临床药理学5版 第5章 药物的临床研究

1、.泰泰 山山 医医 学学 院院.第第5章章 药物的临床研究药物的临床研究 药物临床研究的内容：药物临床研究的内容： 药物药物、期临床试验和期临床试验和药物生物等效性试验药物生物等效性试验 药物临床研究的目的：药物临床研究的目的： 确定药物的安全性和有效性确定药物的安全性和有效性. 我国我国药品管理法药品管理法明确规定：明确规定：药物临床研究药物临床研究必须必须经过国家食品药经过国家食品药品监督管理局（品监督管理局（SFDA）批准，）批准，必必须须执行执行药物临床试验质量管理规药物临床试验质量管理规范（范（GCP) ，以保证临床试验的，以保证临床试验的合理性、科学性和可靠性。合理性、科学性和可靠

2、性。 . 第第1节节 药物临床试验质量管理规范药物临床试验质量管理规范 药物临床试验质量管理规范（药物临床试验质量管理规范（GCP)是是一套有关实施药物临床试验全过程的标准规一套有关实施药物临床试验全过程的标准规定。其中包括参入临床试验各方的责任以及定。其中包括参入临床试验各方的责任以及临床试验的方案设计、组织实施、监察稽查、临床试验的方案设计、组织实施、监察稽查、记录分析、总结报告和质量保证等技术规范。记录分析、总结报告和质量保证等技术规范。 实施实施GCP(good clinical practice)旨在充旨在充分保护受试者的权益和安全，保证临床试验分保护受试者的权益和安全，保证临床试验

3、过程的科学规范及试验结果的准确可靠。过程的科学规范及试验结果的准确可靠。 .一、一、GCP形成的背景形成的背景 历史上：历史上：日本、德国日本、德国 美国美国:1946-1948年在危地马拉年在危地马拉“梅毒毒性人体梅毒毒性人体试验试验”； 50-70年代的同位素试验、弱势群体年代的同位素试验、弱势群体的药物试验的药物试验 1964年：赫尔辛基宣言年：赫尔辛基宣言 经多次修订和确认，成为生物学试经多次修订和确认，成为生物学试 验的伦理学基础。验的伦理学基础。 核心核心:受试者权益和健康高于学术价值和受试者权益和健康高于学术价值和 社会利益社会利益。 70-90年代：发达国家和地区相继颁布年代：

4、发达国家和地区相继颁布GCP； 1993年年WHO制定并颁布制定并颁布GCP指南。指南。 1990-1996年：欧共体、美国、日本三方的年：欧共体、美国、日本三方的GCP . 二、我国二、我国GCPGCP的概况的概况1998:卫生部颁布实施卫生部颁布实施“药品临床试验管理规范药品临床试验管理规范”试行试行1999：国家药品监督管理局，修订国家药品监督管理局，修订GCP2003：国家食品药品监督管理局国家食品药品监督管理局(SFDA)，再次修订，再次修订 GCP，将，将“药品药品”改为改为“药物药物”，并增加，并增加“质量质量”词即：词即： “药物临床试验质量管理规范药物临床试验质量管理规范”（

5、GCP）。）。先后国家修订颁布：先后国家修订颁布： 药物药物非临床研究质量管理规范（非临床研究质量管理规范（GLP）、）、 药品药品生产质量管理规范（生产质量管理规范（GMP）、）、 药品药品经营质量管理规范（经营质量管理规范（GSP）、）、 中药材中药材种植质量管理规范（种植质量管理规范（GAP，中药材规范化种植），中药材规范化种植） .国家食品药品监督管理局药物临床试验机构国家食品药品监督管理局药物临床试验机构 （国家药物临床试验机构）（国家药物临床试验机构） 国家临床药理基地国家临床药理基地药物临床试验机构药物临床试验机构 首批为首批为20042004年公布的年公布的1717家家, ,以

6、后逐年均有公布以后逐年均有公布 目前全国有数百家，每年承担约目前全国有数百家，每年承担约800800种新药种新药 山东省至少有十几家：以省级医疗单位为主，市山东省至少有十几家：以省级医疗单位为主，市级医疗单位如：青岛眼科医院、聊城人民医院、级医疗单位如：青岛眼科医院、聊城人民医院、临沂市肿瘤医院临沂市肿瘤医院. . 三、我国三、我国GCPGCP的要点的要点 现行的中国现行的中国GCPGCP包括包括1313章共章共7070条内容条内容, , 另有另有2 2个附录。个附录。 . GCPGCP总则规定：总则规定： 凡进行各期临床试验、人体生物利用度或凡进行各期临床试验、人体生物利用度或生物等效性试验

7、，均须按生物等效性试验，均须按GCPGCP规范执行；所有规范执行；所有以人为对象的研究必须符合以人为对象的研究必须符合世界医学大会世界医学大会赫尔辛基宣言赫尔辛基宣言，即公正、尊重人格、力求，即公正、尊重人格、力求使受试者最大程度受益和尽可能避免伤害。使受试者最大程度受益和尽可能避免伤害。 . 中国中国GCPGCP要点：要点：1.1.药物临床试验前的准备与必要条件药物临床试验前的准备与必要条件2.2.受试者的权益保障：受试者的权益保障：知情同意书、伦理委员会知情同意书、伦理委员会3.3.药物临床试验方案药物临床试验方案 4.4.研究者的职责研究者的职责5.5.申办者和监督者的职责申办者和监督者

8、的职责 6.6.记录与总结报告记录与总结报告7.7.数据管理与统计分析数据管理与统计分析8.8.试验用药物的管理试验用药物的管理9.9.质量保证质量保证 标准操作规程（标准操作规程（SOPSOP）10.10.多中心临床试验多中心临床试验GCPGCP的要点的要点: :知情、自愿、科学、可靠知情、自愿、科学、可靠. 第第2 2节节 新药的临床试验新药的临床试验 各类新药视类别不同进行各类新药视类别不同进行、期临床试验，某些类别的新期临床试验，某些类别的新药可仅进行生物等效性试验。药可仅进行生物等效性试验。.一、一、期临床试验期临床试验 （重点：内容意义）（重点：内容意义） 期临床试验内容：期临床试

9、验内容：为药物耐受性试验与为药物耐受性试验与药代动力学研究。药代动力学研究。 期临床试验目的：期临床试验目的：是在健康志愿者中研是在健康志愿者中研究人体对药物的耐受程度并通过药代动力学究人体对药物的耐受程度并通过药代动力学研究，了解药物在人体内的吸收、分布、消研究，了解药物在人体内的吸收、分布、消除的规律，为新药除的规律，为新药期临床试验提供安全有期临床试验提供安全有效的合理试验方案。效的合理试验方案。 .（一）药物耐受性试验（一）药物耐受性试验 内容：内容：单次给药耐受性、连续给药耐受性单次给药耐受性、连续给药耐受性 试验对象：试验对象：健康成人志愿者健康成人志愿者 给药途径：给药途径： 分

10、组：分组：若干组（若干组（3-73-7），逐组进行，每组），逐组进行，每组2-2-8 8人人 确定最小初试剂量：确定最小初试剂量：同类药治疗量的同类药治疗量的1/1O1/1O 确定最大试验剂量：确定最大试验剂量：同类药治疗量同类药治疗量 .（二）药物动力学研究（二）药物动力学研究 内容：内容：单次给药药动学、连续给药药动学单次给药药动学、连续给药药动学 试验对象：试验对象：健康成人志愿者（健康成人志愿者（18-4518-45岁）岁） 年龄差年龄差1010岁，岁，WI:19-24WI:19-24 抗癌药：抗癌药： 给药途径：给药途径： 单次给药剂量与分组：单次给药剂量与分组： 临床拟用剂量，分低

11、、中、高组，临床拟用剂量，分低、中、高组， 逐组进行，每组逐组进行，每组8 81212人人 采样点：采样点：各相各相3-43-4个时间点，个时间点， 血管外给药：吸收相、平衡相、消除相血管外给药：吸收相、平衡相、消除相 总取样时间总取样时间3-53-5个个t t1/2 1/2 ，至至C Cmaxmax的的1/101/101/201/20 取样点不少于取样点不少于1010个个 .连续给药药动学研究：连续给药药动学研究：试验对象、给药途径：试验对象、给药途径：剂量与分组：剂量与分组：一个临床拟用剂量和每日给药次数一个临床拟用剂量和每日给药次数采样点：采样点：5-75-7个个t t1/21/2后的至

12、少后的至少3 3日谷浓度；达日谷浓度；达C Cssss后后的最后一次给药后，再按单次给药药动学研究的最后一次给药后，再按单次给药药动学研究要求取样。要求取样。.二、二、期临床试验期临床试验 1.1.期临床试验是期临床试验是随机双盲对照临床试验随机双盲对照临床试验。 盲法试验是指医生或病人不知道每一个具盲法试验是指医生或病人不知道每一个具体的受试者接受的是试验药还是对照药，凡体的受试者接受的是试验药还是对照药，凡是医生与病人同时接受盲法的随机对照临床是医生与病人同时接受盲法的随机对照临床试验称为试验称为随机双盲对照临床试验随机双盲对照临床试验。 2.2.目的：目的：对新药有效性及安全性作出初步评

13、价，对新药有效性及安全性作出初步评价，推荐临床最佳给药方案。推荐临床最佳给药方案。 3.3.最低病例数：最低病例数：一般要求是每组最终统计不少一般要求是每组最终统计不少于于100100例例/ /对对 .三、三、期临床试验期临床试验 期临床试验是扩大的多中心临床试期临床试验是扩大的多中心临床试验（随机双盲对照临床试验），进一步验（随机双盲对照临床试验），进一步评价新药的有效性及安全性。评价新药的有效性及安全性。 最低病例数：一般要求最低病例数：一般要求300300例例/ /对以上对以上. 、期临床试验后，经国家食品药期临床试验后，经国家食品药品监督管理局批复后，可以试生产，产品上市品监督管理局批

14、复后，可以试生产，产品上市销售。销售。 四、四、期临床试验期临床试验 期临床试验期临床试验即上市后临床试验，又称为即上市后临床试验，又称为上市后监察上市后监察、售后调研售后调研，目的是考察在广泛使，目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或特殊人群中使用的利益与风险的关系，改通或特殊人群中使用的利益与风险的关系，改进给药剂量等。进给药剂量等。 最低病例数最低病例数:2000:2000例例. 第第3 3节节 生物等效性试验生物等效性试验 两种制剂的吸收程度和吸收速度相同即认两种制剂的吸收程度和吸收速度相同即认为具有为具有生物等效性生物等

15、效性（bioequivalence,BEbioequivalence,BE），它），它们的治疗效果也应相同。们的治疗效果也应相同。 生物等效性试验就是生物等效性试验就是一种药一种药或一类药的不或一类药的不同制剂的生物利用度试验。同制剂的生物利用度试验。生物利用度生物利用度（bioavailabilitybioavailability）：药物（制剂中）：药物（制剂中的主药）吸收入血的程度和速度。的主药）吸收入血的程度和速度。 表示（构成）生物利用度表示（构成）生物利用度/ /生物等效性的生物等效性的3 3个动个动力学参数：力学参数： AUCAUC、 C Cmaxmax、 T Tmaxmax. 第

16、第3 3节节 生物等效性试验生物等效性试验狭义的生物利用度（狭义的生物利用度（F F）：程度）：程度 AUCAUC( (口服口服) )绝对生物利用度绝对生物利用度 = = AUCAUC( (静注静注) ) AUC AUC( (待测品待测品) )相对生物利用度相对生物利用度 = = AUC AUC( (对照品对照品) ). 第第3 3节节 生物等效性试验生物等效性试验影响生物利用度的因素：影响生物利用度的因素： 剂型因素、生理因素、食物因素剂型因素、生理因素、食物因素. 第第3 3节节 生物等效性试验生物等效性试验生物利用度试验：生物利用度试验：单次给药、连续给药单次给药、连续给药生物利用度生物利用度/ /生物等效性试验设计：生物等效性试验设计： 1.1.试验对象：试验对象：与药动学相同，一般为健康成人男性与药动学相同，一般为健康成人男性 2.2.参比制剂