无菌制剂GMP检查张华

1、CCDCCD药品认证管理中心药品认证管理中心无菌药品的无菌药品的GMP检查检查上海市食品药品监督管理局认证审评中心上海市食品药品监督管理局认证审评中心张张 华华药品认证管理中心药品认证管理中心提纲提纲v无菌药品及特性无菌药品及特性v无菌药品无菌药品GMP管理的基本原则管理的基本原则v无菌药品生产管理的要点无菌药品生产管理的要点v无菌药品的无菌药品的GMP检查要点检查要点药品认证管理中心药品认证管理中心无菌药品及特性无菌药品及特性 v无菌药品无菌药品一般指没有活体微生一般指没有活体微生物存在的药品物存在的药品v特性特性 无菌无菌 无热原或细菌内毒素无热原或细菌内毒素 无不溶性微粒无不溶性微粒 高

2、纯度高纯度药品认证管理中心药品认证管理中心实施实施GMP的目的的目的v确保持续稳定地生产出合格的药品确保持续稳定地生产出合格的药品 适用于预定用途适用于预定用途 符合注册批准要求和质量标准符合注册批准要求和质量标准v最大限度减少药品生产过程中的风险最大限度减少药品生产过程中的风险 污染污染 交叉污染交叉污染 混淆和差错混淆和差错药品认证管理中心药品认证管理中心确保产品质量与一致性的确保产品质量与一致性的控制总策略控制总策略产品质量产品质量与一致性与一致性质量标准质量标准研发过程中确定产品完整特性研发过程中确定产品完整特性实施实施GMPGMP（适合的厂房、经验证的生产工艺和测试方法、（适合的厂房

3、、经验证的生产工艺和测试方法、原料检测、中控检测、稳定性检测等）原料检测、中控检测、稳定性检测等）参考参考ICH Q6A药品认证管理中心药品认证管理中心无菌药品无菌药品GMPGMP管理的基本原则管理的基本原则v为降低微生物、微粒和热原污染的风险，无菌药品的为降低微生物、微粒和热原污染的风险，无菌药品的生产应有各种特殊要求。生产应有各种特殊要求。v这在很大程度上取决于生产人员的技能、所接受的培这在很大程度上取决于生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度。训及其工作态度。v质量保证极为重要，无菌药品的生产必须严格按照精质量保证极为重要，无菌药品的生产必须严格按照精心制订并经验证的方法及规程进行。心

4、制订并经验证的方法及规程进行。v产品的无菌或其它质量特性绝不能仅依赖于任何形式产品的无菌或其它质量特性绝不能仅依赖于任何形式的最终操作或成品检验。的最终操作或成品检验。引自引自EC GUIDE TO GOOD MANUFACTURING PRACTICE,REVISION TO ANNEX 1, Manufacture of Sterile Medicinal Products, London, 21 September 2005药品认证管理中心药品认证管理中心无菌药品生产管理的要点无菌药品生产管理的要点v生产加工的每个生产加工的每个阶段（包括灭菌阶段（包括灭菌前的各阶段）都前的各阶段）都必须

5、采取预防措必须采取预防措施，以尽可能降施，以尽可能降低污染低污染药品认证管理中心药品认证管理中心小组讨论小组讨论v有哪些方面的因素会对产品的无菌有影响有哪些方面的因素会对产品的无菌有影响？v有哪些方面的因素会对产品的热原或细菌有哪些方面的因素会对产品的热原或细菌内毒素有影响？内毒素有影响？v有哪些方面的因素会对产品的可见异物或有哪些方面的因素会对产品的可见异物或不溶性微粒有影响？不溶性微粒有影响？药品认证管理中心药品认证管理中心无菌保证系统无菌保证系统v定义定义 为保证产品无菌状态而采取的所有措施为保证产品无菌状态而采取的所有措施引自引自PI 005-3 GUIDANCE ON PARAMET

6、RIC RELEASE, 25 September 2007, PIC/S药品认证管理中心药品认证管理中心最终灭菌产品的无菌保证系统最终灭菌产品的无菌保证系统v 产品设计产品设计v 原辅料和工艺辅助材料的微生物条件的知识，以及可能情况下原辅料和工艺辅助材料的微生物条件的知识，以及可能情况下的控制的控制v 控制生产过程中的污染，防止微生物进入产品并繁殖，通常需控制生产过程中的污染，防止微生物进入产品并繁殖，通常需要清洁和消毒与产品接触的表面，防止操作所处的洁净区或隔要清洁和消毒与产品接触的表面，防止操作所处的洁净区或隔离器的空气污染，控制工艺时限，可行时采用过滤工序离器的空气污染，控制工艺时限，

7、可行时采用过滤工序v 防止已灭菌和未灭菌产品的混淆防止已灭菌和未灭菌产品的混淆v 保持产品的完整性保持产品的完整性v 灭菌工艺灭菌工艺v 包括无菌保证系统在内的质量体系总和，如变更控制、培训、包括无菌保证系统在内的质量体系总和，如变更控制、培训、书面规程、放行检查、有计划的预防性维护、失败模式分析、书面规程、放行检查、有计划的预防性维护、失败模式分析、预防人为差错、验证校验等预防人为差错、验证校验等引自引自PI 005-3 GUIDANCE ON PARAMETRIC RELEASE, 25 September 2007, PIC/S药品认证管理中心药品认证管理中心无菌药品的无菌药品的GMP检

8、查要点检查要点v应重点围绕防止微生物、微粒和热原污染进行检应重点围绕防止微生物、微粒和热原污染进行检查查v现场检查现场检查 了解厂房、设备、工艺、关键操作了解厂房、设备、工艺、关键操作 核对相关规程和记录核对相关规程和记录 记录需要进一步核实的信息记录需要进一步核实的信息v文件检查文件检查 核查验证文件核查验证文件 抽查相关规程和记录抽查相关规程和记录药品认证管理中心药品认证管理中心小组讨论小组讨论v假如你在检查一家假如你在检查一家最终灭菌的小容量最终灭菌的小容量注射液生产企业，注射液生产企业，在洗安瓿和隧道烘在洗安瓿和隧道烘箱干热处理工序，箱干热处理工序，你会问哪些问题？你会问哪些问题？药品

9、认证管理中心药品认证管理中心小组讨论小组讨论v假如你在检查一假如你在检查一家粉针剂的生产家粉针剂的生产企业，可通过观企业，可通过观察窗看到无菌灌察窗看到无菌灌装间，你会问哪装间，你会问哪些问题？些问题？药品认证管理中心药品认证管理中心小组讨论小组讨论v假如你在检查一假如你在检查一家最终灭菌的大家最终灭菌的大容量注射液生产容量注射液生产企业，正在灭菌企业，正在灭菌间检查，你会问间检查，你会问哪些问题？哪些问题？药品认证管理中心药品认证管理中心小组讨论小组讨论药品认证管理中心药品认证管理中心厂房的检查要点厂房的检查要点v厂房布局和建造厂房布局和建造v洁净度级别的标准洁净度级别的标准v关键操作区的空

10、气流向关键操作区的空气流向v洁净区的压差洁净区的压差v洁净区的清洁和消毒洁净区的清洁和消毒v环境监控（包括动态监控）环境监控（包括动态监控）vHVAC系统的维护和监控系统的维护和监控药品认证管理中心药品认证管理中心国内企业常见缺陷国内企业常见缺陷v采用无菌工艺制造的洁净区内，无菌的操作区与采用无菌工艺制造的洁净区内，无菌的操作区与有菌的操作区未完全分开有菌的操作区未完全分开v冻干灌装区所用工器具灭菌后，经事实上的非无冻干灌装区所用工器具灭菌后，经事实上的非无菌区进入无菌区，带来微生物污染风险菌区进入无菌区，带来微生物污染风险v无菌区设水池及洁具间，或设地漏无菌区设水池及洁具间，或设地漏v无菌区

11、设单独的废物区无菌区设单独的废物区v洁净区压差监控不到位洁净区压差监控不到位 采用最终灭菌工艺生产的灌装间倒压差采用最终灭菌工艺生产的灌装间倒压差v厂房有重大变更，不做确认和验证厂房有重大变更，不做确认和验证药品认证管理中心药品认证管理中心设备的检查要点设备的检查要点v适用于产品的生产、清洁、消毒或灭菌适用于产品的生产、清洁、消毒或灭菌v尽可能采用密闭系统尽可能采用密闭系统v合理布置和安装合理布置和安装v关键参数控制和记录仪表的校准关键参数控制和记录仪表的校准v设备的确认、维护和维修设备的确认、维护和维修v设备的清洁、消毒或灭菌设备的清洁、消毒或灭菌 共用设备应有防止交叉污染的措施共用设备应有

12、防止交叉污染的措施v设备应在确认的范围内使用设备应在确认的范围内使用药品认证管理中心药品认证管理中心国内企业常见缺陷国内企业常见缺陷v 储存除菌过滤后药液的高位槽呼吸口未安装呼吸器储存除菌过滤后药液的高位槽呼吸口未安装呼吸器v 与药品直接接触的压缩空气、惰性气体未确认是否符合生与药品直接接触的压缩空气、惰性气体未确认是否符合生产要求产要求 v 灭菌和冻干设备管理不到位灭菌和冻干设备管理不到位 温度探头或控制仪未校准温度探头或控制仪未校准 温度探头损坏维修不及时温度探头损坏维修不及时v （干热、湿热）灭菌、冻干设备无自动记录装置（干热、湿热）灭菌、冻干设备无自动记录装置v （干热、湿热）灭菌、冻

13、干设备的自动记录未归档（干热、湿热）灭菌、冻干设备的自动记录未归档v 未使用联动生产线，采用单机灌封未使用联动生产线，采用单机灌封药品认证管理中心药品认证管理中心生产用水的检查要点生产用水的检查要点v水处理设施及其分配系统的设计、安装和维护应水处理设施及其分配系统的设计、安装和维护应能确保供水达到适当的质量标准。水系统的运行能确保供水达到适当的质量标准。水系统的运行不应超越其设计能力不应超越其设计能力v注射用水的生产、贮存和分配方式应能防止微生注射用水的生产、贮存和分配方式应能防止微生物生长物生长v水源、水处理设施及水的化学和生物学污染状况水源、水处理设施及水的化学和生物学污染状况应定期监测，

14、必要时还应监测细菌内毒素。监测应定期监测，必要时还应监测细菌内毒素。监测结果以及所采取纠偏措施的记录应予归档结果以及所采取纠偏措施的记录应予归档药品认证管理中心药品认证管理中心国内企业常见缺陷国内企业常见缺陷v注射用水和纯化水标准不符合药典标准注射用水和纯化水标准不符合药典标准 工艺用水未做微生物限度的检测工艺用水未做微生物限度的检测v注射用水和纯化水的微生物限度检查未采用薄膜注射用水和纯化水的微生物限度检查未采用薄膜过滤法过滤法v采用薄膜过滤法检测注射用水和纯化水的微生物采用薄膜过滤法检测注射用水和纯化水的微生物限度，过滤的样品量不足限度，过滤的样品量不足v注射用水循环系统温度检测点安装位置

15、不合理，注射用水循环系统温度检测点安装位置不合理，不能反映系统保持不能反映系统保持65以上循环以上循环v未监测注射用水关键使用点的细菌内毒素未监测注射用水关键使用点的细菌内毒素药品认证管理中心药品认证管理中心生产工艺检查要点（一）生产工艺检查要点（一）v配制工序配制工序 操作区的设置和洁净度级别操作区的设置和洁净度级别 配制设备的选型配制设备的选型 配料处方配料处方 称量操作称量操作 称量记录称量记录 防止污染和交叉污染的措施防止污染和交叉污染的措施药品认证管理中心药品认证管理中心国内企业常见缺陷国内企业常见缺陷v配制工序配制工序 提高称量配制区域的洁净度级别，使其与灌装提高称量配制区域的洁净

16、度级别，使其与灌装区域一致，共用同一洁净区的更衣设施、走廊区域一致，共用同一洁净区的更衣设施、走廊和和HVAC系统系统 称量操作位置的正上方安装高效空气层流称量操作位置的正上方安装高效空气层流 不注意物料称量的先后顺序不注意物料称量的先后顺序 整包装的物料不称量即投料整包装的物料不称量即投料 不按照规定的处方配制不按照规定的处方配制 称量记录不完整称量记录不完整 操作区域受到活性炭污染操作区域受到活性炭污染药品认证管理中心药品认证管理中心生产工艺检查要点（二）生产工艺检查要点（二）v过滤工序过滤工序 过滤器的安装位置过滤器的安装位置 过滤器的相关信息过滤器的相关信息 过滤器完整性试验的方法过滤

17、器完整性试验的方法 过滤前后的完整性试验和记录过滤前后的完整性试验和记录 过滤器的更换、消毒或灭菌过滤器的更换、消毒或灭菌 发现过滤器出问题后的处理发现过滤器出问题后的处理药品认证管理中心药品认证管理中心国内企业常见缺陷国内企业常见缺陷v过滤工序过滤工序 过滤器选型不合理过滤器选型不合理 过滤器的安装位置远离灌装点过滤器的安装位置远离灌装点 采用无菌制造工艺时，除菌过滤的有菌操作区与无菌采用无菌制造工艺时，除菌过滤的有菌操作区与无菌操作区未分隔操作区未分隔 未记录所用过滤器的型号、来源、批号未记录所用过滤器的型号、来源、批号 不做完整性试验不做完整性试验 完整性试验的合格标准设定不正确完整性试

18、验的合格标准设定不正确 完整性试验的方法错误完整性试验的方法错误 过滤后的溶液存放在开口的容器中过滤后的溶液存放在开口的容器中 过滤器各品种共用或重复使用过滤器各品种共用或重复使用药品认证管理中心药品认证管理中心生产工艺检查要点（三）生产工艺检查要点（三）v无菌灌装工序无菌灌装工序 关键操作区和生产设备关键操作区和生产设备 清洁、消毒或灭菌清洁、消毒或灭菌 动态环境的监控动态环境的监控 无菌灌装用各类物料、器具的准备或灭菌处理无菌灌装用各类物料、器具的准备或灭菌处理 生产用气体生产用气体 人员的无菌操作人员的无菌操作 装量控制装量控制 培养基模拟灌装验证培养基模拟灌装验证 无菌检验样品的取样无

19、菌检验样品的取样 检查时应不能影响正常的生产检查时应不能影响正常的生产药品认证管理中心药品认证管理中心国内企业常见缺陷国内企业常见缺陷v无菌灌装工序无菌灌装工序 关键操作区空气流向为乱流，而不是层流关键操作区空气流向为乱流，而不是层流 关键操作区不便于在洁净区外进行监控关键操作区不便于在洁净区外进行监控 人员的无菌操作不规范人员的无菌操作不规范 不做或未定期做培养基模拟灌装验证不做或未定期做培养基模拟灌装验证 培养模拟灌装验证的合格标准设定不正确培养模拟灌装验证的合格标准设定不正确 培养基模拟灌装未模拟最差生产条件培养基模拟灌装未模拟最差生产条件 未对培养基模拟灌装阳性样品进行调查未对培养基模

20、拟灌装阳性样品进行调查 培养模拟灌装验证数据作假培养模拟灌装验证数据作假药品认证管理中心药品认证管理中心生产工艺检查要点（四）生产工艺检查要点（四）v冻干工序冻干工序 冻干产品的包装形式、装量冻干产品的包装形式、装量 冻干产品的装载方式和装载数量冻干产品的装载方式和装载数量 冻干工艺和曲线冻干工艺和曲线 冻干工艺的验证冻干工艺的验证 冻干产品进出冷冻干燥室的操作冻干产品进出冷冻干燥室的操作 冻干机的灭菌冻干机的灭菌 冻干机冻干机 关键参数控制和记录仪表的校准关键参数控制和记录仪表的校准 管路的连接管路的连接 冻干的记录冻干的记录药品认证管理中心药品认证管理中心国内企业常见缺陷国内企业常见缺陷v

21、冻干工序冻干工序 不测共晶点不测共晶点 批量不固定批量不固定 不同装量的产品同时冻干不同装量的产品同时冻干 冻干操作人员需在冻干过程中随时调整参数设冻干操作人员需在冻干过程中随时调整参数设置置 未对不同装量、不同批量的产品分别进行冻干未对不同装量、不同批量的产品分别进行冻干工艺验证工艺验证 冻干工艺未经验证冻干工艺未经验证药品认证管理中心药品认证管理中心生产工艺检查要点（四）生产工艺检查要点（四）v 灭菌工序灭菌工序 生产环境和待灭菌产品中含有微生物的种类和数量研究和监生产环境和待灭菌产品中含有微生物的种类和数量研究和监控控 待灭菌产品的包装形式、装载方式和装载数量待灭菌产品的包装形式、装载方

22、式和装载数量 灭菌工艺条件灭菌工艺条件 灭菌设备灭菌设备 关键控制参数的控制和记录仪表的校准关键控制参数的控制和记录仪表的校准 设备维护和维修设备维护和维修 灭菌的记录灭菌的记录 灭菌工艺的验证灭菌工艺的验证 选用的生物指示剂选用的生物指示剂 热分布试验，找出最冷点位置热分布试验，找出最冷点位置 无菌检验样品的取样无菌检验样品的取样药品认证管理中心药品认证管理中心国内企业常见缺陷国内企业常见缺陷v灭菌工序灭菌工序 无包装规格无包装规格 无装载方式无装载方式 未对每一种产品每一种包装规格的每一种装载方式进未对每一种产品每一种包装规格的每一种装载方式进行验证行验证 采用留点温度计监测温度采用留点温

23、度计监测温度 无温度探头校准记录无温度探头校准记录 验证的灭菌工艺与实际工艺不一致验证的灭菌工艺与实际工艺不一致 未验证最差灭菌条件未验证最差灭菌条件 设定的验证合格标准达不到无菌保证水平（设定的验证合格标准达不到无菌保证水平（SAL）10-6 生物指示剂使用不规范生物指示剂使用不规范药品认证管理中心药品认证管理中心小组讨论小组讨论v 某企业过滤器完整性试验采用某企业过滤器完整性试验采用起泡点法，起泡点法，SOP规定的起泡点规定的起泡点压力为压力为0.2kg，滤芯生产商提供，滤芯生产商提供的质量证明书显示的起泡点压的质量证明书显示的起泡点压力为力为0.34kg。现场测试时，操作人员第一次现场测

24、试时，操作人员第一次将滤芯润湿后装入滤壳，滤壳将滤芯润湿后装入滤壳，滤壳内没有充满注射用水，连接到内没有充满注射用水，连接到起泡点测试仪，显示的起泡点起泡点测试仪，显示的起泡点压力为压力为0.23kg，第二次测试时，第二次测试时，滤壳内充满注射用水，显示，滤壳内充满注射用水，显示的起泡点压力为的起泡点压力为0.41kg。请问请问SOP规定的起泡点压力是规定的起泡点压力是否正确？哪一次测试的压力是否正确？哪一次测试的压力是起泡点压力？为什么？起泡点压力？为什么？药品认证管理中心药品认证管理中心小组讨论小组讨论某企业采用水浴某企业采用水浴喷淋式灭菌柜对喷淋式灭菌柜对大容量注射剂进大容量注射剂进行最

25、终灭菌，请行最终灭菌，请问采用这种灭菌问采用这种灭菌柜进行灭菌操作柜进行灭菌操作存在什么风险？存在什么风险？蒸汽水位开关探头探头热交换器纯化水排 气排水腔 室疏水压 缩空气喷淋头测 温瓶循 环泵水浴喷淋式灭菌柜工水浴喷淋式灭菌柜工作原理示意作原理示意排空药品认证管理中心药品认证管理中心小组讨论小组讨论v参见无菌灌装的案例分析参见无菌灌装的案例分析药品认证管理中心药品认证管理中心水浴喷淋式灭菌柜工作原理图水浴喷淋式灭菌柜工作原理图蒸汽水位开关探头探头热 交 换器冷 却水纯 化水排 气 排水腔 室 疏水压 缩 空气喷淋头测温瓶循环泵水浴喷淋式灭菌柜工作原水浴喷淋式灭菌柜工作原理示意理示意排空药品认

26、证管理中心药品认证管理中心无菌检验的检查要点无菌检验的检查要点v无菌室及环境监控无菌室及环境监控v取样计划取样计划v取样量和检验量取样量和检验量v培养基和菌种管理培养基和菌种管理v无菌检验方法无菌检验方法v样品表面消毒处理样品表面消毒处理v阳性检验结果的调查和处理阳性检验结果的调查和处理药品认证管理中心药品认证管理中心国内企业常见缺陷国内企业常见缺陷v未建立各产品的无菌检验方法未建立各产品的无菌检验方法 仅抄录仅抄录中国药典中国药典“无菌检查法无菌检查法”附录附录 成品的检验操作规程中无菌检查项目无具体操作程序成品的检验操作规程中无菌检查项目无具体操作程序v无菌检验方法不合理，未考虑产品本身的

27、抑菌作用无菌检验方法不合理，未考虑产品本身的抑菌作用v未对无菌检验方法进行验证未对无菌检验方法进行验证v未测试培养基的灵敏度未测试培养基的灵敏度v未对每柜灭菌产品进行取样并进行无菌检验未对每柜灭菌产品进行取样并进行无菌检验v无菌检验记录作假无菌检验记录作假v无菌种分离鉴别的条件无菌种分离鉴别的条件v出现阳性结果时的调查不完整出现阳性结果时的调查不完整药品认证管理中心药品认证管理中心物料的检查要点物料的检查要点v物料的质量标准物料的质量标准v物料的来源物料的来源v物料的取样和检验物料的取样和检验v物料的供应商审计物料的供应商审计v物料供应商的变更物料供应商的变更药品认证管理中心药品认证管理中心国

28、内企业常见缺陷国内企业常见缺陷v未根据产品特性、用途、工艺设定质量标准未根据产品特性、用途、工艺设定质量标准v物料质量标准缺少鉴别和安全性指标物料质量标准缺少鉴别和安全性指标 砷盐、重金属、细菌内毒素砷盐、重金属、细菌内毒素v重成品检验，轻物料检验重成品检验，轻物料检验 未经取样的物料贴有取样证未经取样的物料贴有取样证 取样方法不规范取样方法不规范 含量等检验未做平行试验含量等检验未做平行试验v供应商审计流于形式，随意变更供应商供应商审计流于形式，随意变更供应商v无经质量部门批准的合格供应商清单无经质量部门批准的合格供应商清单药品认证管理中心药品认证管理中心中间产品的质量控制中间产品的质量控制

29、v无菌药品应特别注意监控中间产品微生物无菌药品应特别注意监控中间产品微生物和细菌内毒素污染情况和细菌内毒素污染情况v已配制的中间产品含量检测极为关键已配制的中间产品含量检测极为关键v澄清度检查澄清度检查v可见异物检查可见异物检查 应应100检查检查 可制备含有可见异物的标准样品对操作人员进可制备含有可见异物的标准样品对操作人员进行培训行培训药品认证管理中心药品认证管理中心人员的检查要点人员的检查要点v人员的培训人员的培训v人员的卫生习惯人员的卫生习惯v体检档案和汇总体检档案和汇总v洁净区内人员的工作服及穿着洁净区内人员的工作服及穿着v无菌操作无菌操作药品认证管理中心药品认证管理中心无菌更衣程序验证无菌更衣程序验证 药品认证管理中心药品认证管理中心国内企业常见缺陷国内企业常见缺陷v无菌工作服穿着不规范无菌工作服穿着不规范v未对无菌更衣进行监控未对无菌更衣进行监控v无菌操作不