飞行检查对试验室管理的要求

1、飞行检查对试验室管理的要求主讲人：王彦忠中国食品药品监管信息网专家顾问团特约讲师国家食品药品监督管理总局客座专家主办单位：中国食品药品监管信息网网址：2016年01月09日讲座内容试验室的数据完整性建立和管理 GMP的实验室试验室文件相关的检查试验仪器及检验设备的审计检验方法和检验过程的审计试剂及试药的管理OOS一、试验室的数据完整性什么是什么是“数据数据”？ 数据就是数值，也就是我们通过观察、实验或计算得出的结果。数据有很多种，最简单的就数字。数据也可以是文字、图像、声音等。数据可以用于科学研究、设计、查证等。由初始数据衍生或取得的信息什么是什么是“数据数据”？ 数据必须符合以下原则：明确数

2、据由谁生成清晰并持久同步记录原件（或正确的复制件）准确性什么是什么是“数据数据”？ 数据可以存在于多种的形态 在纸张上书写的数字、文字电子方式存贮的字节。数据可以反映事实真相什么是原始数据？什么是原始数据？任何工作相关的表格、记录、备忘录、笔记以及它的精确拷贝，是原始观测和活动的结果，必要时可被用于工作项目、工艺流程或研究报告的处理、分析评价。原始数值可以是硬拷贝也可以是电子版，但（质量）体系程序须明确指出和定义。电子原始数据电子原始数据未经处理的数据处理过的数据 重新处理过的 （手工/自动）数据的记录形式数据的记录形式数据的记录形式数据的记录形式9数据的记录形式数据的记录形式电子数据电子数据

3、 Electronic Data电子数据：也称数据电文，是指以电子、光学、磁或者类似手段生成、发送、接收或者储存的信息。数据的生成、查阅、存贮和管理使用计算机化的系统或存贮在数字媒体中数据的记录形式数据的记录形式纸张版数据纸张版数据 Paper Based Data数据的生成、存贮和管理使用纸张或其他非电子媒体（如胶片）数据的记录形式数据的记录形式受控的复印受控的复印纸张版数据依据已定义的工作流程进行的复制或扫描也可被视为“受控的复印”数据的记录形式数据的记录形式受控的拷贝受控的拷贝 Duplicate CopyDuplicate Copy数据可能存在于另一种格式，不需要一定是完全相同的拷贝纸

4、质数据文件的要求纸质数据文件的要求纸质应适于长期保存墨水等应适于长期保存热敏纸不是好的保存介质（建议复印后与复印件同时保存）影像资料转换为纸张文件时应确认其准确性、一致实性电子数据文件的要求电子数据文件的要求 系统应经过CSV（计算机系统验证） 系统应能按照不同的职能设置权限 业务部门不能修改计算机系统时间 用户具有单独账号和密码 具备审计追踪功能（一旦启用不可关闭） 受控文件打印输出能受控 有一定措施保护数据安全性有可靠的备份和恢复策略 影像资料应确认其准确性、真实性数据的保存数据的保存第十九条（三）应当建立数据备份与恢复的操作规程，定期对数据备份，以保护存储的数据供将来调用。备份数据应当储

5、存在另一个单独的、安全的地点，保存时间应当至少满足本规范中关于文件、记录保存时限的要求。GMPGMP计算机化系统计算机化系统附录附录数据的保存数据的保存数据保存的安全性可靠的存储方式安全的储存地点数据内容的安全性数据的修改和删除应严格受控v修改应有合理的理由并经过批准v删除必须由有权限人的批准并符合程序规定的条件数据的安全策略数据的安全策略数据分为备份和归档，归档数据应锁定应有明确的备份、归档策略备份和归档的数据在保存期应可读取，即使旧系统已经被淘汰备份和恢复以及灾难恢复应经过验证实验室数据的管理实验室数据的管理实验室相关的数据和记录实验室相关的数据和记录检验记录（纸张版或电子版）称样记录 仪

6、器设备使用台账校正记录色谱图（积分后/重新积分的） .20数据来源的可靠性和完整性：数据来源的可靠性和完整性：有经过批准的SOP、操作程序等员工经过数据完整性和操作相关的培训仪器设备经过验证处于正常可控的状态 仪器处于校验有效期内（校准和预防维修）设备的使用符合既定的用途（量程、精度等）文件及日常操作与验证状态一致所有的偏差和变更应得到有效的控制如何保证数据的完整性如何保证数据的完整性21数据操纵数据操纵对数据无意或刻意的修改和变更这可能由人工和/或自动系统工具进行操作q有选择的数据q有遗漏的数据q选择过好条件产生的数据22数据记录的完整性数据记录的完整性数据记录顺序的准确性错误的时间顺序提前

7、填写、甚至提前填写结论关键参数应记录在一份记录上签字复核的完整性数据记录的完整性数据记录的完整性原始文档应能被清晰地辨别应记录所有关键参数和步奏记录应清楚的记录操作人、记录人（录入人）、日期等关键信息 数据的转移应确保准确性报告格式的信息应完整记录的管理记录的管理记录是数据的组合空白记录应受控记录的 版本控制记录应有连续性：预装订的记录或页码受控记录的发放、或打印时间应有记录记录的更换应受控记录的完整归档和保存数据处理的完整性数据处理的完整性数据的计算无论采用何种计算方式，计算公式应在程序中明确计算的方式需要经过验证或确认数据的修约数据的报告26数据的修改数据的修改记录的修改、涂改。电子记录的

8、修改应有备注关键参数和结论的修改应有控制无效数据处置的完整性台账审计追踪27数据的复核数据的复核q复核人有相应的资质和经验q数据清晰、合理、完整、同步q数据的产生应可追溯q关键的计算正确q正确修改数据q有无遗漏q结果符合标准q 。OK实验室色谱系统的数据完整性实验室色谱系统的数据完整性29账号管理账号管理 不允许共用账号 同一人执行不同操作应用不同权限的账号 同一账号不允许同时登陆 密码管理 应实行分权管理不设置有所有权限的系统管理员权限管理权限管理v不得将系统管理员权限（授权的操作，如数据删除、数据库修改或系统配置的修改）分配给数据（数据生成、数据审核或批准）的直接利益方。当由于组织结构原因

9、不可避免时，可采用不同权限的双用户帐户来实现同等水平的控制。使用系统管理员权限进行的所有更改必须在质量体系中被监督和批准。31第十六条 计算机化系统应当记录输入或确认关键数据人员的身份。只有经授权人员，方可修改已输入的数据。每次修改已输入的关键数据均应当经过批准，并应当记录更改数据的理由。应当根据风险评估的结果，考虑在计算机化系统中建立数据审计跟踪系统，用于记录数据的输入和修改以及系统的使用和变更。（五）数据审计跟踪：是一系列有关计算机操作系统、应用程序及用户操作等事件的记录，用以帮助从原始数据追踪到有关的记录、报告或事件，或从记录、报告、事件追溯到原始数据。GMPGMP计算机化系统计算机化系

10、统附录附录审计追踪审计追踪审计追踪应及时审核审计追踪应及时审核手动积分手动积分 手动积分应有合理的原因 应在程序中明确规定什么是可接受的积分简单的配置复杂的配置打印件能代表原始数据打印件不足以代表原始数据无软件简单软件复杂软件图示说明简单设备图谱（左）到复杂的计算机化系统图示说明简单设备图谱（左）到复杂的计算机化系统（右），及将打印数据作为（右），及将打印数据作为“初始数据初始数据”的对应关系的对应关系二、建立和管理 GMP的实验室36建立和管理GMP实验室实验室实施GMP的重要性实验室合理的组织结构实验室的有效管理实验室审计的重点符合性一致性真实性确认企业实验室能力：v能-会不会v力-做不做

11、 在FDA发出的总数为1974份报告中, 371项是针对实验室(19%)设施和机器设备8%实验室19%原材料6% 其他9%生产部门11%质量方面47%FDA报告实例介绍：实例 1. 企业的实验记录中并没有将所有实验数据如实记录下来以证明测试的产品是符合标准和规格。正确的做法：必须有完整的实验记录. 产品标准报告单上所有的数据都要有完整的实验记录做为依据。FDA报告实例介绍：实例 2. 企业并没有对原料药中杂质M增长的原因进行调查, 就将测定规格的杂质定量从X%增加为Y%。正确的做法：必须要有相应的调查报告, 列出原因（始起和目前要设定的）. 通过改变程序, 由相关部门批准并备案 （法规和质保）

12、。试验室审计的重点三、试验室文件的相关检查标准、工具书标准、工具书应配备药典、标准图谱等必要工具书第二百二十条质量控制实验室应当配备药典、标准图谱等必要的工具书，以及标准品或对照品等相关的标准物质。有效的培训、强有力的执行和完善SOP培训方法和效果依据公司实际情况和SOP的内容而定，可由专人进行讲授，或举行小组讨论，或采取自我培训；对重要的SOP培训，进行测试可获得较好的效果。必须建立有效的培训记录管理制度所有的SOP培训必须要有记录，不论是书面记录还是使用电子软件来记录，都应指定专人管理，并定期抽查。这也包括对有关技术或使用特定仪器培训的记录。在日常工作中严格遵守和执行SOP：标准操作程序(

13、SOP)不是书面的程序, 重要的是SOP必须在日常工作中得到使用和执行, 才能保证产品的质量. 这就需要教育员工, 让化验员和复核人明确其责任, 并依据实际培训效果建立再培训制度.在实际操作中不断地完善SOP：SOP不是一份永不改变的文件. 相反地SOP应当在实际应用中不断地进行完善. 在应用中发现不足, 进行升版并完善其程序有章可循有章可循照章办事照章办事有案可查有案可查利于追踪利于追踪持续改进持续改进FDA中实例：实验室工作人员没有定期接受SOP培训，虽然企业制定了如何处理超标测试结果和进行偏差调查的标准操作程序. 由于厂家忽视对员工的培训，导致实验室出现了对未达标的结果不报告。四、试验仪

14、器及检验设备的审计仪器设备的适用性仪器设备的适用性检验用仪器设备的种类、数量应能满足相应的原辅料、中间品和成品的检验需求第十二条 质量控制的基本要求：（一）应当配备适当的设施、设备、仪器和经过培训的人员，有效、可靠地完成所有质量控制的相关活动；仪器设备的可靠性仪器设备的可靠性检验用仪器设备的校准、维护和保养应有校准证书、且在校准有效期内，应有维护保养的记录、培训、授权和使用记录，不合格或未校准的仪器应有明显标识。 第九十条第九十五条 有关仪器设备校准的条款。分析仪器的确认-仪器的安装，运行和性能应能满足使用要求。分析仪器的管理分析仪器的管理应确保所有分析仪器经过确认或验证；每一台仪器都应建立有

15、编号的设备档案，包括：验证报告、保养维修记录、校准记录设备使用的标准操作规程；设备使用日志/记录。分析仪器的校准：每一组仪器都应制定校准的SOP以详细地描述校准方法、 校准间隔和标准。每一仪器都有校准标签，校验标签上需注明：编号和有效日期。比如：天平, 必须每天做校准检查, 每3个月做全面校准和保养检查，保留记录高效液相色谱, 可在半年或一年做全面校准, 需仪器的以往校准记录来证实pH测定仪, K-F 滴定仪, 红外和紫外光谱仪等如何处理校准仪器时产生的超标结果？按照所制定的SOP，以排除法找出造成超标测试结果的原因；如检验仪器引起超标检测结果超标，除更换零部件和让专业技师修理外, 还应确认在

16、该期间进行的测试是否收到影响。如：使用标准品/对照品的测试，比如HPLC, 受设备故障引起检测结果不可信的可能较小；若是依靠仪器测试获得结果, 比如溶出度实验,有些测试需重做。管理分析仪器的档案： 每台仪器都应有编号并建立档案 (验证文件、使用日志、校准记录和维修记录)至停止使用。每台稳定性试验的恒温/恒湿箱也必须建立档案和配有24小时的记录器。如无人定期检查，可连接上电子警报系统。分析仪器的校准和管理FDA警告信实例： 企业没有建立稳定性试验恒温恒湿箱、冰箱和培养箱的校验和预防维修的管理程序。五、检验方法和检验过程的审计药品生产过程中，原辅料、中间产品、成品均需经过检验，检验结果是产品质量评

17、价的重要依据，检验结果应准确可靠。分析方法验证的目的是判断采用的分析方法是否科学、合理，是否能有效控制产品的内在质量。分析方法的验证（确认）为检验结果的准确及可靠提供了保障。检验方法和检验过程的审计检验方法和检验过程的审计从本质上讲，方法验证就是根据检测项目的要求，预先设置一定的验证内容，并通过设计合理的试验来验证所采用的分析方法能否符合检测项目的要求。分析方法的验证通常在产品的研发阶段已经进行。关注分析方法的确认。检验方法和检验过程的审计检验方法和检验过程的审计第二百二十三条物料和不同生产阶段产品的检验应当至少符合以下要求：（一）企业应当确保药品按照注册批准的方法进行全项检验；（二）符合下列

18、情形之一的，应当对检验方法进行验1.采用新的检验方法；2.检验方法需变更的；3.采用中华人民共和国药典及其他法定标准未收载的检验方法；4.法规规定的其他需要验证的检验方法。 检验方法和检验过程的审计检验方法和检验过程的审计分析方法验证的内容：分析方法验证的内容：验证项目验证项目鉴鉴别别杂杂质质定定性性杂质杂质定定量量测测定定含量及含量及溶出溶出度等度等准确度准确度-+精密度精密度-重复重复性性-+精密度精密度中间中间精密精密度度-+专属性专属性+检测限检测限-+-定量限定量限+ 药典或注册方法通常不需要验证，但是需要通过方法确认来证明方法在实际应用条件下的适应性。 除了一些特殊的分析方法外，实

19、验室日常测试操作步骤通常不需要确认，例如：干燥失重、炽灼残渣、酸值和简单的仪器方法。 尽管不需要对分析方法重新验证来确认其在实际应用环境中的适用性，但是建议对下列分析方法的一些特征参数进行确认：哪些分析方法需要确认：哪些分析方法需要确认： USP第一类方法系指药品的主要成分或者成品药物的活性成分（包括防腐剂）的定量分析，此类方法需要评估专属性和精密度； USP第二类方法系指确定多数药品杂质或者成品药物的降解化合物的分析，此类方法需要评估精密度、专属性与定量限。 USP第三类方法系指确定特征性能的分析步骤（如溶出、药品释放），此类方法需要评估专属性与精密度。 USP第四类方法系指鉴别检测，此类方

20、法需要评估专属性。分析方法确认的内容：分析方法确认的内容：检验过程的审计检验过程的审计检验过程的要求实际就是“正确的人”在“正确的地方”以“正确的方法”做事检查要点涵盖人员、实验室环境、取样、各种记录等。重点关注数据及图谱的溯源性分析方法的验证分析方法的验证FDA报告实例： 公司采用的测试方法尚未进行准确性、专属性和重复性的验证，企业不能提供文件和数据来证明这些项目巳被验证过。FDA报告实例： 企业的答复没有说服力。在现场检查中和其提供的答复中，没能提供证据来证明所用的分析方法是经过验证的。企业引用药典的分析方法，但并不是所有药典的分析方法都不需要验证，企业必须分析本厂特定产品的杂质和降解杂质

21、来验证分析方法的可靠性。 分析方法的验证分析方法的验证FDA报告实例：分析方法验证的数据不准确；原始数据与验证报告中的数据不吻合；并不是所有重复性实验的数据都列入验证报告中；分析方法的验证没有包括产品的准确性；当实验的结果没能达到方法验证的标准, 其标准就从方法验证的方案中删去；分析方法验证报告没有批准的日期。六、试剂及试药的管理管理通则管理通则试剂、试液、培养基和检定菌应采购自可靠地供应商；应有接收记录、接收日期；应按照相关规定使用、配置、贮存；试液和已配制的培养基应标注配制批号、配制日期、配置人员并应有配制记录；应配备检验所需的各种检定菌，检定菌应按条件贮存并有适当标识；剧毒或易制毒实际管

22、理应符合国家相关法规要求。管理通则管理通则第二百二十六条试剂、试液、培养基和检定菌的管理应当至少符合以下要求：（一）试剂和培养基应当从可靠的供应商处采购，必要时应当对供应商进行评估；（二）应当有接收试剂、试液、培养基的记录，必要时，应当在试剂、试液、培养基的容器上标注接收日期；（三）应当按照相关规定或使用说明配制、贮存和使用试剂、试液和培养基。特殊情况下，在接收或使用前，还应当对试剂进行鉴别或其他检验；（四）试液和已配制的培养基应当标注配制批号、配制日期和配制人员姓名，并有配制（包括灭菌）记录。不稳定的试剂、试液和培养基应当标注有效期及特殊贮存条件。标准液、滴定液还应当标注最后一次标化的日期和

23、校正因子，并有标化记录；（五）配制的培养基应当进行适用性检查，并有相关记录。应当有培养基使用记录；（六）应当有检验所需的各种检定菌，并建立检定菌保存、传代、使用、销毁的操作规程和相应记录；（七）检定菌应当有适当的标识，内容至少包括菌种名称、编号、代次、传代日期、传代操作人；（八）检定菌应当按照规定的条件贮存，贮存的方式和时间不应当对检定菌的生长特性有不利影响。 管理通则管理通则标准品或对照品管理应有可靠的来源；应按规定贮存条件贮存，按要求使用（鉴别用不能用于含量测定，使用前按说明书干燥）；配制好的标准品、对照品溶液应有适当标识；如有使用工作标准品或对照品，应建立其相应的质量标准以及制备、鉴别、

24、检验、批准和贮存的操作规程，应进行标化并做相应记录。标准品管理规程（SOPXXXX）中未规定对照溶液的配置、储存和使用期限等要求。化验室的对照品、标准品无台帐。XX对照品的储存条件不符合要求，未按批号进行登记和管理和填写使用记录。对照品管理不规范，如：检验用工作对照品无规范的管理文件，XX对照品未按药典规定使用，60度减压恒重后在称重；未按药典要求精密称定。 GMPGMP检查中常见问题检查中常见问题GMPGMP检查中常见问题检查中常见问题使用XX原料最为对照品，未同国家标准品进行严格比对。XX成品检验记录中含量测定中没有标准品的称定记录。检验用对照品、标准品和对照药材管理规定（SOPXXXX）中规定对照品配置的对照溶液可以放置在冰箱中使用一周，但未能提供相关稳定性数据，也未考虑温度对对照溶液浓度的影响。七、OOS不合格不合格 (Out