细胞（CD4CD4为主）为

9、主）等等抗原递呈细胞构成抗原递呈细胞构成。小小肠肠潘潘氏氏结结 淋巴滤泡（lymphoid follicle）又称淋巴小结（lymphoid nodule） 其生发中心为高度分化状态的其生发中心为高度分化状态的B B细胞，表面细胞，表面有有IgDIgD，约，约40%40%是是SIgA+SIgA+（即分泌型（即分泌型IgAIgA），），是是IgAIgA类类B B细胞发育基地，但无分泌细胞发育基地，但无分泌IgAIgA的的B B细胞，认为其在其他部位发育成熟。细胞，认为其在其他部位发育成熟。 主要含有各种主要含有各种T T细胞，表达细胞，表达TCR-CD3TCR-CD3复复合物，合物，95%95%

10、以上为以上为/型型TCRTCR，约，约60%60%的的T T细细胞为胞为CD3+CD4+CD8+CD3+CD4+CD8+，为支持，为支持IgAIgA产生的产生的辅助性辅助性T T细胞，少数细胞，少数CD8CD8细胞被诱导成为细胞被诱导成为CTLCTL细胞。细胞。 肠上皮细胞肠上皮细胞(IEC)(IEC) 上皮内淋巴细胞上皮内淋巴细胞(IEL)(IEL) 固有层淋巴细胞固有层淋巴细胞(LPL)(LPL) 表面有致密的碱性磷酸酶，与表面有致密的碱性磷酸酶，与SIgASIgA、杯状、杯状上皮细胞分泌的黏液形成一层屏障，阻止上皮细胞分泌的黏液形成一层屏障，阻止绝大部分的外来致病原侵入。绝大部分的外来致

11、病原侵入。 表达表达MHCMHC、MHCMHC、CD1CD1发挥抗原递发挥抗原递呈作用。呈作用。 产生分泌成分（产生分泌成分（SCSC）有效转运）有效转运SIgASIgA从固有从固有层到肠腔，参与层到肠腔，参与SIgASIgA分泌。分泌。 产生黏膜免疫调节因子，如产生黏膜免疫调节因子，如IL-4IL-4、IL-10IL-10等。等。 是体内最大的淋巴细胞群，约占肠上皮细胞的是体内最大的淋巴细胞群，约占肠上皮细胞的5%-15%5%-15%。80%-90%80%-90%是是CD3+(TCR)CD3+(TCR)，其中，其中，80%80%为为CD8+CD8+( (接受内源性抗原刺激产生接受内源性抗原刺

12、激产生CTL)CTL)。 / / 和和 / /型型TCRTCR大致相等。大致相等。 /型型TCRTCR细胞呈现特异的免疫功能：细胞呈现特异的免疫功能：CTLCTL活活性、性、NKNK活性、分泌活性、分泌IFN-IFN-等。等。u内源性抗原-MHC类分子复合物提呈 给CD8+T细胞识别-产生IL-2、细胞毒性T细胞（CTL）和记忆性T细胞。u外源性抗原-MHC类分子复合物提呈 给CD4+T细胞识别-迟发型超敏反应； 包括包括T T细胞、细胞、B B细胞、浆细胞、巨噬细胞、细胞、浆细胞、巨噬细胞、肥大细胞、树突状细胞和粒细胞等。肥大细胞、树突状细胞和粒细胞等。 浆细胞（以分泌浆细胞（以分泌IgAI

13、gA）为主，也有分泌）为主，也有分泌IgMIgM、IgGIgG、 IgE IgE，当，当IgAIgA缺乏，则缺乏，则IgMIgM代替代替IgAIgA，其中，其中， IgGIgG的数量不增加的数量不增加。 黏膜免疫应答的辅助性黏膜免疫应答的辅助性T T细胞以细胞以Th2Th2为主。为主。CD4+Th2CD4+Th2细胞可分泌多种细胞因子，如细胞可分泌多种细胞因子，如TGF-TGF-、IL-4IL-4、5 5、6 6、1010。 IL-4IL-4、5 5、6 6可协同诱导可协同诱导SIgA+ BSIgA+ B细胞分化成细胞分化成IgA+IgA+的浆细胞。的浆细胞。 在诱导部位致敏的免疫细胞，经胸导

14、管进入在诱导部位致敏的免疫细胞，经胸导管进入血循环，逐步分化成熟，在特异性归巢受体的介血循环，逐步分化成熟，在特异性归巢受体的介导下，多数免疫细胞（约导下，多数免疫细胞（约80%80%）归巢到抗原致敏）归巢到抗原致敏部位（即黏膜固有层或上皮内）发挥效应功能部位（即黏膜固有层或上皮内）发挥效应功能( (为黏膜归属性为黏膜归属性) )，使黏膜免疫表现为局限性。另，使黏膜免疫表现为局限性。另20%20%广泛地分布于全身各处黏膜部位，发生效应广泛地分布于全身各处黏膜部位，发生效应反应，使不同黏膜部位的免疫反应相关联，这种反应，使不同黏膜部位的免疫反应相关联，这种黏膜免疫共享的机制称为共同黏膜免疫系统黏

15、膜免疫共享的机制称为共同黏膜免疫系统(common mucosal immune system, CMIS)(common mucosal immune system, CMIS)。 PPPP结诱导的淋巴细胞表面有一种黏膜定居受体，结诱导的淋巴细胞表面有一种黏膜定居受体，可使血循环中的免疫细胞滞留于此，并增殖。可使血循环中的免疫细胞滞留于此，并增殖。 IgAIgA的特性的特性 S IgAS IgA的产生和转运的产生和转运 S IgAS IgA合成和分泌的调节合成和分泌的调节 S IgAS IgA的免疫功能的免疫功能 轻链轻链(L(L链链) )和重链和重链(H(H链链) )组成的组成的四肽链四肽

16、链 (H(H2 2L L2 2) ) 可变区可变区(V(V区区) )与恒定区与恒定区(C(C区区) ) 铰铰链区链区四肽链四肽链(H2L2 ) 2个端个端N端端C端端 2 个区个区VHVL恒定区恒定区 (C 区区)CHCL 抗原结合部位抗原结合部位HVRFR 铰链区铰链区(/)( , , , , )可变区可变区 (V 区区)HL IgA IgA有单体、双体和三体之别。有血清有单体、双体和三体之别。有血清型和分泌型之分。型和分泌型之分。 血清中含量仅次于血清中含量仅次于IgGIgG，占总量的，占总量的10102020。而黏膜免疫中产量大、合成率高，仅。而黏膜免疫中产量大、合成率高，仅SIgASI

17、gA为为50-100 mg/kgd50-100 mg/kgd，超过，超过IgGIgG为为30 30 mg/kgdmg/kgd。 IgA1:约占循环约占循环IgA的的80%，对，对细菌性蛋白细菌性蛋白酶敏感酶敏感，受酶作用后活性明显下降。，受酶作用后活性明显下降。 IgA2在黏膜分泌物中最为丰富，在远侧胃在黏膜分泌物中最为丰富，在远侧胃肠道约占肠道约占IgA总量的总量的60%，对，对细菌性蛋白酶细菌性蛋白酶有较强的耐受性有较强的耐受性。 由肠上皮细胞产生的分子量约为由肠上皮细胞产生的分子量约为95kDa95kDa的蛋的蛋白质分子。白质分子。 与与IgAIgA二聚体结合，成为二聚体结合，成为IgA

18、IgA聚合体的转运受聚合体的转运受体，也是体，也是IgAIgA的一部分。的一部分。 可使可使IgAIgA对蛋白酶敏感性下降，黏液更黏稠，对蛋白酶敏感性下降，黏液更黏稠，增强黏附作用及防御能力。增强黏附作用及防御能力。 分泌型分泌型IgAIgA除含有两个分子的单体除含有两个分子的单体IgAIgA外，外，尚有一个分泌片。通过二硫键连接在重键尚有一个分泌片。通过二硫键连接在重键的羧基端。此外两个单体的羧基端。此外两个单体IgAIgA之间，还有一之间，还有一多肽链，称为连接链（多肽链，称为连接链（J J链），链），J J链通过二链通过二硫键分别与两个单体硫键分别与两个单体IgAIgA连接。连接。J c

19、hainSC IgAIgA铰链区有一富含脯氨酸的糖基化区域，铰链区有一富含脯氨酸的糖基化区域，比比IgGIgG更耐受蛋白酶的消化作用，因此，更耐受蛋白酶的消化作用，因此， IgAIgA在胃肠道的生存能力极强。在胃肠道的生存能力极强。 不亲和细胞，不通过胎盘，也不通过任何不亲和细胞，不通过胎盘，也不通过任何途径活化补体，故其与炎性细胞及炎症介途径活化补体，故其与炎性细胞及炎症介质无关，且游离的质无关，且游离的IgAIgA还有抗炎作用；还有抗炎作用； 与乳铁蛋白及乳过氧化物酶结合，增强抗与乳铁蛋白及乳过氧化物酶结合，增强抗菌特性；菌特性； 与杀伤细胞结合，介导产生与杀伤细胞结合，介导产生ADCCA

20、DCC效应。效应。抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity,ADCC）IgG(Ab包被的靶细胞包被的靶细胞) ADCC- 指指IgG类抗体与靶细胞表面抗原特异性结合后，类抗体与靶细胞表面抗原特异性结合后，表达表达IgG FcR的效应细胞的效应细胞(NK细胞、巨噬细胞和中性粒细细胞、巨噬细胞和中性粒细胞胞) 可通过与靶细胞表面可通过与靶细胞表面IgG的的Fc段结合，而直接杀伤被段结合，而直接杀伤被抗体包被抗体包被 的靶细胞的靶细胞 IgAIgA有单体、双体和三体之别。有血清型和分泌型之

21、有单体、双体和三体之别。有血清型和分泌型之分。分。 血清中主要是单体，由骨髓产生，直接入血，称为血清中主要是单体，由骨髓产生，直接入血，称为血清血清IgAIgA； 黏膜主要是双体黏膜主要是双体(9s)(9s)或三体或三体(11s)IgA(11s)IgA，黏膜分泌液，黏膜分泌液中主要是双体，称为分泌型中主要是双体，称为分泌型IgAIgA。 由由SCSC介导的介导的IgAIgA转运发生在上皮细胞中，也发生在肝转运发生在上皮细胞中，也发生在肝脏细胞中，将脏细胞中，将IgAIgA分泌入胆汁分泌入胆汁( (肠道肠道) )，加强肠黏膜免，加强肠黏膜免疫功能，以非炎症形式清除有害抗原。疫功能，以非炎症形式清

22、除有害抗原。分泌性IgA的胞吞转运IgAIgA（二聚体或多聚体）或（二聚体或多聚体）或IgMIgM（五聚体）（五聚体）与上皮细胞基底侧表面与上皮细胞基底侧表面pIgR（多聚（多聚IgR，即分泌成分）结合，即分泌成分）结合内吞、转运至上皮细胞粘膜侧内吞、转运至上皮细胞粘膜侧 胞吐至粘膜腔，参与粘膜局部免疫机制胞吐至粘膜腔，参与粘膜局部免疫机制2022-6-8 T T细胞的调节作用细胞的调节作用 上皮细胞的调节作用上皮细胞的调节作用 黏膜免疫系统的记忆功能黏膜免疫系统的记忆功能 神经内分泌因素神经内分泌因素 病原菌病原菌 营养素营养素 SIgA的免疫应答高度依赖于的免疫应答高度依赖于T细胞和可溶性

23、细胞和可溶性因子。因子。SIgM+B细胞转换为细胞转换为SIgA +B细胞细胞-释放释放TGF- 和和IL-4；促进转型后的促进转型后的SIgA +B细胞成为浆细胞细胞成为浆细胞-释放释放IL-5、IL-6 MM细胞摄取抗原，但无抗原递呈作用；细胞摄取抗原，但无抗原递呈作用； 上皮细胞具备抗原处理和递呈作用，但往上皮细胞具备抗原处理和递呈作用，但往往导致免疫无反应。往导致免疫无反应。 产生免疫耐受？产生免疫耐受？ 口服蛋白复合抗原，免疫力可持续口服蛋白复合抗原，免疫力可持续2 2年，再年，再次刺激可产生二次次刺激可产生二次IgA应答，但观察发现，应答，但观察发现，TI(T细胞非依赖性细胞非依赖

24、性)抗原诱导的抗原诱导的SIgA很难有很难有二次应答。二次应答。 SS(SS(生长抑素生长抑素) )：可直接或间接抑制淋巴细胞分裂可直接或间接抑制淋巴细胞分裂和和IgIg合成。合成。 VIP(VIP(血管活性肠肽血管活性肠肽) )：抑制丝裂原引起的淋巴细胞抑制丝裂原引起的淋巴细胞增殖；对增殖；对IgAIgA合成的影响大于合成的影响大于IgMIgM、IgGIgG；减弱淋巴细；减弱淋巴细胞定向迁往黏膜组织的能力。胞定向迁往黏膜组织的能力。 SP(PSP(P物质物质) )：能抑制上皮内淋巴细胞中能抑制上皮内淋巴细胞中NKNK细胞的细胞的活性，显著促进活性，显著促进ConAConA刺激的刺激的PPPP

25、淋巴细胞和脾淋巴细淋巴细胞和脾淋巴细胞的胞的DNADNA合成，增强淋巴细胞迁往黏膜能力，促进合成，增强淋巴细胞迁往黏膜能力，促进IgIg合成，对合成，对IgAIgA合成的影响大于合成的影响大于IgMIgM，IgGIgG不变。不变。 病原菌病原菌( (如白色念珠菌、铜绿假单胞菌和肠如白色念珠菌、铜绿假单胞菌和肠杆菌杆菌) )进化出一种进化出一种IgA蛋白水解酶蛋白水解酶，削弱，削弱SIgA的保护作用，便于侵入和定殖，是病的保护作用，便于侵入和定殖，是病原菌的重要致病机制。原菌的重要致病机制。 人类血清和外分泌液中有这类因子的抑制人类血清和外分泌液中有这类因子的抑制因子，还能对抗肠道动力系统的干扰

26、。在因子，还能对抗肠道动力系统的干扰。在细菌感染恢复期血清水平最高。细菌感染恢复期血清水平最高。 谷氨酰胺、精氨酸、苏氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、苏氨酸、VAVA、ZnZn及一及一些非营养素如益生菌等，可通过促进些非营养素如益生菌等，可通过促进SIgA的合成与分泌、维持胃肠道黏膜的完整性的合成与分泌、维持胃肠道黏膜的完整性来来调节肠黏膜免疫和效应分子调节肠黏膜免疫和效应分子SIgA的合成的合成与分泌。与分泌。阻抑黏附作用阻抑黏附作用-免疫屏障免疫屏障 中和、清除病原微生物的黏附。中和、清除病原微生物的黏附。免疫排除作用免疫排除作用-凝聚细菌和中和毒素凝聚细菌和中和毒素 结合抗原（中和病毒、中和毒素）、阻止进入结合抗原（中和病毒、中和毒素）、阻止进入机体，局限病原和免疫反应。机体，局限病原和免疫反应。促进天然抗菌因子